Nesina Met

Nesina Met показан при лечении взрослых пациентов в возрасте 18 лет и старше с сахарным диабетом 2 типа:

- в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля уровня сахара в крови у взрослых пациентов, которые недостаточно контролируются для их максимально переносимой дозы метформина отдельно или для тех, кто уже лечился комбинацией алоглиптина и метформина.

- в сочетании с пиоглитазоном (тройная комбинированная терапия D.H.) в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям у взрослых пациентов, которые недостаточно контролируют свою максимально переносимую дозу метформина и пиоглитазона.

- в сочетании с инсулином (тройная комбинированная терапия D.H.) в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля уровня сахара в крови у пациентов, когда инсулин в стабильной дозе и один метформин не обеспечивают адекватного контроля уровня сахара в крови.

Дозировка

Nesina Met выпускается в таблетках толщиной 12,5 мг / 850 мг и 12,5 мг / 1000 мг, покрытых оболочкой, для различных схем дозирования.

Взрослые (> 18 лет) с нормальной функцией почек (СКФ> 90 мл / мин)

Доза Nesina Met должна быть индивидуализирована в зависимости от текущего режима лечения пациента.

у пациентов, которые не контролировали адекватно максимально переносимую дозу только гидрохлорида метформина рекомендуемая доза составляет одну таблетку с 12,5 мг / 850 мг или 12,5 мг / 1000 мг два раза в день, что соответствует 25 мг алоглиптина плюс 1700 мг или 2000 мг гидрохлорида метформина в день, в зависимости от дозы уже принятого гидрохлорида метформина.

у пациентов, которые не были адекватно обработаны двойной терапией с максимально переносимой дозой метформина и пиоглитазона дозу пиоглитазона следует поддерживать и Nesina Met вводить одновременно; алоглиптин следует вводить два раза в день в дозе 12,5 мг (общая суточная доза 25 мг) и гидрохлорид метформина в аналогичной дозе (либо 850 мг, либо 1000 мг два раза в день), которая уже была принята.

Следует соблюдать осторожность при использовании алоглиптина в комбинации с метформином и тиазолидиндионом, так как при этой тройной терапии наблюдается повышенный риск гипогликемии. В случае гипогликемии можно рассмотреть возможность снижения дозы тиазолидиндиона или метформина.

У пациентов, это изменение от отдельных таблеток с алоглиптином и метформином (как двойная терапия или как часть тройной терапии инсулином) и алоглиптин, и метформин следует вводить в уже принятую суточную дозу; разовая доза алоглиптина должна быть уменьшена вдвое, потому что это принимается два раза в день, в то время как дозировка метформина должна оставаться неизменной.

у пациентов, которые не были адекватно проверены из-за двойной комбинированной терапии с инсулином и максимально переносимой дозы метформина следует содержать дозированную алоглиптин Nesina в дозе 12,5 мг два раза в день (общая доза 25 мг) и дозу метформина, аналогичную уже принятой дозе.

Более низкая доза инсулина может снизить риск гипогликемии.

Максимальная рекомендуемая суточная доза алоглиптина 25 мг не должна превышаться.

Особые группы населения

Старше (> 65 лет)

Коррекция дозы не требуется в зависимости от возраста. Тем не менее, дозировка алоглиптина должна быть консервативной у пациентов преклонного возраста из-за возможности снижения функции почек в этой группе населения

Почечная недостаточность

СКФ следует оценивать перед началом лечения продуктами, содержащими метформин, и, по крайней мере, ежегодно после этого. Функцию почек следует оценивать чаще у пациентов с повышенным риском дальнейшей почечной дисфункции и у пожилых людей, например,. каждые 3-6 месяцев.

Максимальная суточная доза метформина предпочтительно должна быть разделена на 2-3 суточных дозы. Факторы, которые могут увеличить риск лактоацидоза, следует проверить до введения метформина у пациентов с СКФ <60 мл / мин.

Если нет достаточной прочности Nesina Met, вместо комбинации с фиксированной дозой следует использовать отдельные монокомпоненты.

