Perasin

Перазин представляет собой комбинированный продукт, состоящий из антибактериального агента класса пенициллина, пиперациллина и а & бета; ингибитор лактамазы тазобактам, который используется для лечения пациентов с инфекциями средней и тяжелой степени, вызванными восприимчивыми изолятами назначенных бактерий, в условиях, перечисленных ниже.

Внутрибрюшные инфекции

Аппендицит (сложный разрывом или абсцессом) и перитонит, вызванный изолятами, продуцирующими β-лактамазу Escherichia coli или следующие члены группы Bacteroides fragilis: B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, или Б. вульгатус Отдельные члены этой группы были рассмотрены менее чем в 10 случаях.

Инфекции кожи и структуры кожи

Несложные и осложненные инфекции кожи и структуры кожи, включая целлюлит, абсцессы кожи и ишемические / диабетические инфекции стопы, являются изолятами, продуцирующими β-лактамазу Золотистый стафилококкбыть вызванным.

инфекции таза у женщин

Послеродовой эндометрит или воспалительные заболевания таза, вызванные изолятами, продуцирующими β-лактамазу, из Escherichia coli.

Амбулаторная пневмония

Амбулант приобрел пневмонию (только умеренной степени тяжести), вызванную изолятами, продуцирующими β-лактамазу из Haemophilus influenzae.

Нозокомиальная пневмония

Нозокомиальная пневмония (от средней до тяжелой), вызванная изолятами, продуцирующими β-лактамазу Золотистый стафилококк и восприимчив к пиперациллину / тазобактаму Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, а также Pseudomonas aeruginosa (Носокомиальная пневмония, вызванная P. aeruginosa должен быть в сочетании с аминогликозидом).

Использовать

Чтобы уменьшить развитие лекарственно-устойчивых бактерий и сохранить эффективность перасина и других антибактериальных препаратов, перазин следует использовать только для лечения или предотвращения инфекций, которые, как было показано, вызваны бактериями или предположительно являются серьезными. Если информация о культуре и чувствительности доступна, вам следует рассмотреть возможность выбора или изменения антибактериальной терапии. При отсутствии таких данных местные эпидемиологические и восприимчивые модели могут способствовать эмпирическому выбору терапии.

Перазин следует вводить внутривенно в течение 30 минут.

Взрослые пациенты

Обычная общая суточная доза перазина для взрослых составляет 3,375 г каждые шесть часов, всего 13,5 г (12,0 г пиперациллина / 1,5 г тазобактама). Обычная продолжительность лечения перазином составляет от 7 до 10 дней.

Перазин следует вводить внутривенно в течение 30 минут.

Нозокомиальная пневмония

Первоначальное предполагаемое лечение пациентов с внутрибольничной пневмонией следует начинать с перазина в дозе 4,5 г каждые шесть часов плюс аминогликозид 18,0 г (16,0 г пиперациллина / 2,0 г тазобактама). Рекомендуемая продолжительность лечения перазином при внутрибольничной пневмонии составляет от 7 до 14 дней. Лечение аминогликозидом должно продолжаться у пациентов, из которых P. aeruginosa изолирован.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина и 40 мл / мин) и пациентов, находящихся на диализе (гемодиализ и CAPD), внутривенная доза перазина должна быть снижена до уровня фактической почечной недостаточности. Рекомендуемые суточные дозы перазина для пациентов с почечной недостаточностью следующие:

Таблица 1: Рекомендуемая дозировка перазина у пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью (в виде общей дозы пиперациллина / тазобактама)

У пациентов, находящихся на гемодиализе, максимальная доза составляет 2,25 г каждые двенадцать часов для всех показаний, кроме внутрибольничной пневмонии, и 2,25 г каждые восемь часов для внутрибольничной пневмонии. Поскольку гемодиализ удаляет от 30% до 40% введенной дозы, дополнительную дозу 0,75 г в день (0,67 г пиперациллина / 0,08 г тазобактама) следует вводить после каждого периода диализа в дни гемодиализа. Для пациентов с CAPD дополнительная доза перазина не требуется.

