Acipirin

Аципирин

Пиперациллин, Натриевая Соль Тазобактама

Аципирин-это комбинированный препарат, состоящий из антибактериального препарата класса пенициллина, пиперациллина и ингибитора β-лактамазы, тазобактама, предназначенный для лечения пациентов с умеренными и тяжелыми инфекциями, вызванными чувствительными изолятами указанных бактерий в условиях, перечисленных ниже.

Внутрибрюшные инфекции

Аппендицит (осложненный разрывом или абсцессом) и перитонит, вызванные продуцирующими β-лактамазу изолятами Кишечная палочка или следующие члены группы Bacteroides fragilis: B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, или B. vulgatus Отдельные члены этой группы были изучены менее чем в 10 случаях.

Инфекции Кожи И Структуры Кожи

Неосложненные и осложненные инфекции кожи и кожных структур, включая целлюлит, кожные абсцессы и ишемические/диабетические инфекции стопы, вызванные β-лактамазами, продуцирующими изоляты Золотистый стафилококк.

Инфекции Женских тазовых органов

Послеродовой эндометрит или воспалительное заболевание органов малого таза, вызванное продуцирующими β-лактамазу изолятами кишечной палочки.

Внебольничная пневмония

Внебольничная пневмония (только средней степени тяжести), вызванная продуцирующими β-лактамазу изолятами Haemophilus influenzae.

Внутрибольничная пневмония

Внутрибольничная пневмония (от умеренной до тяжелой), вызванная продуцирующими β-лактамазу изолятами Золотистый стафилококк а к пиперациллину/тазобактаму-чувствительны Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, и Pseudomonas aeruginosa (Внутрибольничная пневмония, вызванная P. aeruginosa следует лечить в комбинации с аминогликозидом).

Использование

Чтобы уменьшить развитие лекарственно-устойчивых бактерий и сохранить эффективность Аципирина и других антибактериальных препаратов, Аципирин следует использовать только для лечения или профилактики инфекций, которые доказаны или сильно подозреваются в том, что они вызваны бактериями. При наличии информации о культуре и восприимчивости они должны учитываться при выборе или модификации антибактериальной терапии. В отсутствие таких данных местная эпидемиология и паттерны восприимчивости могут способствовать эмпирическому выбору терапии.

Аципирин следует вводить внутривенно в течение 30 минут.

Взрослые Пациенты

Обычная общая суточная доза Аципирина для взрослых составляет 3,375 г каждые шесть часов, что составляет 13,5 г (12,0 г пиперациллина/1,5 г тазобактама). Обычная продолжительность лечения Аципирином составляет от 7 до 10 дней.

Аципирин следует вводить внутривенно в течение 30 минут.

Внутрибольничная пневмония

Первоначальное предполагаемое лечение пациентов с нозокомиальной пневмонией следует начинать с Аципирина в дозе 4,5 г каждые шесть часов плюс аминогликозид в общей сложности 18,0 г (16,0 г пиперациллина/2,0 г тазобактама). Рекомендуемая продолжительность лечения Аципирином при внутрибольничной пневмонии составляет от 7 до 14 дней. Лечение аминогликозидом следует продолжать у пациентов, у которых P. aeruginosa изолирован.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤ 40 мл/мин) и пациентов, находящихся на диализе (гемодиализ и КАПД), внутривенная доза Аципирина должна быть снижена до степени фактического нарушения функции почек. Рекомендуемые суточные дозы Аципирина для пациентов с нарушением функции почек следующие:

Таблица 1: Рекомендуемая дозировка Аципирина у пациентов с нормальной функцией почек и нарушением функции почек (В общих граммах пиперациллина/тазобактама)

Для пациентов, находящихся на гемодиализе, максимальная доза составляет 2,25 г каждые двенадцать часов по всем показаниям, кроме внутрибольничной пневмонии, и 2,25 г каждые восемь часов при внутрибольничной пневмонии. Поскольку гемодиализ удаляет от 30% до 40% введенной дозы, после каждого периода диализа в дни гемодиализа следует вводить дополнительную дозу 0,75 г аципирина (0,67 г пиперациллина/0,08 г тазобактама). Пациентам с КАПД не требуется дополнительная дозировка аципирина.