* Корректировка дозы алоглиптина основана на фармакокинетическом исследовании, в котором почечная функция оценивалась с использованием клиренса креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Го.

дисфункция печени

Nesina Met не следует применять у пациентов с нарушениями печени.

Детская популяция

Безопасность и эффективность Nesina Met у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные недоступны.

Способ применения

Устное использование.

Nesina Met следует принимать два раза в день из-за фармакокинетики его компонента метформина. Его также следует принимать во время еды, чтобы уменьшить желудочно-кишечные побочные эффекты, связанные с метформином. Таблетки следует проглатывать целиком водой.

Если пропущена доза, ее следует принимать, как только пациент ее запомнит. Двойная доза не должна приниматься одновременно. В этом случае пропущенная доза должна быть пропущена.

- ингибитор пептидазы-4 (DPP-4)

- любой тип острого метаболического ацидоза (такого как лактоацидоз, диабетический кетоацидоз)

- диабетическая прекома

Тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл / мин)

- Острые состояния с возможностью изменения функции почек, такие как:

О обезвоживание

о тяжелая инфекция

О шок

- Острое или хроническое заболевание, которое может вызвать гипоксию тканей, например:

o Сердечная недостаточность или дыхательная недостаточность

o недавний инфаркт миокарда

о шок

- дисфункция печени

P> - острое алкогольное опьянение, алкоголизм

генеральный

Nesina Met не следует применять у пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Nesina Met не заменяет инсулин у пациентов, нуждающихся в инсулине.

Лактоацидоз

Лактоацидоз, очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, чаще всего встречается при остром ухудшении функции почек или кардиореспираторных заболеваниях или сепсисе. Накопление метформина происходит при остром ухудшении функции почек и увеличивает риск лактоацидоза.

При обезвоживании (сильная диарея или рвота, лихорадка, жар, снижение потребления жидкости) Nesina Met следует временно прекратить и рекомендовать контакт с врачом.

Лекарства, которые могут остро влиять на функцию почек (такие как антигипертензивные средства, диуретики и НПВП), следует использовать с осторожностью у пациентов, получавших метформин. Другие факторы риска лактоацидоза включают чрезмерное употребление алкоголя, печеночную недостаточность, недостаточно контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание и все состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное использование лекарств, которые могут вызвать лактоацидоз.

Пациенты и / или лица, обеспечивающие уход, должны быть проинформированы о риске лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется азидотической одышкой, болями в животе, мышечными спазмами, астенией и переохлаждением с последующей комой. Если симптомы подозреваются, терпеливо прекратите принимать Nesina Met и немедленно обратитесь к врачу. Диагностическими лабораторными данными являются снижение рН крови (<7,35), повышение уровня лактата в плазме (> 5 ммоль / л) и увеличение расстояния между анионами и соотношения лактат / пируват.

Администрирование йодированных контрастных веществ

Внутрисосудистое введение йодированных контрастных веществ может привести к индуцированной контрастностью нефропатии, что приводит к накоплению метформина и повышенному риску лактоацидоза. 5.

Функция почек

СКФ следует регулярно оценивать до и после лечения. Метформин противопоказан пациентам с СКФ <30 мл / мин и должен быть временно прекращен при заболеваниях, которые изменяют функцию почек.

Снижение почечной функции у пожилых людей является распространенным и бессимптомным. Особую осторожность следует проявлять в ситуациях, когда почечная функция может быть нарушена, например,. в начале антигипертензивной или диуретической терапии или при начале лечения нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП).

Операция

Поскольку Несина содержит метформин, его следует прекратить под общей анестезией, анестезией позвоночника или эпидуральной анестезией во время операции. Терапия может быть возобновлена не ранее, чем через 48 часов после операции или возобновления орального питания, при условии, что почечная функция была переоценена и признана стабильной.

дисфункция печени

Алоглиптин не использовался у пациентов с тяжелой дисфункцией печени (оценка по шкале Чайлд-Пью> 9) и поэтому не рекомендуется для таких пациентов.