Педиатрические пациенты

У детей с аппендицитом и / или перитонитом от 9 месяцев с весом до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая суточная доза составляет 100 мг пиперациллина / 12,5 мг тазобактама на килограмм веса тела каждые 8 часов. Для педиатрических пациентов в возрасте от 2 месяцев до 9 месяцев рекомендуемая суточная доза, основанная на фармакокинетическом моделировании, составляет 80 мг пиперациллина / 10 мг тазобактама на килограмм массы тела каждые 8 часов. Педиатрические пациенты весом более 40 кг и нормальной функцией почек должны получать дозу для взрослых.

Не было определено, как следует корректировать дозировку перазина у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью.

Восстановление и разбавление порошковых составов

Насыпная аптека

Восстановленный исходный раствор должен быть передан и дополнительно разбавлен для внутривенной инфузии.

Аптека с объемными флаконами предназначена для использования в аптечной службе больницы только под ламинарным колпаком. После восстановления флакон следует вводить с помощью стерильного трансфера или другого стерильного дозирующего устройства, а содержимое следует асептически высвобождать в виде аликвот в внутривенном растворе. Немедленно используйте все содержимое аптеки для массовых бутылок. Откажитесь от неиспользованной порции через 24 часа, если она хранится при комнатной температуре (от 20 ° C до 25 ° C [от 68 ° F до 77 ° F]) или через 48 часов при температуре охлаждения (от 2 ° C до 8 ° C [от 36 ° F до 46 ° F]).

Восстановите флакон в аптеке ровно с 152 мл совместимого разбавителя для разведения, указанного ниже, до концентрации 200 мг / мл пиперациллина и 25 мг / мл тазобактама. Хорошо встряхивайте, пока не растворится. Парентеральные лекарства следует визуально проверять на наличие частиц и обесцвечивания до и во время введения, если раствор и контейнер позволяют это.

Флаконы с однократной дозой

Восстановить флаконы с перазином с совместимым разбавителем для восстановления из списка ниже. 2,25 г, 3,375 г и 4,5 г в день должны составлять 10 мл, 15 мл или. Вихрь расформировать.

Совместимые разбавители для аптек и флаконов с однократной дозой

0,9% хлорида натрия для инъекций
Стерильная вода для инъекций
Декстроза 5%
Бактериостатический физиологический раствор / парабены
Бактериостатическая вода / парабены
Бактериостатический физиологический раствор / бензиловый спирт
Бактериостатическая вода / бензиловый спирт

Восстановленные растворы перазина для флаконов с объемной и однократной дозой следует дополнительно разбавлять (рекомендуемый объем на дозу от 50 до 150 мл) в совместимом внутривенном растворе, указанном ниже. Администрирование инфузией не менее 30 минут. Во время инфузии желательно остановить первичный инфузионный раствор.

Совместимые внутривенные растворы для аптек и флаконов с однократной дозой

0,9% хлорида натрия для инъекций
стерильная вода для инъекций и кинжала;
Декстран 6% в физиологическом растворе
Декстроза 5%
Раствор из лакированного кольца (совместимый только с недавно сформулированным перазином, который содержит EDTA и совместим для одновременного введения через Y-значный)

& Кинжал; рекомендуемый максимальный объем на дозу стерильной воды для инъекций составляет 50 мл .

Перазин не следует смешивать с другими лекарственными средствами в шприце или инфузионном флаконе, поскольку совместимость не установлена.

Перазин не является химически стабильным в растворах, которые содержат только бикарбонат натрия и растворы, которые значительно изменяют pH

Перасин не следует добавлять в продукты крови или альбумин гидролизаты. Парентеральные препараты следует визуально проверять на наличие частиц или обесцвечивания перед введением, если это позволяют раствор и контейнер.