Педиатрические Пациенты

Для детей с аппендицитом и/или перитонитом в возрасте 9 месяцев и старше, массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая доза Аципирина составляет 100 мг пиперациллина/12,5 мг тазобактама на килограмм массы тела каждые 8 часов. Для педиатрических пациентов в возрасте от 2 месяцев до 9 месяцев рекомендуемая доза Аципирина, основанная на фармакокинетическом моделировании, составляет 80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама на килограмм массы тела каждые 8 часов. Педиатрические пациенты с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек должны получать взрослую дозу.

Не было установлено, как корректировать дозировку Аципирина у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью.

Восстановление И Разбавление Порошковых Составов

Аптечные Объемные флаконы

Восстановленный исходный раствор необходимо перенести и далее разбавить для внутривенной инфузии.

Аптечный объемный флакон предназначен для использования в больничной аптеке только под колпаком с ламинарным потоком. После восстановления ввод во флакон должен быть сделан с помощью стерильного переносного набора или другого стерильного дозирующего устройства, а содержимое должно быть распределено в виде аликвот во внутривенный раствор с использованием асептической техники. Используйте все содержимое аптечного объемного флакона быстро. Выбросьте неиспользованную часть через 24 часа при хранении при комнатной температуре (от 20°C до 25°C [от 68°F до 77°F]) или через 48 часов при хранении при охлажденной температуре (от 2°C до 8°C [от 36°F до 46°F]).

Восстановите аптечный объемный флакон точно 152 мл совместимого восстановительного разбавителя, перечисленного ниже, до концентрации 200 мг/мл пиперациллина и 25 мг/мл тазобактама. Хорошо встряхните до полного растворения. Парентеральные лекарственные средства должны быть визуально проверены на наличие твердых частиц и обесцвечивания до и во время введения, когда это позволяют раствор и контейнер.

Флаконы с разовой дозой

Восстановите ампулы Аципирина с совместимым разбавителем для восстановления из приведенного ниже списка. 2,25 г, 3,375 г и 4,5 г Аципирина должны быть восстановлены с 10 мл, 15 мл и 20 мл соответственно. Закручивайте до полного растворения.

Совместимые Восстановительные разбавители для аптечных и одноразовых флаконов

0,9% хлорид натрия для инъекций
Стерильная вода для инъекций
Декстроза 5%
Бактериостатический физиологический раствор/парабены
Бактериостатическая вода/парабены
Бактериостатический физиологический раствор/бензиловый спирт
Бактериостатическая вода/бензиловый спирт

Восстановленные растворы аципирина как для объемных, так и для разовых доз флаконов следует дополнительно разбавлять (рекомендуемый объем на дозу от 50 мл до 150 мл) в совместимом внутривенном растворе, указанном ниже. Вводят путем инфузии в течение не менее 30 минут. Во время инфузии желательно прекратить первичную инфузию раствора.

Совместимые внутривенные растворы для аптеки и Одноразовые флаконы

0,9% хлорид натрия для инъекций
стерильная вода для инъекций‡
Декстран 6% в физиологическом растворе
Декстроза 5%
Лактированный раствор Рингера (совместим только с переформулированным Аципирином, содержащим ЭДТА, и совместим для совместного введения через Y-сайт)

‡ Максимальный рекомендуемый объем на дозу стерильной воды для инъекций составляет 50 мл.

Аципирин не следует смешивать с другими лекарственными средствами в шприце или инфузионном флаконе, так как совместимость не установлена.

Аципирин химически не стабилен в растворах, содержащих только бикарбонат натрия, и растворах, значительно изменяющих рН.

Аципирин не следует добавлять в продукты крови или гидролизаты альбумина. Парентеральные лекарственные препараты должны быть визуально проверены на наличие твердых частиц или обесцвечивания перед введением, когда это позволяют раствор и контейнер.