Используйте с другими антигипергликемическими препаратами и гипогликемией

Инсулин, как известно, вызывает гипогликемию. Следовательно, можно предположить, что более низкая доза инсулина снижает риск гипогликемии при использовании в комбинации с Nesina Met.

Из-за повышенного риска гипогликемии в сочетании с пиоглитазоном более низкая доза пиоглитазона может снизить риск гипогликемии при использовании в комбинации с Nesina Met.

Комбинации не рассматриваются

Nesina Met не следует использовать в сочетании с сульфонилмочевиной, поскольку безопасность и эффективность этой комбинации не были полностью продемонстрированы.

Изменение клинического статуса у пациентов с ранее контролируемым сахарным диабетом 2 типа

Поскольку Несина содержит метформин, любой пациент с сахарным диабетом 2 типа, который ранее хорошо контролировался Несиной Мет и развивал лабораторные отклонения или клинические заболевания (особенно расплывчатые и плохо определенные заболевания), должен быть немедленно обследован на наличие признаков кетоацидоза или лактоацидоза. Оценка должна включать сывороточные электролиты и кетоны, уровень сахара в крови и, если указано, уровень pH крови, лактата, пирувата и метформина. Если ацидоз происходит в любой форме, Nesina Met должен быть немедленно остановлен и предприняты другие подходящие корректирующие меры.

реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона и мультиформную эритему, наблюдались у ингибиторов DPP-4 и спонтанно регистрировались в постмаркетинговом алоглиптине. В клинических исследованиях с алоглиптином сообщалось о низкочастотных анафилактических реакциях.

Острый панкреатит

Использование ингибиторов DPP-4 было связано с риском острого панкреатита. В объединенном анализе данных из 13 исследований общие показатели панкреатита у пациентов, получавших 25 мг алоглиптина, 12,5 мг алоглиптина, активного контроля или плацебо, сообщили о 2, 1, 1 или 0 событиях на 1000 пациентов. В исследовании сердечно-сосудистых исходов частота сообщений о панкреатите у пациентов, получавших алоглиптин или плацебо, составляла 3 или 2 события на 1000 пациентов-лет. В постмаркетинговых условиях спонтанно отмечались побочные эффекты острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерном симптоме острого панкреатита: постоянной, сильной боли в животе, которая может распространяться в обратном направлении. Если есть подозрение на панкреатит, Nesina Met следует прекратить; если острый панкреатит подтвержден, Nesina Met не следует перезапускать. Следует соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Печеночные эффекты

Были получены постмаркетинговые отчеты о печеночной недостаточности, включая печеночную недостаточность. Причинная связь не была установлена. Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет возможных нарушений печени. Немедленно сдавайте тесты функции печени у пациентов с симптомами, свидетельствующими о повреждении печени. Если обнаружена аномалия и не обнаружена альтернативная этиология, вам следует прекратить лечение алоглиптином.

Nesina Met не оказывает или оказывает незначительное влияние на привод и работоспособность машин. Тем не менее, пациенты должны быть осведомлены о риске гипогликемии, особенно в сочетании с инсулином или пиоглитазоном.

Краткое описание профиля безопасности

Клинические исследования в поддержку эффективности и безопасности Nesina Met включали одновременное введение алоглиптина и метформина в виде отдельных таблеток. Однако результаты исследований биоэквивалентности показали, что таблетки, покрытые мет-пленкой Nesina, биоэквивалентны соответствующим дозам алоглиптина и метформина, которые вводятся одновременно в виде отдельных таблеток.

Предоставленная информация основана на 7150 пациентах с сахарным диабетом 2 типа, включая 4201 пациента, получавших алоглиптин и метформин и участвующих в 7 двойных слепых, плацебо или активно контролируемых клинических исследованиях - 3 исследования. В этих исследованиях изучалось влияние сопутствующего алоглиптина и метформина на гликемический контроль и вашу безопасность в качестве начальной комбинированной терапии, в качестве двойной терапии у пациентов, которые первоначально получали метформин, и в качестве дополнительной терапии для тиазолидиндиона или инсулина.

