Oxygesic

Тяжелый болевой синдром у взрослых, требующий применения опиоидных анальгетиков.

В состав препарата входит налоксон, который может уменьшить проявления опиоидиндуцированного запора посредством блокирования действия оксикодона на опиоидные рецепторы кишечника.

Внутрь.

Препарат Targin^® следует принимать утром и вечером, в одно и то же время, в индивидуально подобранной дозе. Таблетки с пролонгированным высвобождением можно принимать как с пищей, так и без нее с достаточным количеством жидкости. Таблетку следует проглатывать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая.

Доза препарата подбирается с учетом интенсивности болевого синдрома и чувствительности пациента. Если не предписано иначе, препарат Targin^® назначается следующим образом:

Взрослые пациенты

Стандартная начальная доза для пациентов, ранее не принимавших опиоиды, составляет 10/5 мг оксикодона гидрохлорида + налоксона гидрохлорида, соответственно, каждые 12 ч. Пациентам, которые принимали опиоиды ранее, могут потребоваться более высокие дозы, в зависимости от длительности предыдущей терапии. Препарат Targin^® в дозировке 5/2,5 мг предназначен для подбора дозы в начале лечения с учетом индивидуальной чувствительности пациента.

Максимальная суточная доза препарата Targin^® составляет 160 мг оксикодона гидрохлорида и 80 мг налоксона гидрохлорида. Максимальную суточную дозу следует назначать только тем пациентам, которые уже получали стабильную суточную дозу препарата Targin^® и которым потребовалось ее повышение. При принятии решения об увеличении дозы препарата особое внимание нужно уделять пациентам с нарушенной функцией почек и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести.

После окончания лечения препаратом Targin^® и последующего назначения пациенту другого опиоида возможно нарушение функции ЖКТ.

Для купирования острой боли некоторым пациентам, регулярно принимающим препарат Targin^®, требуется дополнительный быстродействующий анальгетик. Поскольку препарат Targin^® представлен в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением, он не предназначен для лечения острого болевого синдрома. Для купирования острой боли следует назначать быстродействующие анальгетики в дозе, приблизительно равной 1/6 дневной дозы оксикодона гидрохлорида. При необходимости более 2 дополнительных приемов быстродействующего анальгетика рекомендуется рассмотреть возможность повышения дозы препарата Targin^®. Повышение дозы препарата Targin^® должно быть постепенным — каждые 1–2 дня при двукратном приеме доза препарата может быть увеличена на 5 /2,5 мг, а при необходимости — и на 10/5 мг оксикодона гидрохлорида + налоксона гидрохлорида соответственно, до тех пор, пора не будет достигнута стабильная терапевтическая доза. Цель пошагового увеличения — достижение необходимой для каждого пациента дозы препарата, при приеме 2 раза в день, которая обеспечит достаточное обезболивание при минимальной потребности в дополнительном быстродействующем анальгетике.

Препарат Targin^® в индивидуально подобранной дозе предназначен для фиксированного двукратного приема в день. В то время как для большинства пациентов фиксированный утренний и вечерний прием препарата (каждые 12 ч) обеспечивает достаточный анальгезирующий эффект, для части пациентов необходим индивидуальный, неравномерный график приема препарата, построенный с учетом остаточных болевых ощущений. Необходимо в целом подобрать минимальную эффективную дозу препарата.

При лечении неонкологических пациентов терапевтическая доза препарата Targin^®, как правило, не превышает 40/20 мг оксикодона гидрохлорида + налоксона гидрохлорида, однако может потребоваться и более высокая доза.

Особые группы пациентов

Дети и подростки. Безопасность и эффективность препарата Targin^® у детей в возрасте до 18 лет не изучена.

Пожилые пациенты. Так же как и у более молодых взрослых пациентов, доза препарата подбирается с учетом интенсивности боли и индивидуальной чувствительности к препарату.

Пациенты с нарушением функции печени. Результаты клинического исследования показали, что плазменная концентрация оксикодона и налоксона у пациентов с печеночной недостаточностью повышается, причем этот эффект выражен в большей степени в отношении налоксона (см. «Фармакокинетика»). Клиническая значимость относительно более высокой экспозиции налоксона у пациентов с печеночной недостаточностью неизвестна.

Препарат Targin^® следует применять с осторожностью у пациентов с легкой печеночной недостаточностью.