Стабильность порошковых составов Аципирина после Восстановления

Аципирин, восстановленный из объемных и одиночных флаконов, стабилен в стеклянных и пластиковых контейнерах (пластиковые шприцы, внутривенные пакеты и трубки) при использовании с совместимыми разбавителями. Аптечный объемный флакон не должен быть заморожен после восстановления. Выбрасывайте неиспользованные порции после хранения в течение 24 часов при комнатной температуре или после хранения в течение 48 часов при охлажденной температуре (от 2°C до 8°C [от 36°F до 46°F]).

Разовую дозу или аптечные флаконы следует использовать сразу же после восстановления. Выбросьте любую неиспользованную порцию через 24 часа при хранении при комнатной температуре (от 20°C до 25°C [от 68°F до 77°F]) или через 48 часов при хранении при охлажденной температуре (от 2°C до 8°C [от 36°F до 46°F]). Флаконы не следует замораживать после восстановления.

Исследования стабильности в мешках для внутривенного введения показали химическую стабильность (эффективность, рН восстановленного раствора и прозрачность раствора) в течение 24 часов при комнатной температуре и до одной недели при охлажденной температуре. Аципирин не содержит консервантов. Следует использовать соответствующее рассмотрение асептической техники.

Аципирин, восстановленный из объемных и одиночных флаконов, может быть использован в амбулаторных внутривенных инфузионных насосах. Показана стабильность аципирина в амбулаторном внутривенном инфузионном насосе в течение 12 часов при комнатной температуре. Каждая доза была восстановлена и разбавлена до объема 37.5 мЛ или 25 мл. Однодневные запасы дозирующего раствора асептически переносили в резервуар для лекарств (I.В. мешки или картридж). Резервуар был оснащен заранее запрограммированным амбулаторным внутривенным инфузионным насосом в соответствии с инструкциями производителя. Стабильность Аципирина не изменяется при введении с помощью амбулаторного внутривенного инфузионного насоса

Рекомендации По Применению Аципирина В Контейнерах GALAXY

Инъекцию Аципирина следует проводить с помощью стерильного оборудования, после оттаивания до комнатной температуры.

Аципирин, содержащий ЭДТА, совместим для совместного введения через Y-образную внутривенную трубку с инъекцией лактатного Рингера, USP.

Не добавляйте дополнительные лекарства.

Неиспользованные порции Аципирина следует выбросить.

ОСТОРОЖНОСТЬ: Не используйте пластиковые контейнеры в последовательных соединениях. Такое использование может привести к воздушной эмболии из-за того, что остаточный воздух будет вытянут из первичного контейнера до завершения введения жидкости из вторичного контейнера.

Размораживание Пластиковый Контейнер

Разморозьте замороженный контейнер при комнатной температуре от 20°C до 25°C [от 68°F до 77°F] или в холодильнике (от 2°C до 8°C [от 36°F до 46°F]). Не форсируйте оттаивание погружением в водяные ванны или микроволновым облучением.

Проверьте наличие мельчайших утечек, плотно сжимая контейнер. При обнаружении утечек раствор следует выбросить, так как стерильность может быть нарушена.

Контейнер должен быть осмотрен визуально. Компоненты раствора могут осаждаться в замороженном состоянии и растворяться при достижении комнатной температуры практически без перемешивания. На потенцию это не влияет. Перемешивают после того, как раствор достигнет комнатной температуры. Если после визуального осмотра раствор остается мутным, или если отмечается нерастворимый осадок, или если какие-либо уплотнения или выпускные отверстия не повреждены, контейнер следует выбросить.

Вводят путем инфузии в течение не менее 30 минут. Во время инфузии желательно прекратить первичную инфузию раствора.

Место хранения

Хранить в морозильной камере, способной поддерживать температуру -20°C (-4°F).

Для контейнеров GALAXY размороженный раствор стабилен в течение 14 дней при охлаждении (от 2°C до 8°C [от 36°F до 46°F]) или 24 часов при комнатной температуре от 20°C до 25°C [от 68°F до 77°F]. Не следует повторно замораживать размороженный Аципирин.