Профиль безопасности сопутствующего алоглиптина и метформина соответствовал профилю отдельных компонентов, что было продемонстрировано в клинических исследованиях с алоглиптином и основано на обширных данных, доступных для метформина. Поэтому в следующем разделе описываются побочные эффекты отдельных компонентов Nesina Met (алоглиптин / метформин), как указано в вашем соответствующем резюме свойств продукта.

Alogliptin

Предоставленная информация основана на 9 405 пациентах с сахарным диабетом 2 типа, в том числе 3750 пациентов, получавших алоглиптин 25 мг, и 2476 пациентов, получавших алоглиптин 12,5 мг, которые находились в фазе 2 или 12 фазы 3 двойной слепой, плацебо - или активированный контролируемый клинический. Кроме того, исследование сердечно-сосудистых исходов было проведено у 5380 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и недавним событием с острым коронарным синдромом с 2701 рандомизированным алоглиптином и 2679 рандомизированным плацебо. В этих исследованиях изучалось влияние алоглиптина на гликемический контроль и вашу безопасность в качестве монотерапии, в качестве начальной комбинированной терапии с метформином или тиазолидиндионом и в качестве дополнительной терапии с метформином или сульфонилмочевиной или тиазолидиндионом (с метформином или сульфонилмочевиной или без него) или инсулином (с метформином или без него).).

В объединенном анализе данных из 13 исследований общие случаи нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений, которые привели к прекращению терапии, были сопоставимы у пациентов, получавших 25 мг алоглиптина, 12,5 мг алоглиптина, активного контроля или плацебо. Наиболее распространенным побочным эффектом у пациентов, получавших алоглиптин 25 мг, была головная боль.

Безопасность алоглиптина между пожилыми людьми (> 65 лет) и не пожилыми людьми (<65 лет) была одинаковой.

Табличный список побочных эффектов

Побочные эффекты перечислены в соответствии с классом и частотой системного органа. Частоты определяются как очень распространенные (> 1/10); Общий (> от 1/100 до <1/10); необычный (> от 1/1000 до <1/100); редко (> 1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10. 000), неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным).

Alogliptin

В контролируемых клинических исследованиях объединенной основной фазы 3 с алоглиптином в качестве монотерапии и в качестве дополнительной комбинированной терапии с 5659 пациентами наблюдаемые побочные эффекты перечислены ниже (Таблица 1).

Алоглиптин / метформин

В контролируемых клинических исследованиях объединенной основной фазы 3 с алоглиптином в качестве дополнительной терапии к метформину с 7151 пациентом наблюдаемые побочные эффекты перечислены ниже (Таблица 2).

Alogliptin

Постмаркетинговый опыт

В таблице 3 показаны дополнительные побочные эффекты, о которых сообщалось спонтанно после размещения на рынке.

Метформин

Данные клинических испытаний и постмаркетинговый опыт

В таблице 4 показаны дополнительные побочные эффекты, о которых сообщалось в клинических исследованиях и после размещения на рынке.

Описание выбранных побочных эффектов

Лактоацидоз: 0,03 случая / 1000 пациентов.

Длительное лечение метформином было связано со снижением абсорбции витамина В12 и, как правило, не имеет клинического значения. Однако это может очень редко привести к клинически значимому дефициту витамина B12 (например,. мегалобластная анемия).

Желудочно-кишечные симптомы наиболее распространены в начале терапии и в большинстве случаев проходят спонтанно. Их можно предотвратить, принимая метформин в 2 суточных дозах во время или после еды.

Сообщалось о случайных случаях нарушения функции гепатита или печени, которые исчезли после прекращения приема метформина.

Уведомление о предполагаемых побочных эффектах

Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинских работников просят сообщить о предполагаемых побочных эффектах через систему Желтой карты по адресу: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Нет данных о передозировке Несина Мет.