Стабильность порошковых составов перазина после восстановления

Перазин, который восстанавливается из объемных и отдельных флаконов, стабилен в стеклянных и пластиковых контейнерах (пластиковые шприцы, пакеты и трубки 1-го В) при использовании с совместимыми разбавителями. Аптека с бутылками не должна быть заморожена после приготовления. Откажитесь от неиспользованных порций после 24 часов хранения при комнатной температуре или 48 часов хранения при охлажденной температуре (от 2 ° C до 8 ° C [от 36 ° F до 46 ° F]).

Разовая доза или аптечные бутылки следует использовать сразу после приготовления. Откажитесь от неиспользованных порций через 24 часа, если они хранятся при комнатной температуре (от 20 ° C до 25 ° C [от 68 ° F до 77 ° F]) или через 48 часов при температуре охлаждения (от 2 ° C до 8 ° C [от 36 ° F до 46 ° F]). Бутылки не следует замораживать после восстановления.

Исследования стабильности в И.В. мешки продемонстрировали химическую стабильность (эффективность, pH восстановленного раствора и четкость раствора) в течение до 24 часов при комнатной температуре и до одной недели при охлажденной температуре. Перасин не содержит консервантов. Надлежащее рассмотрение асептической техники должно быть использовано.

Перазин, который был восстановлен из объемных и отдельных флаконов, можно использовать в амбулаторных внутривенных инфузионных насосах. Стабильность перазина в амбулаторном внутривенном инфузионном насосе была продемонстрирована в течение 12 часов при комнатной температуре. Каждая доза была восстановлена и разбавлена до объема 37,5 мл или 25 мл. Однодневные поставки дозирующего раствора асептически переносились в резервуар для лекарств (I). Сумки или картриджи). Резервуар был подключен к предварительно запрограммированному амбулаторному внутривенному инфузионному насосу в соответствии с инструкциями производителя. Стабильность перазина не влияет при введении с амбулаторным внутривенным инфузионным насосом.

Инструкция по применению перасина в ГАЛАКТИЧЕСКИХ КОНТЕЙНЕРАХ

Инъекцию перазина следует вводить стерильными приборами после оттаивания при комнатной температуре.

Перазин, который содержит ЭДТА, совместим с инъекцией лактатного рингера, USP, для одновременного введения через внутривенную трубку в Y-сайте.

Не добавляйте никаких дополнительных лекарств.

Неиспользованные части перасина следует выбросить.

ВНИМАНИЕ: Не используйте пластиковые контейнеры в рядных соединениях. Такое использование может привести к воздушной эмболии, поскольку остаточный воздух извлекается из первичного контейнера до того, как жидкость вводится из вторичного контейнера.

Оттаивание пластикового контейнера

Замороженные контейнеры при комнатной температуре от 20 до 25 ° C [от 68 ° F до 77 ° F] или под холодом (от 2 ° C до 8 ° C [от 36 ° F до 46 ° F]). Не заставляйте оттаивать, погружаясь в водяные бани или микроволновое излучение.

Проверьте крошечные утечки, плотно прижимая контейнер вместе. Если обнаружены утечки, раствор может быть затронут как бесплодие.

Контейнер должен быть проверен визуально. Компоненты раствора могут выходить из строя при замерзании и растворяться, когда они достигают комнатной температуры практически без движения. Потенциал не влияет. Размешайте после того, как раствор достигнет комнатной температуры. Если раствор остается мутным после визуального осмотра или если обнаружены нерастворимые осадки или если уплотнения или выпускные отверстия не повреждены, контейнер следует выбросить.

Администрирование инфузией не менее 30 минут. Во время инфузии желательно остановить первичный инфузионный раствор.

Хранение

Хранить в морозильной камере, которая может выдерживать температуру -20 ° C (-4 ° F).

В случае ПЛАСТИКОВЫХ КОНТЕЙНЕРОВ, оттаявший раствор стабилен в течение 14 дней при охлаждении (От 2 ° C до 8 ° C [От 36 ° F до 46 ° F] или 24 часа при комнатной температуре от 20 ° C до 25 ° C [От 68 ° F до 77 ° F]. Оттаявший перасин не оттаивает.