Совместимость С Аминогликозидами

Из-за искусственный инактивация аминогликозидов пиперациллином, аципирином и аминогликозидами рекомендуется проводить раздельно. Аципирин и аминогликозиды следует восстанавливать, разбавлять и вводить отдельно, когда показана сопутствующая терапия аминогликозидами.

В тех случаях, когда необходимо совместное введение через Y-сайт, препараты Аципирина, содержащие ЭДТА, совместимы для одновременного совместного введения через Y-сайт инфузии только со следующими аминогликозидами при следующих условиях:

Таблица 2: Совместимость с Аминогликозидами

Только концентрация и разбавители для амикацина или гентамицина с дозировками Аципирина, перечисленными выше, были установлены как совместимые для совместного введения через инфузию Y-сайта. Одновременное совместное введение через инфузию Y-сайта любым способом, отличным от перечисленного выше, может привести к инактивации аминогликозида аципирином.

Аципирин не совместим с тобрамицином при одновременном совместном введении через Y-сайт инфузии. Совместимость Аципирина с другими аминогликозидами не установлена.

Парентеральные лекарственные препараты должны быть визуально проверены на наличие твердых частиц и обесцвечивания перед введением, когда это позволяют раствор и контейнер.

Аципирин противопоказан пациентам с аллергическими реакциями в анамнезе на любой из пенициллинов, цефалоспоринов или ингибиторов β-лактамаз.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Гиперчувствительность Побочные Реакции

Серьезные и иногда фатальные реакции гиперчувствительности (анафилактические/анафилактоидные) (включая шок) были зарегистрированы у пациентов, получавших терапию Аципирином. Эти реакции чаще возникают у лиц с гиперчувствительностью к пенициллину, цефалоспорину или карбапенему в анамнезе или с чувствительностью к нескольким аллергенам в анамнезе. Перед началом терапии с Acipirin, тщательного расследования должны быть сделаны относительно предыдущих реакций гиперчувствительности. При возникновении аллергической реакции Аципирин следует отменить и назначить соответствующую терапию.

Тяжелые Кожные Побочные Реакции

Аципирин может вызывать тяжелые кожные побочные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез. Если у пациентов развивается кожная сыпь, их следует тщательно контролировать и прекратить прием Аципирина при прогрессировании поражения.

Гематологические Побочные Реакции

У некоторых пациентов, получавших β-лактамные препараты, в том числе пиперациллин, наблюдались проявления кровотечения. Эти реакции иногда были связаны с нарушениями коагуляционных тестов, таких как время свертывания крови, агрегация тромбоцитов и протромбиновое время, и чаще встречаются у пациентов с почечной недостаточностью. При появлении проявлений кровотечения Аципирин следует отменить и назначить соответствующую терапию.

Лейкопения/нейтропения, связанные с приемом Аципирина, по-видимому, обратимы и чаще всего связаны с длительным приемом.

Периодическую оценку кроветворной функции следует проводить, особенно при длительной терапии, т. е.

Побочные Реакции Со Стороны Центральной Нервной Системы

Как и в случае с другими пенициллинами, пациенты могут испытывать нервно-мышечную возбудимость или судороги при внутривенном введении более высоких, чем рекомендуемые, доз (особенно при наличии почечной недостаточности).

Нефротоксичности У Больных В Критическом Состоянии

Было установлено, что применение Аципирина является независимым фактором риска развития почечной недостаточности и связано с замедленным восстановлением функции почек по сравнению с другими бета-лактамными антибактериальными препаратами в рандомизированном многоцентровом контролируемом исследовании у критически больных пациентов. На основе этого исследования следует рассмотреть альтернативные варианты лечения в критически больной популяции. Если альтернативные варианты лечения неадекватны или недоступны, контролируйте функцию почек во время лечения Аципирином.

Комбинированное применение пиперациллина/тазобактама и ванкомицина может быть связано с увеличением частоты острого повреждения почек.

Влияние Электролитов

Аципирин содержит в общей сложности 2,84 мэкв (65 мг) Na (натрия) на грамм пиперациллина в комбинированном продукте. Это следует учитывать при лечении пациентов, нуждающихся в ограниченном потреблении соли. Периодическое определение электролитов следует проводить у пациентов с низкими запасами калия, а возможность гипокалиемии следует иметь в виду у пациентов с потенциально низкими запасами калия и получающих цитотоксическую терапию или диуретики.