Alogliptin

Самые высокие дозы алоглиптина, вводимые в клинических испытаниях, составляли однократные дозы 800 мг для здоровых добровольцев и дозы 400 мг один раз в день в течение 14 дней для пациентов с сахарным диабетом 2 типа (32 раза или. 16 раз рекомендуемая общая доза алоглиптина 25 мг).

Метформин

Большая передозировка метформина или сопутствующие риски могут привести к лактоацидозу. Лактоацидоз является неотложной медицинской помощью и должен лечиться в больнице.

Администрация

В случае передозировки должны быть приняты соответствующие поддерживающие меры, которые продиктованы клиническим статусом пациента.

Минимальные количества алоглиптина удаляются гемодиализом (около 7% вещества было удалено во время 3-часового сеанса гемодиализа). Следовательно, гемодиализ мало используется в клинических условиях при удалении алоглиптина при передозировке. Неизвестно, удаляется ли алоглиптин перитонеальным диализом.

Наиболее эффективным методом удаления лактата и метформина является гемодиализ.

Фармакотерапевтическая группа: лекарства от диабета; Комбинации пероральных препаратов для снижения уровня сахара в крови.

Код УВД: A10BD13.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Nesina Met объединяет два антигипергликемических препарата с дополнительными и различными механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: алоглиптин, ингибитор дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) и метформин, представитель класса бигуанидов.

Alogliptin

Алоглиптин является мощным и высокоселективным ингибитором DPP-4,> 10000-субъекта, более селективного для DPP-4, чем другие родственные ферменты, включая DPP-8 и DPP-9. DPP-4 является основным ферментом, который участвует в быстром расщеплении гормонов инкретина, глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и GIP (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид), которые высвобождаются кишечником и увеличиваются в ответ на еда. GLP-1 и GIP увеличивают биосинтез и секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы, в то время как GLP-1 также ингибирует секрецию глюкагона и выработку глюкозы в печени. Таким образом, алоглиптин улучшает гликемический контроль над глюкозозависимым механизмом, при котором высвобождение инсулина увеличивается, а уровень глюкагона подавляется при высоких уровнях глюкозы.

Метформин

Метформин представляет собой бигуанид с антигипергликемическим эффектом, который снижает как базальную, так и постпрандиальную плазму глюкозы. Он не стимулирует секрецию инсулина и, следовательно, не вызывает гипогликемию.

Метформин может работать через 3 механизма:

- путем снижения выработки глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза.

- в мышцах, благодаря умеренному увеличению чувствительности к инсулину, улучшению поглощения и использования периферической глюкозы.

- путем задержки всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Это также увеличивает транспортную способность некоторых типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

У людей метформин оказывает благоприятное влияние на метаболизм жира независимо от его влияния на гликемию. Это было показано в терапевтических дозах в контролируемых, средних или долгосрочных клинических исследованиях; метформин снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов.

Клиническая эффективность

Клинические исследования в поддержку эффективности Nesina Met включали одновременное введение алоглиптина и метформина в виде отдельных таблеток. Однако результаты исследований биоэквивалентности показали, что таблетки, покрытые мет-пленкой Nesina, биоэквивалентны соответствующим дозам алоглиптина и метформина, которые вводятся одновременно в виде отдельных таблеток.

Одновременное применение алоглиптина и метформина было исследовано как двойная терапия у пациентов, которые первоначально получали только метформин, и как дополнительная терапия для тиазолидиндиона или инсулина.

Введение 25 мг алоглиптина пациентам с сахарным диабетом 2 типа привело к пиковому ингибированию DPP-4 в течение 1-2 часов и превысило 93% как после однократной дозы 25 мг, так и после 14 дней однократного приема. Ингибирование DPP-4 оставалось выше 81% через 24 часа после 14 дней дозирования. Если 4-часовые постпрандиальные концентрации глюкозы были усреднены за завтраком, обедом и ужином, 14 дней лечения алоглиптином 25 мг привели к среднему плацебо-скорректированному снижению по сравнению с исходным уровнем -35,2 мг / дл .