Препарат Targin^® противопоказан при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени.

Пациенты с нарушением функции почек. Результаты клинического исследования показали, что плазменная концентрация оксикодона и налоксона у пациентов с почечной недостаточностью повышается, причем этот эффект выражен в большей степени в отношении налоксона (см. «Фармакокинетика»).

Клиническая значимость относительно более высокой экспозиции налоксона у пациентов с почечной недостаточностью неизвестна. Следует с осторожностью применять препарат Targin^® у пациентов с почечной недостаточностью (см. «Особые указания»).

Длительность терапии

Применение препарата Targin^® не должно быть дольше, чем это абсолютно необходимо. Если пациенту требуется длительный курс обезболивающей терапии с учетом вида и тяжести заболевания, следует организовать тщательное и регулярное наблюдение для решения вопроса о необходимости в целом и интенсивности планируемого лечения. Если лечение опиоидами более не показано, дозу препарата следует снижать постепенно (см. «Особые указания»).

известная гиперчувствительность к налоксону и/или оксикодону, или другим компонентам лекарственного препарата;

любое клиническое состояние пациента, при котором применение опиоидов противопоказано;

угнетение дыхания с гипоксией и/или гиперкапнией;

тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких;

легочное сердце;

тяжелая бронхиальная астма;

неопиоидная паралитическая кишечная непроходимость;

печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;

дефицит лактазы (препарат содержит лактозу), непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

детский возраст до 18 лет.

Частота нежелательных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита вплоть до его потери.

Нарушения психики: часто — бессонница; нечасто — беспокойство, необычные мысли, тревога, замешательство, депрессия, нервозность, снижение либидо; частота неизвестна — эйфория, галлюцинации, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, сонливость; нечасто — судорожные припадки¹, снижение внимания, нарушение речи, потеря сознания, тремор, сонливость, дисгевзия; частота неизвестна — парестезии, заторможенность.

Со стороны органа зрения: нечасто — расстройства зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго.

Со стороны сердца: нечасто — стенокардия², ощущение сердцебиения³; редко — тахикардия.

Со стороны сосудов: часто — приливы крови; нечасто — снижение АД, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, насморк, кашель; редко — зевота; частота неизвестна — угнетение дыхания.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, рвота, тошнота, метеоризм; нечасто — вздутие живота; редко — заболевание зубов; частота неизвестна — отрыжка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности печеночных ферментов, желчная колика.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна — нарушение эрекции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь, гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — спазмы мышц, подергивания мышц, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — императивные позывы на мочеиспускание; частота неизвестна — задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения, повышенная утомляемость; нечасто — абстинентный синдром, боль в груди, озноб, недомогание, боль, периферические отеки, снижение массы тела, жажда; редко — повышение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто — травма вследствие несчастных случаев.

¹ Характерно для пациентов с эпилепсией или повышенной судорожной активностью.

² Характерно для пациентов с ИБС в анамнезе.

³ Характерно для синдрома отмены.

Активное вещество — оксикодона гидрохлорид

Известно о следующих дополнительных нежелательных лекарственных реакциях: благодаря своему фармакологическому действию оксикодона гидрохлорид может вызывать угнетение дыхания, миоз, бронхиальный спазм и спазм гладкой мускулатуры, а также подавлять кашлевой рефлекс.

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко — простой герпес.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — дегидратация; редко — повышение аппетита.

Нарушения психики: часто — нарушения настроения и изменения личности, снижение активности, повышение психомоторной активности; нечасто — ажитация, нарушение восприятия окружающей действительности (например, потеря чувства реальности происходящего), лекарственная зависимость; частота неизвестна — агрессия.

Со стороны нервной системы: нечасто — снижение внимания, мигрень, повышение АД, непроизвольные подергивания мышц, гипестезия, нарушение координации; частота неизвестна — гипералгезия.

Со стороны органа зрения: нечасто — миоз.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — снижение слуха.

Со стороны сосудов: часто — вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — дисфония.

Со стороны ЖКТ: часто — икота; нечасто — дисфагия, кишечная непроходимость, язва слизистой оболочки полости рта, стоматит; редко — мелена, кровоточивость десен; частота неизвестна — кариес зубов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сухость кожных покровов; редко — высыпания.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — дизурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — гипогонадизм; частота неизвестна — аменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — отеки, лекарственная толерантность; частота неизвестна — синдром отмены новорожденных.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто — травма вследствие несчастных случаев.

