Оптимарк

МРТ центральной нервной системы (ЦНС)

Оптимарк показан для использования с магнитно-резонансной томографией (МРТ) у пациентов с аномальным гематоэнцефалическим барьером или аномальной васкуляризацией головного мозга, позвоночника и связанных с ним тканей.

МРТ Печени

Оптимарк показан для использования с МРТ, чтобы обеспечить контрастность и облегчить визуализацию поражений с аномальной васкуляризацией в печени пациентов, которые сильно подозревают структурные нарушения печени при компьютерной томографии.

Рекомендации по дозированию

• Администрирование Оптимарка в виде болюсной периферической внутривенной инъекции в дозе 0,2 мл / кг (0,1 ммоль / кг) и со скоростью от 1 до 2 мл / с, доставляемой вручную или путем инъекции энергии (см. Таблицу 1).
• Используйте стерильную технику для извлечения и введения Оптимарка.
• Следуйте инъекции с нормальным солевым раствором 5 мл, чтобы обеспечить полное введение контраста.
• Откажитесь от неиспользованных порций препарата.

Таблица 1 Диаграмма дозировки для инъекций Оптимарка

Обработка наркотиков

• Визуально проверьте Оптимарк на предмет твердых частиц и обесцвечивания до администрации. Не используйте раствор, если он обесцвечен или присутствуют твердые частицы.
• Не смешивайте Оптимарк с другими лекарствами или парентеральным питанием и не вводите Оптимарк в той же внутривенной линии, что и другие лекарства, из-за потенциальной химической несовместимости.

Imaging

• Завершите процедуру визуализации в течение 1 часа после инъекции Оптимарка.
• Парамагнитные контрастные вещества могут ухудшать визуализацию поражений, наблюдаемых при неконтрастной МРТ. Интерпретируйте изображения Optymark MR с сопутствующими неконтрастными изображениями MR.

Оптимарк противопоказан пациентам с:

• хроническое тяжелое заболевание почек (скорость клубочковой фильтрации, СКФ <30 мл / мин / 1,73 м² )
• острое повреждение почек
• известные реакции гиперчувствительности к гадолинию, версетамиду или любому из инертных ингредиентов.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Нефрогенный системный фиброз (NSF)

Контрастные агенты на основе гадолиния (GBCA) повышают риск развития NSF среди пациентов с нарушенной элиминацией лекарств. Избегайте использования GBCA среди этих пациентов, если только диагностическая информация не является необходимой и не доступна с неконтрастной МРТ или другими методами. Риск NSF, связанный с GBCA, наиболее высок у пациентов с хроническим тяжелым заболеванием почек (СКФ <30 мл / мин / 1,73 м² ) а также пациенты с острой травмой почек. Не применять Оптимарк этим пациентам. Риск представляется ниже для пациентов с хроническим умеренным заболеванием почек (СКФ от 30 до 59 мл / мин / 1,73 м² ) и мало, если таковые имеются, для пациентов с хроническим, легким заболеванием почек (СКФ от 60 до 89 мл / мин / 1,73 м² ). NSF может привести к летальному или изнурительному фиброзу, поражающему кожу, мышцы и внутренние органы. Сообщите о любом диагнозе NSF после введения Оптимарка Liebel-Flarsheim Company LLC (1-855-266-5037) или FDA (1-800-FDA-1088 или www.fda.gov/medwatch).

Пациенты с острым повреждением почек и другими состояниями, которые могут снизить функцию почек. Особенности острого повреждения почек состоят из быстрого (от нескольких часов до дней) и обычно обратимого снижения функции почек, обычно в условиях хирургического вмешательства, тяжелой инфекции, травмы или лекарственной токсичности, вызванной почками. Уровни креатинина в сыворотке и предполагаемый СКФ могут не надежно оценить функцию почек при острой травме почек. Для пациентов с риском хронического заболевания почек (например,., возраст> 60 лет, сахарный диабет или хроническая гипертензия), оцените СКФ с помощью лабораторных исследований.

Среди факторов, которые могут увеличить риск для NSF, повторяются или превышают рекомендуемые дозы GBCA и степень почечной недостаточности во время воздействия. Запишите конкретную GBCA и дозу, введенную пациенту. При введении Оптимарка не превышайте рекомендуемую дозу и оставьте достаточный период времени для отмены препарата до любого повторного введения.

Острая травма почки (AKI)

У пациентов с хронически сниженной функцией почек при использовании GBCA произошло острое повреждение почек, требующее диализа. Риск острого повреждения почек может увеличиться с увеличением дозы контрастного вещества; вводить самую низкую дозу, необходимую для адекватной визуализации.