Диарея, связанная с Clostridium Difficile

Clostridium difficile ассоциированная диарея (CDAD) была зарегистрирована при применении почти всех антибактериальных средств, включая Аципирин, и может варьироваться по тяжести от легкой диареи до смертельного колита. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки, приводя к чрезмерному росту C. difficile.

C. difficile вырабатывает токсины А и В, которые способствуют развитию CDAD. Штаммы, продуцирующие гипертоксин C. difficile вызывают повышенную заболеваемость и смертность, так как эти инфекции могут быть рефрактерны к антимикробной терапии и могут потребовать колэктомии. CDAD необходимо учитывать у всех пациентов, у которых наблюдается диарея после применения антибактериальных препаратов. Необходим тщательный анамнез заболевания, так как сообщалось, что CDAD возникает в течение двух месяцев после введения антибактериальных препаратов.

Если CDAD подозревается или подтверждается, продолжающееся применение антибактериальных препаратов не направлено против C. difficile возможно, его придется прекратить. Соответствующее управление жидкостью и электролитами, белковые добавки, антибактериальная обработка C. difficile, и хирургическое обследование должно быть проведено в соответствии с клиническими показаниями.

Развитие Лекарственно-Устойчивых Бактерий

Назначение Аципирина при отсутствии доказанной или сильно подозреваемой бактериальной инфекции вряд ли принесет пользу пациенту и повышает риск развития лекарственно-устойчивых бактерий.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

Долгосрочные исследования канцерогенности у животных не проводились с пиперациллином/тазобактамом, пиперациллином или тазобактамом.

Пиперациллин/Тазобактам

Пиперациллин/тазобактам был отрицательным при анализе микробной мутагенности, тесте внепланового синтеза ДНК (UDS), анализе точечной мутации млекопитающих (HPRT клеток яичников китайского хомяка) и анализе трансформации клеток млекопитающих (BALB/c-3T3). В естественных условиях, пиперациллин/тазобактам не вызывали хромосомных аберраций у крыс.

Пиперациллин/тазобактам

Репродуктивные исследования были проведены на крысах и не выявили никаких признаков нарушения фертильности при внутривенном введении пиперациллина/тазобактама в дозе 1280/320 мг/кг пиперациллина/тазобактама, что аналогично максимальной рекомендуемой суточной дозе человека в зависимости от площади поверхности тела (мг/м2).

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Резюме рисков

Пиперациллин и тазобактам проникают через плаценту у человека. Однако существует недостаточно данных о применении пиперациллина и/или тазобактама у беременных женщин, чтобы сообщить о связанном с препаратом риске серьезных врожденных дефектов и выкидыша. При внутривенном введении пиперациллина/тазобактама в течение органогенеза в дозах от 1 до 2 раз и от 2 до 3 раз превышающих человеческую дозу пиперациллина и тазобактама соответственно в зависимости от площади поверхности тела (мг/м2). Однако фетотоксичность при наличии материнской токсичности наблюдалась в исследованиях токсичности развития и пери/постнатальных исследованиях, проведенных на крысах (внутрибрюшинное введение до спаривания и в течение всей беременности или с 17-го дня беременности по 21-й день лактации) в дозах, меньших максимальной рекомендуемой суточной дозы человека в зависимости от площади поверхности тела (мг/м2).)

Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Данные

Данные о животных

В исследованиях эмбрионально-фетального развития мышей и крыс беременные животные получали внутривенные дозы пиперациллина/тазобактама до 3000/750 мг/кг/сут в период органогенеза. Не было никаких доказательств тератогенности до самой высокой оцененной дозы, которая в 1-2 раза и в 2-3 раза превышает человеческую дозу пиперациллина и тазобактама у мышей и крыс соответственно, исходя из площади поверхности тела (мг/м2). Масса тела плода была снижена у крыс при материнских токсических дозах 500/62, 5 мг/кг/сут или выше, что минимально в 0,4 раза превышало человеческую дозу как пиперациллина, так и тазобактама в зависимости от площади поверхности тела (мг/м2).