Совместимость с аминогликозидами

Из-за in vitro - Для отдельного введения рекомендуется инактивация аминогликозидов пиперациллином, перазином и аминогликозидами. Перазин и аминогликозиды следует разводить, разбавлять и вводить отдельно, если указана сопутствующая терапия аминогликозидами.

В случаях, когда требуется одновременное введение через Y-сайт, ЭДТА-содержащие составы перазина для одновременного введения через инфузию Y-сайта совместимы только со следующими аминогликозидами при следующих условиях:

Таблица 2: Совместимость с аминогликозидами

Только концентрация и разбавитель для амикацина или гентамицина с перечисленными выше дозами перазина были определены как совместимые для одновременного введения через инфузию в Y-сайте. Одновременное одновременное введение посредством инфузии в Y-сайте способом, отличным от перечисленного выше, может привести к инактивации аминогликозида перазином.

Перазин не совместим с тобрамицином для одновременного одновременного введения через инфузию в Y-сайте. Допуск перасина к другим аминогликозидам не установлен.

Парентеральные лекарства следует визуально проверять на наличие частиц и обесцвечивания перед введением, если раствор и контейнер позволяют это.

Перазин противопоказан пациентам с аллергическими реакциями на пенициллины, цефалоспорины или ингибиторы β-лактамазы в анамнезе.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Содержится как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ Раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

побочные эффекты гиперчувствительности

У пациентов, получавших терапию перазином, были зарегистрированы серьезные и иногда смертельные реакции гиперчувствительности (анафилактические / анафилактоидные) (включая шок). Эти реакции чаще встречаются у людей с гиперчувствительностью пенициллина, цефалоспорина или карбапенема или чувствительностью к нескольким аллергенам. Перед началом терапии перазином следует тщательно изучить предыдущие реакции гиперчувствительности. Если возникает аллергическая реакция, перазин следует прекратить и начать соответствующую терапию.

Тяжелые кожные побочные эффекты

Перазин может вызывать серьезные кожные побочные эффекты, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, а также острая генерализованная экзантематическая пустулоза. Когда у пациентов появляется сыпь, вы должны тщательно контролироваться и прекращать прием перазина при прогрессировании поражений.

Гематологические побочные эффекты

Проявления кровотечения имели место у некоторых пациентов, получавших препараты β-лактама, включая пиперациллин. Эти реакции иногда ассоциируются с аномалиями тестов на свертываемость, такими как свертывание, агрегация тромбоцитов и протромбиновое время, и чаще встречаются у пациентов с почечной недостаточностью. Если возникают проявления кровотечения, перозин следует прекратить и начать соответствующую терапию.

Лейкопения / нейтропения, связанная с введением перасина, представляется обратимой и чаще всего связана с длительным введением.

Периодическая оценка гемопоэтической функции должна проводиться, особенно для более длительной терапии, то есть ≥ 21 дня.

Побочные эффекты центральной нервной системы

Как и в случае с другими пенициллинами, нервно-мышечная возбудимость или судороги могут возникать у пациентов при внутривенном введении выше рекомендуемых доз (особенно при почечной недостаточности).

Нефротоксичность У критически больных пациентов

Использование перазина оказалось независимым фактором риска почечной недостаточности и было связано с отсроченным восстановлением функции почек по сравнению с другими бета-лактамными антибактериальными препаратами в рандомизированном многоцентровом контролируемом исследовании у критически больных пациентов. На основании этого исследования следует рассмотреть альтернативные варианты лечения в критически больной группе населения. Если альтернативные методы лечения неадекватны или недоступны, следите за функцией почек при приеме перасина.

Совместное использование пиперациллина / тазобактама и ванкомицина может быть связано с повышенной частотой острого повреждения почек.

Электролитные эффекты

Перазин содержит в общей сложности 2,84 мэкв (65 мг) Na + (натрий) на грамм пиперациллина в комбинированном продукте. Это следует учитывать при лечении пациентов, которым требуется ограниченное потребление соли. Регулярные определения электролита должны проводиться у пациентов с низким запасом калия, и возможность гипокалиемии должна рассматриваться у пациентов с потенциально низким запасом калия и у пациентов, получающих цитотоксическую терапию или диуретики.