Как 25 мг алоглиптина отдельно, так и в сочетании с 30 мг пиоглитазона показали значительное снижение постпрандиальной глюкозы и постпрандиальной глюкагоны, в то время как постпрандиальные активные уровни GLP-1 на 16 неделе значительно увеличились по сравнению с плацебо (р <0,05). Кроме того, только алоглиптин 25 мг и в сочетании с пиоглитазоном 30 мг вызывает статистически значимое (р <0,001) снижение общего количества триглицеридов на 16 неделе, измеренное по постпрандиальной добавочной auc_(0-8) - Изменение по сравнению с начальным значением по сравнению с плацебо.

В общей сложности 7 151 пациент с сахарным диабетом 2 типа, в том числе 4 202 пациента, получавших алоглиптин и метформин, приняли участие в 7 двойных слепых, плацебо или активно контролируемых клинических испытаниях фазы 3, которые проводились для оценки воздействия сопутствующего введения алоглиптина и метформина на контроль сахара в крови и ваша безопасность. В этих исследованиях 696 пациентам, получавшим алоглиптин / метформин, было> 65 лет.

В целом, лечение рекомендуемой общей суточной дозой 25 мг алоглиптина в сочетании с метформином улучшило гликемический контроль. Это было определено клинически значимым и статистически значимым снижением гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы в плазме натощак по сравнению с контролем от исходного уровня до конца исследования. Снижение HbA1c было одинаковым в различных подгруппах, включая почечную недостаточность, возраст, пол и индекс массы тела, в то время как расовые различия (например,. Белые и не белые) были маленькими. Клинически значимое снижение HbA1c по сравнению с контролем также наблюдалось независимо от основного фонового лечения. Более высокий базовый уровень HbA1c был связан с большим снижением HbA1c. В целом, влияние алоглиптина на массу тела и липидов было нейтральным.

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к метформину

Добавление 25 мг алоглиптина один раз в день к терапии гидрохлоридом метформина (средняя доза = 1,847 мг) привело к статистически значимым улучшениям по сравнению с исходным уровнем HbA1c и глюкозой в плазме натощак на 26 неделе по сравнению с добавлением плацебо (таблица 5). Значительно больше пациентов, получавших алоглиптин 25 мг (44,4%), достигли целевых уровней HbA1c в 7,0% по сравнению с теми, кто получал плацебо (18,3%) на 26 неделе (р <0,001).

Добавление 25 мг алоглиптина один раз в день к терапии гидрохлоридом метформина (средняя доза = 1,835 мг) привело к улучшению по сравнению с исходным уровнем HbA1c на 52 неделе и 104 неделе. На 52 неделе снижение HbA1c на 25 мг алоглиптина плюс метформина (-0,76%, таблица 6) было аналогично снижению глипизида (средняя доза = 5,2 мг) плюс терапия гидрохлоридом метформина (средняя доза = 1824 мг, -0,73%). На 104 неделе снижение HbA1c на 25 мг алоглиптина плюс метформина (-0,72%, таблица 6) было больше, чем у глипизида плюс метформина (-0,59%). Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем глюкозы в плазме натощак на 52 неделе для 25 мг алоглиптина и метформина было значительно больше, чем для глипизида и метформина (р <0,001). На 104 неделе среднее изменение по сравнению с исходным уровнем глюкозы в плазме натощак для 25 мг алоглиптина и метформина составило -3,2 мг / дл по сравнению с 5,4 мг / дл для глипизида и метформина. Больше пациентов, достигших 25 мг алоглиптина и метформина (48,5%), нацелены на значения HbA1c (7,0% по сравнению с теми, кто получал глипизид и метформин (42,8%) (p = 0, 004).

Совместное введение 12,5 мг алоглиптина и 1000 мг гидрохлорида метформина два раза в день привело к статистически значимым улучшениям по сравнению с исходным уровнем HbA1c и глюкозы в плазме натощак на 26 неделе по сравнению с 12,5 мг алоглиптина два раза в день или 1000 мг гидрохлорида метформина два раза в день. Значительно больше пациентов с 12,5 мг алоглиптина и 1000 мг метформина гидрохлорида два раза в день (59,5%) достигли целевых уровней HbA1c <7,0% по сравнению с теми, кто либо 12,5 мг алоглиптина два раза в день (20,2%, р <0,001) или 1000 мг метхлорида.