Исследование фертильности и общей репродукции у крыс, использующих внутрибрюшинное введение тазобактама или комбинации пиперациллин/тазобактам до спаривания и до конца беременности, сообщило об уменьшении размера помета в присутствии материнской токсичности на уровне 640 мг/кг/сут тазобактама (в 4 раза превышающей человеческую дозу тазобактама в зависимости от площади поверхности тела), а также уменьшении размера помета и увеличении плодов с задержками окостенения и вариациями ребер, одновременно с материнской токсичностью на уровне ≥ 640/160 мг/кг/сут. день пиперациллин/тазобактам (0.5 - кратная и 1-кратная человеческая доза пиперациллина и тазобактама соответственно в зависимости от площади поверхности тела)

Пери-/постнатальное развитие крыс было нарушено снижением массы щенков, увеличением мертворождаемости и увеличением смертности щенков одновременно с материнской токсичностью после внутрибрюшинного введения одного тазобактама в дозах ≥ 320 мг/кг/сут (в 2 раза превышающей дозу человека в зависимости от площади поверхности тела) или комбинации пиперациллин/тазобактам в дозах ≥ 640/160 мг/кг/сут (в 0,5 и 1 раз превышающей дозу человека пиперациллина и тазобактама соответственно в зависимости от площади поверхности тела). с 17-го дня беременности по 21-й день лактации.

Период лактации

Резюме рисков

Пиперациллин выводится с грудным молоком, концентрация тазобактама в грудном молоке не изучалась. Нет никакой информации о влиянии пиперациллина и тазобактама на грудного ребенка или на выработку молока. Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья следует рассматривать наряду с клинической потребностью матери в Аципирине и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от Аципирина или от основного состояния матери.

Педиатрическое применение

Применение Аципирина у детей в возрасте 2 месяцев и старше с аппендицитом и/или перитонитом подтверждается данными хорошо контролируемых исследований и фармакокинетических исследований у взрослых и у детей. Это включает в себя проспективное рандомизированное сравнительное открытое клиническое исследование с участием 542 педиатрических пациентов в возрасте 2-12 лет с осложненными внутрибрюшными инфекциями, в котором 273 педиатрических пациента получали пиперациллин/тазобактам. Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов в возрасте до 2 месяцев не установлены.

Не было установлено, как корректировать дозировку Аципирина у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью.

Гериатрические Использования

Пациенты старше 65 лет не подвержены повышенному риску развития побочных эффектов только из-за возраста. Однако дозировка должна быть скорректирована при наличии почечной недостаточности.

В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижней границы диапазона дозирования, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.

Аципирин содержит 65 мг (2,84 мэкв) натрия на грамм пиперациллина в комбинированном продукте. В обычных рекомендуемых дозах пациенты получали бы от 780 до 1040 мг/сут (34,1 - 45,5 мэкв) натрия. Гериатрическая популяция может реагировать притупленным натрийурезом на солевую нагрузку. Это может иметь клиническое значение в отношении таких заболеваний, как застойная сердечная недостаточность.

Известно, что этот препарат в значительной степени выводится почками, и риск токсических реакций на этот препарат может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку пожилые пациенты с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, и может быть полезно контролировать функцию почек.

Нарушение функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина ≤ 40 мл/мин и пациентов, находящихся на диализе (гемодиализ и КАПД), внутривенная доза Аципирина должна быть снижена до степени нарушения функции почек.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы Аципирина не оправдана у пациентов с циррозом печени.

Пациенты С Муковисцидозом

Как и в случае с другими полусинтетическими пенициллинами, терапия пиперациллином была связана с увеличением частоты лихорадки и сыпи у пациентов с муковисцидозом.

Опыт Клинических Испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.

