Arsenic Trioxide

Триоксид мышьяка

Триоксид мышьяка

Инъекции, Таблетки

Триоксид мышьяка показан для индукции ремиссии и консолидации у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом (АПЛ), рефрактерных к ретиноидной и антрациклиновой химиотерапии или рецидивирующих после нее, и чей АПЛ характеризуется наличием транслокации т(15,17) или экспрессии гена PML/RAR-альфа.

Рекомендуемая дозировка

График Индукционной Обработки

Вводят триоксид мышьяка внутривенно в дозе 0,15 мг/кг ежедневно до тех пор, пока не будут перечислены разделы или подразделы, исключенные из полной информации о назначении. ремиссия костного мозга. Не превышайте 60 доз для индукции.

График Консолидационного Лечения

Начинают консолидирующее лечение через 3-6 недель после завершения индукционной терапии. Вводят триоксид мышьяка внутривенно в дозе 0,15 мг/кг ежедневно в течение 25 доз в течение периода до 5 недель.

Коррекция Дозы При Негематологических Побочных Реакциях

Если возникает тяжелая негематологическая побочная реакция (например, неврологическая или дерматологическая токсичность), рассмотрите возможность отсрочки инфузии триоксида мышьяка до тех пор, пока это событие не разрешится (≤ 1 степени).

Инструкция По Приготовлению И Внутривенному Введению

Администрация

Вводят триоксид мышьяка внутривенно в течение 1-2 часов. Продолжительность инфузии может быть увеличена до 4 часов при наблюдении острых вазомоторных реакций. Центральный венозный катетер не требуется.

Флакон с триоксидом мышьяка является одноразовым и не содержит никаких консервантов. Неиспользованные части каждого флакона должны быть надлежащим образом выброшены. Не смешивайте триоксид мышьяка с другими лекарствами.

Восстановление

Разведите триоксид мышьяка с помощью 100-250 мл 5% - ной инъекции декстрозы, USP или 0,9% - ной инъекции хлорида натрия, USP, используя надлежащую асептическую технику, сразу же после извлечения из флакона. Не сохраняйте неиспользованные порции для последующего применения.

Безопасные Процедуры Обращения

Триоксид мышьяка является цитотоксическим препаратом. Соблюдайте соответствующие специальные процедуры обращения и утилизации.

Стабильность

После разбавления триоксид мышьяка химически и физически стабилен при хранении в течение 24 часов при комнатной температуре и 48 часов при охлаждении.

Триоксид мышьяка противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к мышьяку.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Синдром дифференцировки АПЛ

Девять из 40 пациентов с АПЛ, получавших триоксид мышьяка в дозе 0.15 мг/кг, испытал синдром дифференцировки АПЛ. Высокие дозы стероидов были введены при первом подозрении на синдром дифференцировки АПЛ и, по-видимому, смягчают признаки и симптомы. При первых признаках, которые могут свидетельствовать о синдроме (необъяснимая лихорадка, одышка и/или увеличение веса, аномальные результаты аускультации грудной клетки или рентгенологические аномалии), следует немедленно начать прием высоких доз стероидов (дексаметазон 10 мг внутривенно БИД), независимо от количества лейкоцитов, и продолжать в течение по крайней мере 3 дней или дольше, пока признаки и симптомы не исчезнут.. Большинство пациентов не нуждаются в прекращении терапии триоксидом мышьяка во время лечения синдрома дифференцировки АПЛ

Нарушения Сердечной Проводимости : Торсад-де-Пуант, Полная Блокада Сердца И Удлинение Интервала QT

Сообщалось о Торсаде де пуант и полной блокаде сердца. Может произойти пролонгация QT/QTc. Шестнадцать из 40 пациентов (40%) имели по крайней мере одну ЭКГ-трассировку с интервалом QTc более 500 мс. Пролонгация QTc наблюдалась между 1 и 5 неделями после инфузии триоксида мышьяка, а затем возвращалась к исходному уровню к концу 8 недель после инфузии триоксида мышьяка.

Перед началом терапии триоксидом мышьяка следует провести ЭКГ в 12 отведениях и оценить электролиты сыворотки крови (калий, кальций и магний) и креатинин. Ранее существовавшие электролитные нарушения должны быть исправлены и, если это возможно, следует прекратить прием препаратов, которые, как известно, продлевают интервал QT. Если нет возможности прекратить прием взаимодействующего препарата, часто проводите кардиомониторинг.