Clostridium Difficile Связанная диарея

Clostridium difficile Связанная диарея (CDAD) была зарегистрирована с использованием почти всех антибактериальных средств, включая перазин, и может варьироваться от легкой диареи до смертельного колита. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную кишечную флору и приводит к заросению C. difficile.

C. difficile производит токсины А и В, которые способствуют развитию CDAD. Штаммы производства гипертоксинов C. difficile вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть невосприимчивы к антимикробной терапии и могут потребовать колэктомии. CDAD следует рассматривать у всех пациентов, у которых есть диарея после употребления антибактериальных препаратов. Требуется тщательный медицинский анамнез, поскольку сообщалось, что CDAD происходит через два месяца после антибактериального введения.

Если CDAD подозревается или подтверждается, продолжающееся использование антибактериальных препаратов не против C. difficile направлено, может быть отменено. Адекватное управление жидкостью и электролитами, белковые добавки, антибактериальное лечение C. difficile и хирургическая оценка должна быть начата клинически.

Развитие лекарственно-устойчивых бактерий

Назначение перазина в отсутствие доказанной или подозреваемой бактериальной инфекции вряд ли пойдет на пользу пациенту и увеличит риск развития лекарственно-устойчивых бактерий.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Долгосрочные исследования канцерогенности на животных не проводились с пиперациллином / тазобактамом, пиперациллином или тазобактамом.

Пиперациллин / тазобактам

Пиперациллин / тазобактам был отрицательным в тестах на микробную мутагенность, внеплановом тесте синтеза ДНК (UDS), точечном тесте мутации млекопитающих (HPRT яичника китайского хомячка) и тесте трансформации клеток млекопитающих (BALB / c-3T3). пиперациллин / тазобактам индуцируется in vivo нет хромосомных аберраций у крыс.

Пиперациллин / тазобактам

Исследования репродукции были проведены на крысах и не показали признаков нарушения фертильности при внутривенном введении пиперациллина / тазобактама до дозы 1280/320 мг / кг пиперациллина / тазобактама, которая является рекомендуемой максимальной суточной дозой для человека на основе поверхности тела (мг / м²) похож.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Обзор рисков

Пиперациллин и тазобактам проникают через плаценту у людей. Однако у беременных женщин недостаточно данных о пиперациллине и / или тазобактаме, чтобы определить связанный с наркотиками риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей. У крыс или мышей не наблюдалось структурных отклонений плода, когда пиперациллин / тазобактам внутривенно в дозах от 1 до 2 раз и от 2 до 3 раз больше дозы пиперациллина для человека или во время органогенеза.;). С токсичностью для развития и пери / постнатальными исследованиями, которые были проведены на крысах (внутрибрюшинное введение до спаривания и в течение всей беременности или со дня беременности 17 до дня лактации 21) Однако, фетотоксичность наблюдалась при наличии материнской токсичности в дозах, ниже рекомендуемой максимальной суточной дозы для человека в зависимости от поверхности тела (мг / м и № 38; sup2;.

Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2-4% или.

Данные

Данные о животных

В исследованиях развития эмбриона и плода на мышах и крысах беременные животные получали внутривенные дозы пиперациллина / тазобактама до 3000/750 мг / кг / день во время органогенеза. Не было никаких признаков тератогенности вплоть до самой высокой номинальной дозы, которая в 1-2 раза и в 2-3 раза превышает дозу пиперациллина и тазобактама для человека у мышей или. Крысы на основе поверхности тела (мг / м и sup2;). Вес тела плода был снижен у крыс в дозах, токсичных для матери, при или выше 500/62, 5 мг / кг / день, что по меньшей мере в 0,4 раза превышает дозу пиперациллина и тазобактама для человека на основе поверхности тела (мг / м²) .