Реакции гиперчувствительности

При введении продуктов гадолиния, включая Оптимарк, наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию. Перед введением Оптимарка обеспечьте наличие реанимационного оборудования и персонала, обученного методам реанимации. Пациенты с аллергическими реакциями, лекарственными реакциями или другими гиперчувствительными нарушениями в анамнезе могут подвергаться большему риску и должны тщательно наблюдаться во время процедуры и в течение нескольких часов после введения препарата. Если происходит реакция, остановите Оптимарк и немедленно начните соответствующую терапию, включая реанимацию.

Вмешательство в лабораторное тестирование

Наблюдается вмешательство Оптимарка в измерения сыворотки железа, меди и цинка. Оптимарк вызывает помехи при измерении сывороточного кальция с использованием колориметрического метода орто-крезофталин-комплексона (OCP). В присутствии Оптимарка OCP производит ошибочное, низкое значение для сывороточного кальция. Величина этого артефакта пропорциональна концентрации Оптимарка в крови, и точные значения можно получить примерно через 90 минут после инъекции. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс Оптимарка замедляется, а помехи при определении кальция с помощью OCP продлеваются. Оптимарк не влияет ни на систему красителей арсеназо III, ни на методы масс-спектроскопии с индуктивно-связанной плазмой для анализа кальция.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Долгосрочные исследования на животных не проводились для оценки канцерогенного потенциала гадоверсетамида. Результаты следующих анализов генотоксичности были отрицательными: Salmonella / E. Анализ коли с обратной мутацией (Ames), анализ мутагенеза лимфомы мыши и анализ микроядер млекопитающих in vivo. Анализ аберрации хромосомы CHO in vitro без метаболической активации был положительным.

Было показано, что гадоверсетамид, вводимый крысам в исследовании фертильности, имеет необратимое снижение и дегенерацию сперматоцитов в яичках и эпидидимидах, а также нарушение фертильности у мужчин после внутривенных доз 2,0 ммоль / кг / день (в 4 раза больше дозы для человека в зависимости от площади поверхности тела) для 7 недель. Эти эффекты не наблюдались в дозе 0,5 ммоль / кг / день (в 1 раз больше дозы для человека в зависимости от площади поверхности тела).

В отдельном 28-дневном исследовании повторных доз на крысах, Было показано, что гадоверсетамид имеет необратимое снижение мужской массы репродуктивного органа, дегенерация зародышевого эпителия яичек, наличие половых клеток в эпидидимидах, и снижение количества сперматозоидов после ежедневных внутривенных доз 3,0 ммоль / кг / день (6 раз доза для человека в зависимости от площади поверхности тела). Эти эффекты не наблюдались при 0,6 ммоль / кг / день (в 1 раз больше дозы для человека в зависимости от площади поверхности). Эти эффекты не наблюдались в аналогичных исследованиях, проведенных на собаках.

В исследовании однократной дозы на крысах гадоверсетамид не оказывал неблагоприятного воздействия на мужскую репродуктивную систему через 24 часа и 14 дней после внутривенного введения от 0,5 до 15 ммоль / кг (в 1-25 раз больше дозы для человека в зависимости от площади поверхности тела).

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория С

Не существует адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин. Оптимарк следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

Гадоверсетамид, вводимый крысам, снижал вес новорожденных от рождения до отъема в дозах для матери 0,5 ммоль / кг / день (в 1 раз больше дозы для человека в зависимости от площади поверхности тела) в течение 5 недель (включая беременность) и отцовских доз 0,5 ммоль / кг / день в течение 12 недель. Этот эффект не наблюдался при 0,1 ммоль / кг (в 0,2 раза больше дозы для человека в зависимости от площади поверхности тела). Материнская токсичность не наблюдалась ни при какой дозе.

Инъекция гадоверсетамида вызвала снижение средней массы плода, аномальное лоббирование печени, отсроченное окостенение стеренбра, и отсроченное поведенческое развитие (испуганный рефлекс и рефлекс с воздушным правлением) у плодов самки крыс, которым вводили 4,9 ммоль / кг / день (10 раз доза для человека в зависимости от площади поверхности тела) в дни с 7 по 17 беременности. Эти эффекты не наблюдались при 0,7 ммоль / кг / день (в 1 раз больше дозы для человека в зависимости от площади поверхности тела). Материнская токсичность наблюдалась при 4,9 ммоль / кг / день.