Контролируйте ЭКГ еженедельно и чаще для клинически нестабильных пациентов.

При QTc более 500 мс завершите корректирующие мероприятия и повторно оцените QTc с помощью последовательных ЭКГ до начала введения триоксида мышьяка. Во время терапии триоксидом мышьяка поддерживайте концентрацию калия выше 4 мэкв/л и магния выше 1,8 мг/дл. Повторная оценка пациентов, достигших абсолютного значения интервала QT > 500 мс, и немедленная коррекция сопутствующих факторов риска, если таковые имеются, при этом следует учитывать риск/пользу продолжения или приостановки терапии триоксидом мышьяка. Нет данных о влиянии триоксида мышьяка на интервал QTc во время инфузии.

Риск может быть повышен при одновременном применении триоксида мышьяка с лекарствами, которые могут привести к электролитным нарушениям (такими как диуретики или амфотерицин В).

Канцерогенез

Активный ингредиент триоксида мышьяка, триоксид мышьяка, является канцерогеном человека. Наблюдение за пациентами на предмет развития вторичных первичных злокачественных новообразований.

Эмбрионально-Фетальная токсичность

Триоксид мышьяка может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Триоксид мышьяка был эмбриолетальным и тератогенным у крыс при введении на 9-й день беременности в дозе, примерно в 10 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу человека в мг/м2.. Родственный трехвалентный мышьяк, арсенит натрия, вызывал тератогенность при введении во время беременности мышам в дозе, примерно в 5 раз превышающей прогнозируемую человеческую дозу на основе мг/м2, и хомякам в дозе, примерно эквивалентной прогнозируемой суточной дозе человека на основе мг/м2.. Проконсультируйте беременных женщин о потенциальном риске для плода. Посоветуйте женщинам и мужчинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время и после лечения триоксидом мышьяка

Лабораторные Исследования

Уровень электролитов и глюкозы у пациента, а также печеночный, почечный, гематологический и коагуляционный профили следует контролировать не реже двух раз в неделю, а у клинически нестабильных пациентов-чаще в фазе индукции и не реже одной недели в фазе консолидации.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

Исследования канцерогенности триоксида мышьяка при внутривенном введении не проводились.

Было доказано, что триоксид мышьяка и соли трехвалентного арсенита не являются мутагенными для бактерий, дрожжей или клеток млекопитающих. Соли арсенита являются кластогенными in vitro (фибробласты человека, лимфоциты человека, клетки яичников китайского хомяка, клетки легких китайского хомяка V79). Трехвалентный мышьяк вызывал увеличение частоты хромосомных аберраций и микроядер в клетках костного мозга мышей.

Влияние мышьяка на фертильность изучено недостаточно.

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Резюме рисков

Триоксид мышьяка может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Триоксид мышьяка был эмбриолетальным и тератогенным у крыс при введении на 9-й день беременности в дозе, примерно в 10 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу человека в мг/м2.. Родственный трехвалентный мышьяк, арсенит натрия, вызывал тератогенность при введении во время беременности мышам в дозе, примерно в 5 раз превышающей прогнозируемую человеческую дозу на основе мг/м2, и хомякам в дозе, примерно эквивалентной прогнозируемой суточной дозе человека на основе мг/м2.. Нет никаких исследований у беременных женщин, использующих триоксид мышьяка. Проконсультируйте беременных женщин о потенциальном риске для плода

Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Однако в общей популяции США фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 2-4%, а невынашивания-15-20% клинически признанных беременностей.

Данные

Человеческие данные

У одной пациентки, которая забеременела во время приема триоксида мышьяка, случился выкидыш.

Данные о животных

Исследования на беременных мышах, крысах, хомяках и приматах показали, что неорганические мышьяки пересекают плацентарный барьер при пероральном или инъекционном введении. Увеличение резорбции, дефектов нервной трубки, анофтальма и микрофтальма наблюдалось у крыс, которым вводили 10 мг/кг триоксида мышьяка на 9-й день беременности (примерно в 10 раз больше рекомендуемой суточной дозы человека в мг/м2). Аналогичные результаты были получены у мышей, которым вводили дозу родственного трехвалентного мышьяка-арсенита натрия в дозе 10 мг/кг (примерно в 5 раз превышающую прогнозируемую человеческую дозу в мг/м2) на 6, 7, 8 или 9-й дни беременности.. Внутривенное введение 2 мг/кг арсенита натрия (приблизительно эквивалентно прогнозируемой суточной дозе человека в мг/м2) на 7-й день беременности (самая низкая испытанная доза) привело к дефектам нервной трубки у хомяков

Лактация

Мышьяк выделяется с молоком человека. Из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций у грудных детей, получающих триоксид мышьяка, прекратите грудное вскармливание во время лечения триоксидом мышьяка.