В зависимости от особенностей заболевания пациента, передозировка препарата Targin^® может проявляться симптомами, характерными для передозировки оксикодона (агонист опиоидных рецепторов) или налоксона (антагонист опиоидных рецепторов).

Симптомы острой передозировки оксикодона: миоз, угнетение дыхания, сонливость, переходящая в ступор, вялость скелетных мышц, брадикардия и артериальная гипотензия. Тяжелые случаи передозировки могут проявляться комой, некардиогенным отеком легких и циркуляторным шоком с вероятностью летального исхода.

Развитие симптомов передозировки только налоксона маловероятно.

Лечение абстинентного синдрома, как следствие передозировки налоксона должно быть симптоматическим в условиях постоянного медицинского наблюдения. Клинические симптомы, позволяющие предположить передозировку оксикодона, могут быть купированы введением антагонистов опиоидных рецепторов (например, в/в введение 0,4–2 мг налоксона гидрохлорида). При необходимости введение можно повторять с 2–3-минутным интервалом. Возможно введение препарата в виде в/в инфузии: 2 мг налоксона гидрохлорида добавляют к 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (концентрация налоксона 0,004 мг/мл) и вводят со скоростью, соответствующей дозированию препарата при инъекционном введении и клиническому ответу со стороны пациента. Необходимо учитывать возможность промывания желудка.

Поддерживающая терапия в виде ИВЛ, назначения кислорода, сосудосуживающих препаратов и в/в инфузии растворов применяется по показаниям, включая циркуляторный шок как следствие передозировки. Остановка сердца или аритмия может потребовать применения массажа сердца и дефибрилляции. Также следует поддерживать водно-электролитный баланс.

Налоксон и оксикодон обладают сродством к κ-, μ- и δ-опиоидным рецепторам в головном и спинном мозге, периферических органах (например, кишечнике).

Оксикодон выполняет функцию агониста опиоидных рецепторов и действует как обезболивающее путем связывания с эндогенными опиоидными рецепторами в ЦНС.

Налоксон, напротив, полный антагонист, действующий на все типы опиоидных рецепторов. Из-за выраженного пресистемного метаболизма (эффекта первого прохождения), биодоступность налоксона при приеме внутрь составляет менее 3%, поэтому клинически значимое системное действие маловероятно. Благодаря локальному конкурентному антагонизму в отношении эффекта оксикодона на опиоидные рецепторы в кишечнике налоксон уменьшает выраженность нарушений функций кишечника, типичных при лечении опиоидами.

В 12-недельном двойном слепом исследовании в параллельных группах с участием 322 пациентов с опиоидиндуцированным запором у пациентов, получавших комбинацию оксикодона гидрохлорид + налоксона гидрохлорид, в среднем возникало одно дополнительное полное спонтанное (без слабительных) опорожнение кишечника за последнюю неделю терапии по сравнению с пациентами, которые продолжили применение аналогичных доз оксикодона гидрохлорида в таблетках с пролонгированным высвобождением (p<0,0001). Применение слабительных в первые 4 нед терапии было существенно ниже в группе оксикодон + налоксон по сравнению с группой монотерапии оксикодоном (31 и 55% соответственно, p<0,0001). Аналогичные результаты получены в исследовании у 265 неонкологических пациентов, применявших оксикодона гидрохлорид + налоксона гидрохлорид в дозах от 60/30 мг до 80/40 мг в сравнении с аналогичным диапазоном доз оксикодона гидрохлорида.

Опиоиды могут оказывать влияние на ГГНС или половые железы. Отмечается увеличение сывотороточной концентрации пролактина и снижение концентрации кортизола и тестостерона в плазме. Клинические симптомы могут объясняться этими гормональными изменениями. Результаты доклинических исследований показали разнонаправленное воздействие природных опиоидов на компоненты иммунной системы. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена. Неизвестно, оказывает ли оксикодон, полусинтетический опиоид, влияние на иммунную систему, аналогичное природным опиоидам.

Опиоиды могут вызывать спазм сфинктера Одди.

Оксикодона гидрохлорид

Всасывание. После приема внутрь оксикодон проявляет высокую абсолютную биодоступность, которая достигает 87%.