Инъекция гадоверсетамида вызвала изгибы передних конечностей и сердечно-сосудистые изменения у плодов у кроликов-самк, которым вводили 0,4 и 1,6 ммоль / кг / день (соответственно, в 1 и 4 раза больше дозы для человека в зависимости от площади поверхности тела) в дни беременности с 6 по 18. Сердечно-сосудистые изменения были деформированными грудными артериями, дефектом перегородки и аномальным желудочком. Эти эффекты не наблюдались при 0,1 ммоль / кг / день (в 0,3 раза больше дозы для человека в зависимости от площади поверхности тела). Материнская токсичность не наблюдалась ни при какой дозе.

Сестринские матери

Радиомаркированный гадоверсетамид (¹⁵³Gd) выводится с молоком кормящих крыс, получающих однократную внутривенную дозу 0,1 ммоль / кг. Женщины должны прекратить кормление грудью и отказаться от грудного молока до 72 часов после введения Оптимарка.

Детская использования

Безопасность и эффективность Оптимарка у педиатрических пациентов не установлены. Педиатрические пациенты могут быть особенно уязвимы к неблагоприятным реакциям GBCA из-за почечной незрелости или непризнанной почечной недостаточности.

Гериатрическое использование

Поскольку гадоверсетамид выводится из организма клубочковой фильтрацией, риск побочных реакций может быть выше у пациентов с нарушениями функции почек (СКФ ≥30 и <90 мл / мин / 1,73 м² ). Из-за риска для NSF оцените СКФ с помощью лабораторных исследований для пациентов старше 60 лет.

Почечная недостаточность

Разовая внутривенная доза 0,1 ммоль / кг Оптимарка вводилась 28 пациентам (17 мужчинам и 11 женщинам) с нарушенной функцией почек (средний уровень креатинина в сыворотке 2,4 мг / дл). Шестнадцать пациентов имели сопутствующую патологию центральной нервной системы или печени. Было показано, что почечная недостаточность задерживает выведение гадоверсетамида (см. Таблицу 3). Средняя кумулятивная экскреция гадоверсетамида с мочой через 72 часа составила приблизительно 93,5% для пациентов с почечной недостаточностью и 95,8% для субъектов с нормальной функцией почек. Корректировки дозы при почечной недостаточности не изучались. Было показано, что Оптимарк удаляется из организма путем гемодиализа.

Печеночная недостаточность

Разовая внутривенная доза 0,1 ммоль / кг Оптимарка вводилась 4 пациентам (2 мужчинам и 2 женщинам) с нарушениями функции печени. Пациенты с нарушениями функции печени с нормальной функцией почек имели кинетику плазмы, аналогичную нормальным субъектам (см. Таблицу 3).

Таблица 3 Профили ликвидации нормальных, слабонервных и с нарушениями гепатита у мужчин и женщин (среднее значение ± SD)

Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах информации о назначении:

• Нефрогенный системный фиброз
• Реакции гиперчувствительности

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Побочные реакции, описанные в этом разделе, наблюдались в общей сложности у 1309 субъектов (24 здоровых добровольца и 1285 пациентов в клинических испытаниях). Пациенты варьировались в возрасте от 12 до 85 лет (средний возраст 50 лет), а 680 пациентов (52%) были мужчинами. Этническое распределение составляло 84% белых, 9% чернокожих, 3% азиатов и 4% других.

В целом, 460 субъектов (35%) сообщили по крайней мере об одной побочной реакции. Большинство побочных реакций были легкой или средней степени тяжести. Наиболее часто отмечаемыми побочными реакциями были: дискомфорт, связанный с инъекцией (26%), головная боль (9,4%), вазодилатация (6,4%), извращение вкуса (6,2%), головокружение (3,7%), тошнота (3,2%) и парестезия (2,2%). В таблице 2 перечислены побочные реакции, отмеченные у 1% или более пациентов.

Таблица 2 Неблагоприятные реакции, испытываемые ≥1% пациентов

Следующие побочные реакции произошли менее чем у 1% пациентов:

Тело как целое

аллергическая реакция, отек лица, лихорадка, недомогание, ригидность шеи, боль в шее, тазовые боли, повышенное потоотделение

Сердечно-сосудистые

аритмия, боль в груди, гипертония, гипотония, бледность, сердцебиение, обморок, тахикардия, вазоспазм

Пищеварительный

анорексия, запор, сухость во рту, дисфагия, отрыжка, повышенное слюноотделение, жажда, рвота

Метаболический и пищевой

повышение креатинина, отек, гиперкальциемия

Скелетно-мышечная система

артралгия, судороги ног, миалгия, спазм

Нервная система

возбуждение, беспокойство, растерянность, диплопия, дистония, гипертония, гипестезия, сонливость, тремор, головокружение

Дыхательная система

кашель, одышка, ларингизм, фарингит, синусит, изменение голоса

Кожа и придатки

мультиформная эритема, зуд, сыпь, тромбофлебит, крапивница

Особые чувства

парозмия, шум в ушах

Urogenital

олигурия

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены при использовании Оптимарка после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с Оптимарком.