Исследование фертильности и общего размножения у крыс, при котором внутрибрюшинное введение тазобактама или комбинации пиперациллин / тазобактам использовалось до спаривания и до конца беременности, сообщил об уменьшении размера помета при наличии материнской токсичности при 640 мг / кг / день тазобактама (4 раза больше дозы тазобактама для человека на основе поверхности тела) и уменьшил размер помета и увеличение плодов с задержками окостенения и колебаниями ребер одновременно с токсичностью для матери при ≥ 640/160 мг / день тазобактама (4 раза кг / день пиперациллин / тазобактам (0,5 раза и в 1 раз больше дозы пиперациллина и тазобактама для человека, на основе поверхности тела).

Пери / постнатальное развитие у крыс снижалось при весе щенка, увеличение мертворождения и увеличение смертности щенков одновременно с материнской токсичностью после внутрибрюшинного введения одного тазобактама в дозах ≥ 320 мг / кг / день (В 2 раза больше дозы для человека на основе поверхности тела) или комбинация пиперациллин / тазобактам в дозах ≥ 640/160 мг / кг / день (0,5 раза и в 1 раз больше дозы пиперациллина для человека или. день беременности с 17 до 21 дня кормления грудью.

Лактация

Обзор рисков

Пиперациллин выделяется с грудным молоком; Концентрации тазобактама в грудном молоке не изучались. Нет информации о влиянии пиперациллина и тазобактама на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в перазине и возможные неблагоприятные воздействия на грудного ребенка от перасина или основного состояния матери.

Педиатрическое использование

Использование перазина у педиатрических пациентов в возрасте 2 месяцев и старше с аппендицитом и / или перитонитом демонстрируется хорошо контролируемыми исследованиями и фармакокинетическими исследованиями у взрослых и у педиатрических пациентов. Это включает проспективное рандомизированное сравнительное открытое клиническое исследование 542 педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 12 лет со сложными внутрибрюшными инфекциями, в котором 273 педиатрических пациента получали пиперациллин / тазобактам. Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов до 2 месяцев не были установлены.

Не было определено, как следует корректировать дозировку перазина у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью.

Гериатрическое применение

Пациенты старше 65 лет не имеют повышенного риска развития побочных эффектов в зависимости от возраста. Однако дозировка должна быть скорректирована с учетом почечной дисфункции.

В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижнего конца диапазона доз, отражая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующее заболевание или другую лекарственную терапию.

Перазин содержит 65 мг (2,84 мэкв) натрия на грамм пиперациллина в комбинированном продукте. При обычных рекомендуемых дозах пациенты получали от 780 до 1040 мг / день (34, 1 и 45, 5 мг-экв) натрия. Гериатрическая популяция может реагировать на загрязнение солью притупленным натрийурезом. Это может быть клинически важно при таких заболеваниях, как застойная сердечная недостаточность.

Известно, что это лекарство выводится в основном через почки, и риск токсических реакций на это лекарство может быть выше у пациентов с почечной недостаточностью. Поскольку пожилые пациенты с большей вероятностью имеют пониженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, и это может быть полезно для контроля функции почек.

Почечная недостаточность

У пациентов с клиренсом креатинина и ле; 40 мл / мин и пациентов, находящихся на диализе (гемодиализ и CAPD), внутривенная доза перазина должна быть снижена до уровня почечной недостаточности.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы перазина не оправдана у пациентов с циррозом печени.

Пациенты с муковисцидозом

Как и в случае с другими полусинтетическими пенициллинами, терапия пиперациллином была связана с повышенной частотой возникновения лихорадки и сыпи у пациентов с муковисцидозом.

Клинические исследования опыта

Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Во время первых клинических испытаний 2621 пациент во всем мире был пролечен перазином в исследованиях фазы 3. В крупных клинических исследованиях монотерапии в Северной Америке (n = 830 пациентов) 90% зарегистрированных побочных эффектов были легкими или умеренными и временными. Однако у 3,2% пациентов, получавших лечение во всем мире, перазин был прекращен (1,3%) из-за нежелательных явлений, которые в основном поражали кожу, включая сыпь и зуд; желудочно-кишечная система (0,9%), включая диарею, тошноту и рвоту и аллергические реакции (0,5%).