В ходе первоначальных клинических исследований 2621 пациент во всем мире лечился аципирином в рамках 3-й фазы исследований. В ключевых североамериканских клинических испытаниях монотерапии (n=830 пациентов) 90% зарегистрированных нежелательных явлений были легкой или умеренной степени тяжести и преходящего характера. Однако у 3,2% пациентов, получавших лечение во всем мире, Аципирин был прекращен из-за побочных явлений, в первую очередь связанных с кожей (1,3%), включая сыпь и зуд, желудочно-кишечной системой (0,9%), включая диарею, тошноту и рвоту, а также аллергические реакции (0,5%).

Таблица 3: Побочные реакции от клинических испытаний монотерапии Аципирином

Испытания нозокомиальной пневмонии

Были проведены два исследования нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей. В одном исследовании 222 пациента получали Аципирин в режиме дозирования 4.5 г каждые 6 часов в комбинации с аминогликозидом и 215 пациентов получали имипенем/циластатин (500 мг/500 мг q6h) в комбинации с аминогликозидом.. В этом исследовании о нежелательных явлениях, связанных с лечением, сообщили 402 пациента, 204 (91.9%) в группе пиперациллин/тазобактам и 198 (92.1%) в группе имипенем/циластатин. Двадцать пять (11.0%) пациентов в группе пиперациллин/тазобактам и 14 (6.5%) в группе имипенем/циластатин (р > 0.05) прекращение лечения из-за неблагоприятного события

Во втором исследовании использовался режим дозирования 3,375 г, вводимый каждые 4 часа с аминогликозидом.

Таблица 4: Побочные реакции от клинических испытаний Аципирина плюс Аминогликозида^один

Другие исследования: Нефротоксичность

В рандомизированном многоцентровом контролируемом исследовании у 1200 взрослых тяжелобольных пациентов было обнаружено, что пиперациллин/тазобактам являются фактором риска развития почечной недостаточности (отношение шансов 1,7, 95% ДИ 1,18-2,43) и связаны с замедленным восстановлением функции почек по сравнению с другими антибактериальными препаратами беталактама.

Педиатрия

Исследования Аципирина у педиатрических пациентов показывают аналогичный профиль безопасности, наблюдаемый у взрослых. В проспективном рандомизированном сравнительном открытом клиническом исследовании педиатрических пациентов с тяжелыми внутрибрюшными инфекциями (включая аппендицит и/или перитонит) 273 пациента получали Аципирин (112.5 мг/кг каждые 8 часов) и 269 пациентов получали цефотаксим (50 мг/кг) плюс метронидазол (7.5 мг/кг) каждые 8 часов. В этом исследовании о нежелательных явлениях, связанных с лечением, сообщили 146 пациентов, 73 (26.7%) в группе Аципирина и 73 (27.1%) в группе цефотаксим/метронидазол. Шесть пациентов (2.2%) в группе Аципирина и 5 пациентов (1.9%) в группе цефотаксим/метронидазол прекращены из-за неблагоприятного события

Неблагоприятные Лабораторные Явления (Наблюдаемые В Ходе Клинических Испытаний)

Из представленных исследований, в том числе нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, при которых более высокая доза Аципирина применялась в комбинации с аминогликозидом, изменения лабораторных показателей включали:

Гематологические - снижение гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, повышение количества тромбоцитов, эозинофилия, лейкопения, нейтропения. Эти пациенты были выведены из терапии, у некоторых были сопутствующие системные симптомы (например, лихорадка, окоченение, озноб)

Коагуляция - положительный прямой тест Кумбса, пролонгированное протромбиновое время, пролонгированное частичное тромбопластиновое время

Печени - транзиторные повышения АСТ (СГОТ), АЛТ (СГПТ), щелочной фосфатазы, билирубина

Почечный - повышение уровня креатинина сыворотки крови, азота мочевины крови

Дополнительные лабораторные события включают нарушения в электролитах (т. е. увеличение и уменьшение содержания натрия, калия и кальция), гипергликемию, снижение общего белка или альбумина, снижение уровня глюкозы в крови, увеличение гамма-глутамилтрансферазы, гипокалиемию и увеличение времени кровотечения.