Женщины И Мужчины Репродуктивного Потенциала

Контрацепция

Женщины

Триоксид мышьяка может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время и после лечения триоксидом мышьяка.

Мужчины

Мужчины с женскими половыми партнерами репродуктивного потенциала должны использовать эффективную контрацепцию во время и после лечения триоксидом мышьяка.

Педиатрическое применение

Имеются ограниченные клинические данные о применении триоксида мышьяка в педиатрии. Из 5 пациентов в возрасте до 18 лет (возрастной диапазон: от 5 до 16 лет), получавших триоксид мышьяка в рекомендуемой дозе 0,15 мг/кг/сут, 3 достигли полного ответа.

В дополнительном исследовании профиль токсичности, наблюдаемый у 13 педиатрических пациентов с АПЛ в возрасте от 4 до 20 лет, получавших триоксид мышьяка в дозе 0,15 мг/кг/сут, был аналогичен профилю токсичности, наблюдаемому у взрослых пациентов. В исследование не были включены дети в возрасте до 4 лет из-за редкости АПЛ в этой возрастной группе.

Гериатрическое использование

Клинические испытания триоксида мышьяка (триоксида мышьяка) не включали достаточное количество испытуемых в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли они по реакции от более молодых испытуемых. Внимательно наблюдайте за пожилыми пациентами, отражая большую частоту снижения функции печени и почек, сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии в этой популяции.

Пациенты С Нарушением Функции Почек

Воздействие триоксида мышьяка может быть выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) должны контролироваться на предмет токсичности при лечении этими пациентами триоксида мышьяка, и может быть оправдано снижение дозы.

Применение триоксида мышьяка у пациентов, находящихся на диализе, не изучалось.

Пациенты С Печеночной Недостаточностью

Поскольку во всех группах пациентов с печеночной недостаточностью имеются ограниченные данные, рекомендуется соблюдать осторожность при применении триоксида мышьяка у пациентов с печеночной недостаточностью. Наблюдайте за пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью), которые получают лечение триоксидом мышьяка на предмет токсичности.

Следующие серьезные побочные реакции описаны в других местах маркировки.

• Синдром дифференцировки АПЛ
• Нарушения сердечной проводимости: Торсад-де-Пуант, Полная блокада сердца и удлинение интервала QT в
• Канцерогенез
• Эмбрионально-Фетальная токсичность

Опыт Клинических Испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях одного лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.

Информация о безопасности была доступна для 52 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным АПЛ, которые участвовали в клинических испытаниях триоксида мышьяка. Сорок пациентов в исследовании фазы 2 получили рекомендуемую дозу 0.15 мг/кг, из которых 28 завершили как индукционные, так и консолидационные циклы лечения.. Еще 12 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным АПЛ получали дозы в целом аналогичные рекомендуемой дозе. Большинство пациентов испытывали некоторую лекарственную токсичность, чаще всего лейкоцитоз, желудочно-кишечный тракт (тошнота, рвота, диарея и боль в животе), усталость, отеки, гипергликемию, одышку, кашель, сыпь или зуд, головные боли и головокружение. Эти побочные эффекты не наблюдаются как постоянные или необратимые и обычно не требуют прерывания терапии

Серьезные побочные эффекты (SAEs), класс 3/4 в соответствии с версией 2 Общих критериев токсичности NCI, были обычными. Эти САЭ, приписываемые триоксиду мышьяка в исследовании фазы 2 40 пациентов с рефрактерной или рецидивирующей АПЛ, включали синдром дифференцировки АПЛ (n=3), гиперлейкоцитоз (n=3), интервал QTc ≥ 500 мс (n=16, 1 с торсадом де пуантесом), предсердные дисритмии (n=2) и гипергликемию (n=2).

В таблице 1 описаны нежелательные явления, наблюдавшиеся у пациентов в возрасте от 5 до 73 лет, получавших АПЛ с триоксидом мышьяка в рекомендуемой дозе со скоростью 5% и более. Аналогичные профили нежелательных явлений наблюдались и в других группах пациентов, получавших триоксид мышьяка.