Таблица 3: Побочные эффекты клинических исследований на монотерапию перазином

Исследования внутрибольничной пневмонии

Было проведено два исследования с внутрибольничными инфекциями нижних дыхательных путей. В одном исследовании 222 пациента получали перозин в режиме 4 доз. 5 г каждые 6 часов в сочетании с аминогликозидом и 215 пациентами, получавшими имипенем / циластатин (500 мг / 500 мг каждые 6 часов) в сочетании с аминогликозидом. В этом исследовании побочные эффекты, возникающие во время лечения, были зарегистрированы 402 пациентами, 204 (91,9%) в группе пиперациллин / тазобактам и 198 (92,1%) в группе имипенем / циластатин. Двадцать пять (11,0%) пациентов в группе пиперациллин / тазобактам и 14 (6,5%) в группе имипенем / циластатин (p> 0,05) прекращают лечение из-за неблагоприятного события.

Во втором исследовании использовался график дозирования 3375 г каждые 4 часа с аминогликозидом.

Таблица 4: Побочные эффекты клинических исследований с аминогликозидом Perasin Plus_a

Другие исследования: нефротоксичность

В рандомизированном многоцентровом контролируемом исследовании у 1200 взрослых критически больных пациентов было обнаружено, что пиперациллин / тазобактам является фактором риска почечной недостаточности (отношение шансов 1,7, 95% ДИ от 1,18 до 2,43) и в связи с задержкой восстановления почечная функция по сравнению с другими бета-актамантибами.

Педиатрия

Исследования Перасина у педиатрических пациентов предполагают профиль безопасности, аналогичный таковому у взрослых. В перспективе, рандомизированный, сравнить, открытое клиническое исследование у педиатрических пациентов с тяжелыми внутрибрюшными инфекциями (включая аппендицит и / или перитонит) 273 пациента получали перасин (112,5 мг / кг каждые 8 часов) и 269 пациентов получали цефотаксим (50 мг / кг) плюс метронидазол (7,5 мг / кг) каждые 8 часов. В этом исследовании сообщалось о нежелательных явлениях, возникающих во время лечения, у 146 пациентов, 73 (26,7%) в группе перасина и 73 (27,1%) в группе цефотаксим / метронидазол. Шесть пациентов (2,2%) в группе перасина и 5 пациентов (1,9%) в группе цефотаксим / метронидазол были прекращены из-за неблагоприятного события.

Неблагоприятные лабораторные события (наблюдаются в клинических испытаниях)

Изменения лабораторных параметров включают изменения в зарегистрированных исследованиях, включая внутрибольничные инфекции нижних дыхательных путей, где более высокая доза перазина использовалась в сочетании с аминогликозидом

Гематологический - Снижение гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, увеличение количества тромбоцитов, эозинофилия, лейкопения, нейтропения. Эти пациенты были отстранены от терапии; у некоторых были сопутствующие системные симптомы (например,. лихорадка, сильный озноб)

Коагуляция- положительный прямой тест на кузне, увеличенное время протромбина, увеличенное частичное время тромбопластина

Печень - временное увеличение AST (SGOT), ALT (SGPT), щелочной фосфатазы, билирубина

Почечная - повышает уровень креатинина в сыворотке, азота гипомочевины

Дополнительные лабораторные события включают аномалии в электролитах (увеличение и уменьшение содержания натрия, калия и кальция), гипергликемию, снижение общего белка или альбумина, снижение уровня сахара в крови, увеличение гамма-глутамилтрансферазы, гипокалиемию и длительное время кровотечения.