Распределение. После всасывания оксикодон распределяется по всему организму. Около 45% связывается с белками плазмы. Оксикодон проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке.

Метаболизм. Оксикодон метаболизируется в кишечнике и печени с образованием нороксикодона, оксиморфона и различных метаболитов в виде глюкуронидов. В образовании нороксикодона, оксиморфона и нороксиморфона участвуют изоферменты системы цитохрома Р450.

Хинидин уменьшает образование оксиморфона у человека без существенного влияния на фармакодинамические эффекты оксикодона. Вклад метаболитов в общий фармакодинамический эффект незначителен.

Выведение. Оксикодон и его метаболиты выводятся почками и кишечником.

Налоксона гидрохлорид

Всасывание. При приеме внутрь налоксон имеет очень низкую системную биодоступность — менее 3%.

Распределение. Налоксон проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, проникает ли налоксон в грудное молоко.

Метаболизм и выведение. Метаболизируется в печени и выводится почками. Основными метаболитами являются налоксона глюкуронид, 6β-налоксол и его глюкуронид.

Комбинация оксикодона гидрохлорид + налоксона гидрохлорид (Targin^®)

Фармакокинетические свойства оксикодона, входящего в состав препарата Targin^®, соответствуют свойствам оксикодона в лекарственной форме таблетки пролонгированного высвобождения, принимаемого вместе с таблетками налоксона пролонгированного высвобождения.

Все дозировки препарата Targin^® взаимозаменяемы.

После приема препарата Targin^® внутрь в максимальной дозе здоровыми добровольцами концентрация налоксона в плазме настолько низка, что провести фармакокинетический его анализ не представляется возможным. Поэтому в качестве суррогатного маркера использовали налоксон-3-глюкуронид, поскольку его концентрация в плазме достаточна для измерений.

В целом, при приеме пищи с высоким содержанием жира по сравнению с приемом натощак, биодоступность и C_max оксикодона в плазме возрастают в среднем на 16 и 30% соответственно. Тем не менее таблетки Targin^® можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Результаты in vitro исследований метаболизма показали, что развитие клинически значимых взаимодействий с компонентами препарата маловероятно.

Пожилые пациенты

Оксикодон. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_τ оксикодона в среднем до 118%. C_max оксикодона возросла в среднем до 114%. C_min оксикодона увеличилась в среднем до 128%.

Налоксон. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_τ налоксона в среднем до 182%. C_max налоксона возросла в среднем до 173%. C_min налоксона увеличилась в среднем до 317%.

Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_τ налоксона-3-глюкуронида в среднем до 128%. C_max налоксона-3- глюкуронида возросла в среднем до 127%. C_min оксикодона увеличилась в среднем до 125%.

Пациенты с нарушением функции печени

Оксикодон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ оксикодона в среднем до 143, 319 и 310% соответственно. C_max оксикодона возросла в среднем до 120, 201 и 191%, а значения T_1/2Z повысились в среднем до 108, 176 и 183% соответственно.

Налоксон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t налоксона в среднем до 411, 11518 и 10666% соответственно. C_max налоксона возросла в среднем до 193, 5292 и 5252% соответственно. В связи с недостаточным количеством данных, значения T_1/2Z и соответствующие значения AUC_∞ налоксона не рассчитывались. Поэтому сравнение биодоступности налоксона основывалось на значениях AUC_t.

Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ налоксон-3-глюкуронида в среднем до 157, 128 и 125% соответственно. C_max налоксона-3-глюкуронида возросла в среднем до 141, 118% и уменьшилась — до 98%, а значения T_1/2Z налоксон-3-глюкуронида увеличились в среднем до 117%, а уменьшились — до 77 и до 94% соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек

Оксикодон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью тяжести почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ оксикодона в среднем до 153, 166 и 224% соответственно. C_max оксикодона возросла в среднем до 110, 135 и 167%, а значения T_1/2Z оксикодона увеличились в среднем до 149, 123 и 142% соответственно.

Налоксон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t налоксона в среднем до 2850, 3910 и 7612% соответственно. C_max налоксона возросла в среднем до 1076, 858 и 1675% соответственно. В связи с недостаточным количеством данных, значения T_1/2Z и соответствующие значения AUC_∞ налоксона не рассчитывались. Поэтому сравнение биодоступности налоксона основывалось на значениях AUC_t. На вычисленные значения соотношения могло повлиять отсутствие возможности полностью охарактеризовать профили налоксона в плазме крови у здоровых добровольцев.

Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ налоксона-3-глюкуронида в среднем до 220, 370 и 525% соответственно.

C_max налоксона-3-глюкуронида возросла в среднем до 148, 202 и 239% соответственно. Существенных различий в значении T_1/2Z налоксона-3-глюкуронида у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами, в среднем, не наблюдалось.

Неправильное применение

Чтобы не нарушать свойства препарата с пролонгированным высвобождением, таблетки следует проглатывать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая. При разламывании, разжевывании или измельчении таблетки с пролонгированным высвобождением активные вещества выделяются быстрее, что может привести к абсорбции потенциально смертельной дозы оксикодона (см. «Передозировка»), а также к выраженному повышению системной экспозиции налоксона. Кроме того, после интраназального применения эффективная (антагонистическая) концентрация налоксона в плазме крови будет сохраняться в течение нескольких часов. Оба свойства действуют как защитные в отношении злоупотребления таблетками с пролонгированным высвобождением налоксона/оксикодона. Умышленное парентеральное введение лекарственных препаратов, предназначенных для приема внутрь, может приводить к развитию серьезных нежелательных лекарственных реакций, в т.ч. со смертельным исходом. У оксикодонзависимых крыс в/в введение комбинации оксикодона гидрохлорид + налоксона гидрохлорида в соотношении 2:1 приводило к развитию абстинентного синдрома.

• Анальгезирующее наркотическое средство. Опиоидных рецепторов агонист-антагонист [Опиоидные наркотические анальгетики в комбинациях]

Лекарственные препараты, угнетающие ЦНС (например, алкоголь, другие опиоиды, седативные и снотворные препараты, антидепрессанты, фенотиазины, нейролептики, антигистаминовые и противорвотные препараты), могут усиливать депрессивное действие препарата Targin^® на ЦНС.

Одновременное применение оксикодона с антихолинергическими препаратами или препаратами, обладающими антихолинергической активностью (например, трициклические антидепрессанты, антигистаминовые препараты, антипсихотики, мышечные релаксанты, противопаркинсонические препараты), может сопровождаться усилением антихолинергических нежелательных реакций.

Алкоголь может усиливать фармакодинамические эффекты препарата Targin^®, поэтому следует избегать применения препарата Targin^® одновременно с алкоголем.

У пациентов, одновременно принимающих оксикодон и кумариновые антикоагулянты, отмечались клинически значимые изменения значений МНО в обоих направлениях.

Метаболизм оксикодона происходит преимущественно с вовлечением изофермента системы цитохрома Р450 CYP3A4 и частично CYP2D6 (см. «Фармакокинетика»). Активность этих метаболических путей может снижаться или повышаться за счет влияния одновременно других применяемых лекарственных препаратов или продуктов питания. Таким образом, доза препарата Targin^® подлежит соответствующей коррекции.

Ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин, телитромицин), противогрибковые препараты из группы азолов (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир), циметидин и грейпфрутовый сок могут снижать клиренс оксикодона и приводить к повышению его плазменной концентрации. В этом случае может понадобиться снижение дозы препарата Targin^® и повторный ее подбор.

Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный, могут активировать метаболизм и повышать клиренс препарата, следствием чего является снижение концентрации оксикодона в плазме. Следует соблюдать осторожность и кроме того, в целях надлежащего контроля болевого синдрома может понадобиться дополнительный подбор дозы.

Теоретически ЛС — ингибиторы изофермента CYP2D6, такие как пароксетин, флуоксетин и хинидин, могут снижать клиренс оксикодона и, соответственно, повышать концентрацию оксикодона в плазме. Совместное применение с ингибиторами изофермента CYP2D6 оказывало незначительное влияние на элиминацию оксикодона и его фармакодинамические эффекты.

Результаты исследований метаболизма in vitro свидетельствуют, что не следует ожидать клинически значимых взаимодействий оксикодона и налоксона. Вероятность клинически значимых взаимодействий парацетамола, ацетилсалициловой кислоты или налтрексона и комбинации оксикодона гидрохлорид + налоксона гидрохлорид в терапевтических концентрациях минимальна.