Третиноин

Индукция ремиссии при ОПМЛ (классификация по FAB - AML-M3) как у ранее не леченных больных, так и у больных с рецидивами или рефрактерных к стандартной химиотерапии (дауномицин и цитарабин или их аналоги).

Внутрь. Суточная доза составляет 45 мг/м² в два приема. Для взрослых это равняется примерно 8 капс. Для детей рекомендуется та же доза, если только не возникают тяжелые токсические явления; в частности, дозу необходимо снизить, если у ребенка появляются выраженные головные боли.

Лечение нужно продолжать от 30 до 90 дней до достижения полной ремиссии. После этого следует немедленно перейти на стандартную схему консолидирующей химиотерапии, например три курса даунорубицина и цитарабина с интервалом 5–6 нед.

Если ремиссия наступила при монотерапии Третиноином, изменять его дозу при подключении химиотерапии не нужно.

Дозирование в особых случаях

В связи с отсутствием фармакокинетических данных Третиноина у больных с  почечной и/или печеночной недостаточностью дозу препарата для данной категории больных необходимо уменьшить на 25 мг/м².

повышенная чувствительность к препарату;

беременность;

кормление грудью;

одновременный прием витамина А.

С осторожностью — одновременный прием тетрациклинов, антифибринолитических препаратов, мини-пилей с прогестероном.

При лечении рекомендованными дозами полностью транс-ретиноевой кислоты самыми частыми побочными действиями были симптомы гипервитаминоза А, которые возникают при использовании всех других ретиноидов.

Кожа и слизистые оболочки: сухость кожи, эритема, сыпь, зуд, усиленное потоотделение, алопеция, хейлит, сухость слизистых оболочек полости рта, носа, конъюнктивы и других слизистых, с признаками воспаления или без, в редких случаях — образование язв на слизистой оболочке половых органов, синдром Свита, узловатая эритема

ЦНС: головная боль, внутричерепная гипертензия (главным образом, у детей), лихорадка, озноб, головокружение, спутанность сознания, тревога, возбуждение, депрессия, парестезии, бессонница, слабость.

Органы чувств: нарушения зрения и слуха.

Костно-мышечная система: боли в костях, боли в грудной клетке, в редких случаях — миозит.

ЖКТ: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, запор, снижение аппетита, панкреатит.

Нарушения со стороны обмена веществ, печени и почек: повышение концентрации триглицеридов, холестерина, креатинина в сыворотке крови, повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ); отдельные случаи гиперкальциемии.

Органы дыхания: плевральный выпот, одышка, дыхательная недостаточность, бронхоспазм.

Сердечно-сосудистая система: нарушения ритма, приливы, отеки, отдельные случаи тромбоза.

Система кроветворения: редкие случаи тромбоцитоза, выраженной базофилии с клинически проявляющейся гипергистаминемией или без нее, главным образом, у пациентов с редким вариантом ОПМЛ с базофильной дифференциацией.

Решение о прерывании или продолжении терапии должно основываться на оценке соотношения преимуществ лечения и степени тяжести побочных эффектов.

Синдром ретиноевой кислоты при ОПМЛ: У многих больных ОПМЛ (до 25%) на фоне лечения третиноином возникает синдром ретиноевой кислоты (СРК). CРК характеризуется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс-синдромом, возникновением легочных инфильтратов, артериальной гипотонии, плеврального и перикардиального выпота, отеков, увеличения массы тела, печеночной, почечной и полиорганной недостаточности. СРК нередко сопровождается гиперлейкоцитозом и может привести к летальному исходу (см. «Меры предосторожности»).

Информация о применении третиноина у детей ограничена. Есть сообщения об учащении токсических явлений у детей, получающих третиноин, в частности, внутричерепной гипертензии.

Передозировка третиноина будет проявляться обратимыми симптомами, характерными для гипервитаминоза А. Доза, рекомендованная для больных ОПМЛ, составляет 1/4 дозы, максимально переносимой пациентами с сóлидными опухолями, и является меньшей, чем максимально переносимая доза для детей.

Специфического лечения передозировки нет, однако важно, чтобы больной был помещен в гематологическое отделение.

Полностью транс-ретиноевая кислота — эндогенный метаболит витамина А, в норме присутствующий в плазме. После перорального приема транс-ретиноевая кислота хорошо всасывается. C_max в плазме крови достигается через 3 ч. Всасывание транс-ретиноевой кислоты сильно колеблется как у разных, так и у одного и того же больного. Транс-ретиноевая кислота сильно связывается с белками плазмы. После достижения пика плазменная концентрация снижается, средний T_1/2 составляет 0,7 ч. После однократного приема 40 мг препарата концентрация в плазме возвращается к эндогенному уровню через 7–12 ч. При многократном приеме кумуляции полностью транс-ретиноевой кислоты не происходит, в тканях препарат не задерживается.

Основным путем элиминации (60%) является выведение через почки в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации. Полностью транс-ретиноевая кислота изомеризуется в 13-цис-ретиноевую кислоту и окисляется до 4-оксиметаболитов. Они имеют более продолжительный период полувыведения, чем транс-ретиноевая кислота, и могут в небольших количествах кумулироваться.

При длительном приеме концентрация препарата в плазме может значительно снижаться, возможно, вследствие индукции ферментной системы цитохрома Р 450, что увеличивает клиренс и уменьшает биодоступность препарата после перорального приема.

Необходимость коррекции дозы у больных с нарушением функции почек или печени не исследовалась.

• Дерматотропные средства
• Другие противоопухолевые средства

Полностью транс-ретиноевая кислота — природный метаболит ретинола, принадлежащий к классу ретиноидов, который включает природные и синтетические аналоги. Исследования in vitro показали, что транс-ретиноевая кислота индуцирует дифференциацию и подавляет пролиферацию трансформированных клеток гемопоэза, в т.ч. при миелолейкозах у человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ) может заключаться в изменении связывания транс-ретиноевой кислоты с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты (РРК), причем α-рецептор ретиноевой кислоты также изменяется вследствие слияния с белком PML.

Поскольку полностью транс-ретиноевая кислота метаболизируется печеночной системой цитохрома Р450, существует возможность изменения фармакокинетики одновременно принимаемых препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами этой ферментной системы. К ЛС, стимулирующим активность печеночных ферментов системы Р450, относятся рифампицин, ГКС, фенобарбитал и пентобарбитал. ЛС, подавляющие активность печеночных ферментов системы Р450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин. Данных, которые бы свидетельствовали об изменении эффективности или токсичности этих препаратов при одновременном применении с полностью транс-ретиноевой кислотой, нет. Сведения о возможных фармакокинетических взаимодействиях между полностью транс-ретиноевой кислотой и дауномицином и цитарабином отсутствуют.

Антифибринолитические средства, такие как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и апротинин: у больных, одновременно получающих полностью транс-ретиноевую кислоту и антифибринолитические препараты, описаны редкие случаи тромботических осложнений с летальным исходом. При назначении полностью транс-ретиноевой кислоты вместе с этими препаратами необходимо соблюдать осторожность.

Малые дозы прогестагенов («мини-пили»): полностью транс-ретиноевая кислота уменьшает противозачаточную эффективность этих препаратов.

Тетрациклины: системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда также могут повышать внутричерепное давление, их не следует назначать одновременно с полностью транс-ретиноевой кислотой.

Витамин А: как и другие ретиноиды, полностью транс-ретиноевую кислоту не следует применять в сочетании с витамином А из-за усиления симптомов гипервитаминоза А.