Маркетинговый опыт

В дополнение к побочным эффектам, обнаруженным в клинических исследованиях в Таблице 3 и Таблице 4, были обнаружены следующие побочные эффекты при использовании перазина после одобрения. Поскольку об этих реакциях добровольно сообщают представители населения неопределенного размера, не всегда можно надежно оценить вашу частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Гепатобилиар - гепатит, желтуха

Гематологический - гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения

Иммунный - реакции гиперчувствительности, анафилактические / анафилактоидные реакции (включая шок)

Почки - интерстициальный нефрит

Респираторный - эозинофильная пневмония

Кожа и конечности - мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, (DRESS), острая генерализованная экзантематическая пустулоза (AGEP), эксфолиатив дерматита

Дополнительный опыт с пиперациллином

Следующие побочные эффекты были также зарегистрированы с пиперациллином для инъекций:

Скелет - расширенное мышечное расслабление.

Постмаркетинговый опыт применения перасина у педиатрических пациентов предполагает профиль безопасности, аналогичный таковому у взрослых.

Были постмаркетинговые сообщения о передозировке пиперациллином / тазобактамом. Большинство из этих событий, включая тошноту, рвоту и диарею, также были зарегистрированы с обычными рекомендуемыми дозами. Пациенты могут испытывать нервно-мышечную возбудимость или судороги при внутривенном введении выше, чем рекомендуемые дозы (особенно при почечной недостаточности).

Лечение должно быть поддерживающим и симптоматическим для клинического появления пациента. Чрезмерные концентрации пиперациллина или тазобактама в сыворотке могут быть снижены путем гемодиализа. После однократного приема 3375 г пиперациллина / тазобактама процент дозы пиперациллина и тазобактама, удаленной гемодиализом, составлял приблизительно 31% и.

фармакодинамический параметр для пиперациллина / тазобактама, который лучше всего предсказывает клиническую и микробиологическую эффективность, выше MIC .

Среднее значение и коэффициенты вариации (CV%) для фармакокинетических параметров пиперациллина и тазобактама после нескольких внутривенных доз приведены в таблице 6.

Таблица 6: Средние (CV%) параметры пиперациллина и тазобактама PK

Пиковые концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу после завершения внутривенной инфузии перазина. Концентрации пиперациллина в плазме после 30-минутной инфузии перазина были аналогичны концентрациям, когда эквивалентные дозы пиперациллина вводились отдельно. Стационарные концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме были аналогичны тем, которые были достигнуты после первой дозы из-за короткого периода полураспада пиперациллина и тазобактама.

Распределение

Пиперациллин и тазобактам примерно на 30% связаны с белками плазмы. Связывание белка пиперациллина или тазобактама не зависит от присутствия другого соединения. Связывание белка с метаболитом тазобактама незначительно.

Пиперациллин и тазобактам широко используются в тканях и жидкостях организма, таких как слизистая оболочка кишечника, желчный пузырь, легкие, репродуктивная ткань женщины (матка, яичник и маточная труба), интерстициальная жидкость и желчь. Средние концентрации в тканях обычно составляют от 50% до 100% от концентрации в плазме. Распределение пиперациллина и тазобактама в спинномозговой жидкости низкое у пациентов с невоспламеняющимися мозгами, как у других пенициллинов (см. Таблицу 7).

Таблица 7: Концентрации пиперациллина / тазобактама в отдельных тканях и жидкостях после однократного 4 г / 0,5 г 30-минутного в / в инфузии перазина

Метаболизм

Пиперациллин метаболизируется до незначительного микробиологически активного метаболита десетила. Тазобактам метаболизируется до одного метаболита, которому не хватает фармакологической и антибактериальной активности.

Ликвидация

После однократного или многократного приема перазина у здоровых добровольцев период полувыведения пиперациллина и тазобактама в плазме составлял от 0, 7 до 1, 2 часа и не влиял на дозу или продолжительность инфузии.

Пиперациллин и тазобактам выводится через почку путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится из организма в виде неизмененного лекарства, при этом 68% введенной дозы выводится с мочой. Тазобактам и его метаболит в основном устраняются почечной экскрецией, при этом 80% введенной дозы выводится в виде неизмененного лекарственного средства, а остальная часть - в виде одного метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезетилпиперациллин также выделяются с желчью.