• Нефрогенный системный фиброз (NSF)
• Реакции гиперчувствительности, включая бронхоспазм и отек гортани / глотки
• Приступы

Клинические последствия передозировки с помощью Оптимарка не поступало. Лечение передозировки направлено на поддержку жизненно важных функций и быстрое учреждение симптоматической терапии. Оптимарк был показан диализируемым.

В МРТ, визуализация нормального и патологического мозга, ткани позвоночника и печени частично зависят от изменений интенсивности радиочастотного сигнала, которые возникают при: 1) изменения плотности протонов; 2) изменения спин-решетки или продольного времени релаксации (T1) и 3) изменение спин-спина или поперечного времени релаксации (T2). При размещении в магнитном поле гадоверсетамид уменьшает время релаксации T1 и T2 в тканях, где он накапливается. При рекомендуемой дозе эффект в основном влияет на время релаксации T1 и приводит к увеличению интенсивности сигнала (яркости).

Фармакокинетика внутривенно вводимого гадоверсетамида у нормальных субъектов соответствует открытой модели с двумя отсеками со средним периодом полураспада распределения и элиминации (сообщается как среднее значение ± SD) около 13,3 ± 6,8 и 103,6 ± 19,5 минут.

Распределение

Гадоверсетамид не подвергается связыванию с белками in vitro. У беременных и кормящих крыс, получавших Gd-меченный гадоверсетамид, радиоактивность была обнаружена в плаценте, плоде и материнском молоке. Объем распределения в устойчивом состоянии гадоверсетамида у нормальных субъектов составляет 162 ± 25 мл / кг, что примерно эквивалентно объему внеклеточной воды.

Гадоверсетамид, по-видимому, не проникает через неповрежденный гематоэнцефалический барьер при ранней или отсроченной фазе визуализации. Однако нарушение гематоэнцефалического барьера или аномальная васкуляричность позволяют накапливать гадоверсетамид во внесосудистых пространствах поражений.

Осаждение с повторной дозировкой

Повышенная интенсивность сигнала на неконтрастных T1-взвешенных изображениях в мозге, главным образом, на глобусе паллидус и зубчатом ядре, наблюдалась после многократного введения линейных (ионных и неионных) контрастных веществ на основе гадолиния из-за осаждения гадолиния.

После повторного введения GBCA отложения гадолиния могут присутствовать в течение нескольких месяцев или лет в кости, печени, коже, мозге и других органах. Осаждение зависит от нескольких факторов и может быть больше после введения гадоверсетамида и других линейных GBCA, чем после введения макроциклических GBCA. GBCA были связаны с развитием NSF у пациентов с почечной недостаточностью. Клиническое значение задержки гадолиния в организме и мозге иначе неизвестно.

Метаболизм

Гадоверсетамид не метаболизируется.

Ликвидация

Гадоверсетамид (0,1 ммоль / кг) выводится преимущественно с мочой с 95,5 ± 17,4% (среднее значение ± стандартное отклонение) от введенной дозы, устраняемой через 24 часа. Данные о животных показали, что незначительные уровни Gd-меченного гадоверсетамида устраняются с помощью фекалий. При экспериментально индуцированной анефрии у крысы гепатобилиарная экскреция не дала существенной компенсации за отсутствие элиминации мочи. Частота почечного и плазменного клиренса гадоверсетамида у нормальных субъектов одинакова (69 ± 15,4 и 72 ± 16,3 мл / час / кг соответственно), что указывает на то, что препарат очищается через почки посредством клубочковой фильтрации. В пределах изученного диапазона доз (от 0,1 до 0,7 ммоль / кг) кинетика гадоверсетамида представляется линейной.

Гадоверсетамид удаляется из организма путем гемодиализа. Приблизительно 98% введенной дозы (0,1 ммоль / кг) было выведено из кровообращения в течение трех сеансов диализа, которые произошли через 2 часа 48 часов и через 120 часов после инъекции. После каждого из трех сеансов диализа, соответственно, 70%, 93% и 98% введенной дозы выводились из плазмы. Средний клиренс диализа гадоверсетамида составлял 93,2 ± 17,1 мл / мин, или 48% клиренса креатинина (194 ± 18,6 мл / мин), с использованием высокопоточной мембраны ПММА.