Постмаркетинговый Опыт

В дополнение к побочным лекарственным реакциям, выявленным в клинических испытаниях, приведенных в Таблице 3 и Таблице 4, при использовании Аципирина после одобрения были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку эти реакции добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Гепатобилиарной - гепатит, желтуха

Гематологические - гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения

Иммунный - реакции гиперчувствительности, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая шок)

Почечный - интерстициальный нефрит

Дыхательный - эозинофильная пневмония

Кожа и придатки - мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), эксфолиативный дерматит

Дополнительный Опыт Применения пиперациллина

Также сообщалось о следующей побочной реакции на пиперациллин для инъекций:

Скелетный - длительное расслабление мышц.

Постмаркетинговый опыт применения Аципирина у педиатрических пациентов свидетельствует о том, что профиль безопасности препарата аналогичен профилю безопасности у взрослых.

Были постмаркетинговые сообщения о передозировке пиперациллина/тазобактама. Большинство этих событий, включая тошноту, рвоту и диарею, также были зарегистрированы при обычных рекомендуемых дозировках. Пациенты могут испытывать нервно-мышечную возбудимость или судороги при внутривенном введении более высоких, чем рекомендуемые, доз (особенно при наличии почечной недостаточности).

Лечение должно быть поддерживающим и симптоматическим в соответствии с клинической картиной пациента. Чрезмерные концентрации пиперациллина или тазобактама в сыворотке крови могут быть снижены с помощью гемодиализа. После однократной дозы 3,375 г пиперациллина/тазобактама процент дозы пиперациллина и тазобактама, выведенных гемодиализом, составил приблизительно 31% и 39% соответственно.

Фармакодинамическим параметром для пиперациллина/тазобактама, наиболее прогнозирующим клиническую и микробиологическую эффективность, является время выше МИК.

Среднее значение и коэффициенты вариации (CV%) фармакокинетических параметров пиперациллина и тазобактама после многократного внутривенного введения суммированы в таблице 6.

Таблица 6: Среднее значение (CV%) Параметры ПК пиперациллина и Тазобактама

Пиковые концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме крови достигаются сразу после завершения внутривенной инфузии Аципирина. Концентрации пиперациллина в плазме крови после 30-минутной инфузии Аципирина были аналогичны тем, которые достигались при введении только эквивалентных доз пиперациллина. Стационарные концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме крови были аналогичны тем, которые достигались после первой дозы из-за короткого периода полувыведения пиперациллина и тазобактама.

Распределение

И пиперациллин, и тазобактам примерно на 30% связываются с белками плазмы. Связывание с белками пиперациллина или тазобактама не зависит от присутствия другого соединения. Связывание метаболита тазобактама с белками незначительно.

Пиперациллин и тазобактам широко распространены в тканях и жидкостях организма, включая слизистую оболочку кишечника, желчный пузырь, легкие, женские репродуктивные ткани (матка, яичники и маточные трубы), интерстициальную жидкость и желчь. Средняя концентрация в тканях обычно составляет от 50% до 100% от концентрации в плазме. Распределение пиперациллина и тазобактама в спинномозговой жидкости у пациентов с невоспаленными мозговыми оболочками низкое, как и у других пенициллинов (см. табл. 7).

Таблица 7: Концентрация пиперациллина/Тазобактама в отдельных тканях и жидкостях после однократной 4 г/0,5 г 30-минутной внутривенной инфузии Аципирина

Метаболизм

Пиперациллин метаболизируется до незначительного микробиологически активного дезэтилового метаболита. Тазобактам метаболизируется до одного метаболита, который не обладает фармакологической и антибактериальной активностью.

Выведение

После однократного или многократного введения аципирина здоровым пациентам период полувыведения пиперациллина и тазобактама в плазме крови колебался от 0,7 до 1,2 часа и не зависел от дозы или продолжительности инфузии.

И пиперациллин, и тазобактам выводятся через почки путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, причем 68% введенной дозы выводится с мочой. Тазобактам и его метаболит выводятся преимущественно почками, причем 80% введенной дозы выводится в неизмененном виде, а остальная часть-в виде единичного метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также выделяются в желчь.