Таблица 1 : Нежелательные явления (Любой степени тяжести), возникающие у ≥ 5% из 40 пациентов с АПЛ, получавших инъекции триоксида мышьяка (триоксида мышьяка) в дозе 0,15 мг/кг/сут

У 13 педиатрических пациентов (в возрасте от 4 до 20 лет) были зарегистрированы следующие дополнительные нежелательные явления, связанные с лечением триоксидом мышьяка: желудочно-кишечный тракт (дисфагия, воспаление слизистой оболочки/стоматит, боль в ротоглотке, цециит), нарушения обмена веществ и питания (гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия и повышение липазы), застойная сердечная недостаточность, респираторная (острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких, пневмонит, отек легких, респираторный дистресс, синдром утечки капилляров), невралгия и энурез.. Отек легких (n=1) и цециит (n=1) считались серьезными реакциями.

Опыт Постмаркетинга

Следующие реакции были зарегистрированы в ходе клинических испытаний и/или всемирного постмаркетингового наблюдения. Поскольку они сообщаются из популяции неизвестного размера, точные оценки частоты не могут быть сделаны.

Приказы Кардиакдиса : желудочковые экстрасистолы в связи с удлинением интервала QT и желудочковая тахикардия в связи с удлинением интервала QT.

Расстройства Нервной Системы : периферическая невропатия

Гематологические нарушения : панцитопения

Расследования: гамма-глутамилтрансфераза повышена

Заболевания Органов Дыхания, Грудной Клетки И Средостения : Сообщалось о дифференцирующем синдроме, подобном синдрому ретиноевой кислоты, при использовании триоксида мышьяка для лечения злокачественных новообразований, отличных от АПЛ.

Проявления

Проявления передозировки триоксида мышьяка (arsenic trioxide) включают судороги, мышечную слабость и спутанность сознания.

Управление

Если развиваются симптомы передозировки триоксида мышьяка (триоксида мышьяка), инъекцию следует немедленно прекратить и рассмотреть вопрос о хелатной терапии.

Общепринятый протокол острой мышьяковой интоксикации включает введение димеркапрола в дозе 3 мг/кг внутримышечно каждые 4 часа до тех пор, пока непосредственная угрожающая жизни токсичность не спадет. После этого можно назначать пеницилламин в дозе 250 мг перорально, с максимальной частотой четыре раза в день (≤ 1 г в день).

Электрофизиология сердца

Специальное исследование QTc не проводилось с триоксидом мышьяка. Однако в одном исследовании arm триоксида мышьяка (0,15 мг/кг ежедневно) 16 из 40 пациентов (40%) имели интервал QTc более 500 мс. Пролонгация QTc наблюдалась между 1 и 5 неделями после инфузии триоксида мышьяка, а затем возвращалась к исходному уровню к концу 8 недель после инфузии триоксида мышьяка.

Неорганическая, лиофилизированная форма триоксида мышьяка, помещенная в раствор, немедленно образует продукт гидролиза мышьяковой кислоты (как^III.). Как^III. является фармакологически активным видом триоксида мышьяка. Монометиларсоновая кислота (ММА^В) и диметиларсиновой кислоты (ДМА^В) являются основными пятивалентными метаболитами, образующимися в процессе метаболизма, в дополнение к мышьяковой кислоте (как^В) продукт окисления As. Фармакокинетика мышьяковых видов ([As^III.], [Как^В], [ММА^В], [DMA^В]) были определены у 6 пациентов с АПЛ после однократной суточной дозы 0,15 мг/кг в течение 5 дней в неделю. В общем диапазоне разовых доз от 7 до 32 мг (вводится в дозе 0,15 мг/кг) системное воздействие (AUC), по-видимому, является линейным. Пиковые концентрации мышьяковой кислоты в плазме крови (As^III.), первичные активные виды мышьяка достигались в конце инфузии (2 часа). Концентрация Ас в плазме крови снижается двухфазно со средним периодом полувыведения от 10 до 14 часов и характеризуется начальной фазой быстрого распределения, за которой следует более медленная терминальная фаза элиминации. Ежедневное воздействие Ас^III. (среднее значение AUC0-24) составило 194 нг·ч/мл (n=5) на 1-й день цикла 1 и 332 нг·ч/мл (n=6) на 25-й день цикла 1, что представляет собой приблизительное 2-кратное накопление. Первичные пятивалентные метаболиты, ММА^В и DMA^В, медленно появляются в плазме крови (примерно через 10-24 часа после первого введения триоксида мышьяка), но, из-за их более длительного периода полувыведения, накапливаются больше при многократном введении, чем это делает Ас.^III.. Среднее расчетное терминальное время полураспада элиминации метаболитов ММА^В и DMA^В составляют 32 часа и 72 часа соответственно. Приблизительное накопление варьировало от 1,4 до 8 раз после многократного введения препарата по сравнению с однократным введением. Как^В присутствует в плазме только на относительно низких уровнях.

Распределение

Объем распределения (Vss ) для As^III. является большим (среднее значение 562 Л, N=10), что указывает на то, что^III. широко распространен во всех тканях организма. Всс также зависит от массы тела и увеличивается по мере увеличения массы тела.

Метаболизм

Большая часть As^III. распределяется в тканях, где метилируется до менее цитотоксичных метаболитов, монометиларсоновой кислоты (ММА^В) и диметиларсиновой кислоты (ДМА^В) метилтрансферазами преимущественно в печени. Метаболизм триоксида мышьяка также включает окисление As^III. чтобы Как^В, которые могут происходить во многих тканях посредством ферментативных или неферментативных процессов. Как^В присутствует в плазме только в относительно низких концентрациях после введения триоксида мышьяка.

Экскреция

Примерно 15% введенной дозы триоксида мышьяка выводится с мочой в неизмененном виде.^III.. Метилированные метаболиты As^III. (ММА^В, DMA^В) в основном выводятся с мочой. Общий клиренс As^III. составляет 49 Л/ч, а почечный клиренс-9 л/ч. Клиренс не зависит от массы тела или дозы, вводимой в диапазоне 7-32 мг.

Нарушение функции почек

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику Ас^III., Как^В, и пятивалентные метаболиты ММА^В и DMA^В была проведена оценка у 20 пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями. Пациенты были классифицированы как имеющие нормальную функцию почек (клиренс креатинина [CrCl] > 80 мл/мин, n=6), легкую почечную недостаточность (CrCl 50-80 мл/мин, n=5), умеренную почечную недостаточность (CrCl 30-49 мл/мин, n=6) или тяжелую почечную недостаточность (CrCl < 30 мл/мин, n=3). После двукратного еженедельного введения 0,15 мг/кг в течение 2 - часовой инфузии среднее значение AUC0-∞ для As^III. была сопоставима между группами с нормальной, легкой и умеренной почечной недостаточностью. Однако в группе с тяжелой почечной недостаточностью среднее значение AUC0-∞ для As^III. было примерно на 48% выше, чем в нормальной группе.

Системное воздействие ММА^В и DMA^В как правило, они были больше у пациентов с почечной недостаточностью, однако клинические последствия этого повышенного воздействия неизвестны. Как^В уровни в плазме крови, как правило, были ниже предела количественного анализа у пациентов с нарушением функции почек. Применение триоксида мышьяка у пациентов, находящихся на диализе, не изучалось.

Печеночная недостаточность

Влияние фармакокинетики Ас^III., Как^В, и пятивалентные метаболиты ММА^В и DMA^В оценивали после введения 0,25-0,50 мг/кг триоксида мышьяка пациентам с гепатоцеллюлярной карциномой. Пациенты были классифицированы как имеющие нормальную функцию печени (n=4), легкую печеночную недостаточность (класс А по Чайлд-Пью, n=12), умеренную печеночную недостаточность (класс В по Чайлд-Пью, n=3) или тяжелую печеночную недостаточность (класс С по Чайлд-Пью, n=1). Нет четкой тенденции к увеличению системного воздействия Ас^III., Как^В, ММА^В или DMA^В наблюдалось снижение уровня функции печени по нормализованной дозе (на дозу мг) AUC в группах легкой и умеренной печеночной недостаточности. Однако у одного пациента с тяжелой печеночной недостаточностью средние нормализованные дозой значения AUC0-24 и Cmax были на 40% и 70% выше, соответственно, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Средние нормализованные по дозе уровни в плазме крови для обоих ММА^В и DMA^В у этого больного с тяжелыми нарушениями функции печени они были в 2,2 и 4,7 раза выше, соответственно, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Педиатрические Пациенты

После внутривенного введения 0,15 мг/кг/сут триоксида мышьяка 10 пациентам с АПЛ (средний возраст = 13,5 лет, диапазон 4-20 лет) суточное воздействие Ас^III. (среднее значение AUC0-24h) составило 317 нг·ч/мл на 1-й день цикла 1.