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к метформину с тиазолидиндионом

Добавление 25 мг алоглиптина один раз в день к пиоглитазоновой терапии (средняя доза = 35,0 мг с метформином или сульфонилмочевиной или без него) привело к статистически значимым улучшениям по сравнению с исходным уровнем HbA1c и глюкозой в плазме натощак на 26 неделе по сравнению с добавлением плацебо (таблица 5). Клинически значимое снижение HbA1c по сравнению с плацебо также наблюдалось при применении 25 мг алоглиптина, независимо от того, получали ли пациенты одновременную терапию метформином или сульфонилмочевиной. Значительно больше пациентов, достигших 25 мг алоглиптина (49,2%), нацелены на значения HbA1c - 7,0% по сравнению с теми, кто получал плацебо (34,0%) на 26 неделе (р = 0, 004).

Добавление 25 мг алоглиптина один раз в день к 30 мг пиоглитазона в сочетании с терапией гидрохлоридом метформина (средняя доза = 1867,9 мг) привело к улучшению базового уровня HbA1c на 52 неделе, которые не уступают и статистичны таковым у 45 мг пиоглитазона в сочетании с терапией гидрохлоридом метформина (средняя доза = 1847) были выше 6 мг, Таблица 6). Значительное снижение HbA1c, наблюдаемое с 25 мг алоглиптина плюс 30 мг пиоглитазона и метформина, было постоянным в течение всего 52-недельного периода лечения по сравнению с 45 мг пиоглитазона и метформина (р <0,001 в любое время). Кроме того, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем в ФПГ на 52 неделе для 25 мг алоглиптина плюс 30 мг пиоглитазона и метформина было значительно больше, чем для 45 мг пиоглитазона и метформина (р <0,001). Значительно больше пациентов, которые достигли 25 мг алоглиптина плюс 30 мг пиоглитазона и метформина (33,2%), нацелены на значения HbA1c - 7,0% по сравнению с теми, кто получал 45 мг пиоглитазона и метформина (21,3%) на неделе 52 (р <0,001).

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к метформину с инсулином

Добавление 25 мг алоглиптина один раз в день для терапии инсулином (средняя доза = 56,5 МЕ с метформином или без него) привело к статистически значимым улучшениям на 26 неделе по сравнению с исходным значением HbA1c и FPG по сравнению с добавлением плацебо (таблица 5). Клинически значимое снижение HbA1c по сравнению с плацебо также наблюдалось при применении 25 мг алоглиптина, независимо от того, получали ли пациенты одновременную терапию метформином. Больше пациентов, достигших 25 мг алоглиптина (7,8%), достигли значений HbA1c - 7,0% по сравнению с теми, кто получал плацебо (0,8%) на 26 неделе.

Старше (> 65 лет)

Эффективность и безопасность рекомендуемых доз алоглиптина и метформина у подгруппы пациентов с сахарным диабетом 2 типа и старше 65 лет были рассмотрены и соответствовали профилю, полученному у пациентов <65 лет.

Клиническая безопасность

Сердечно-сосудистая безопасность

В объединенном анализе данных из 13 исследований общие случаи сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта были сопоставимы у пациентов, получавших алоглиптин 25 мг, активный контроль или плацебо.

Дополнительно, проспективное рандомизированное исследование безопасности по сердечно-сосудистым результатам было проведено с 5380 пациентами с высоким сердечно-сосудистым риском, эффект алоглиптина по сравнению с плацебо (если он добавлен к стандартной поставке) серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE) исследовать ВРЕМЯ до первого события, связанного с сердечно-сосудистой смертью, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт у пациентов с недавним (От 15 до 90 дней) острое коронарное событие. В начале исследования у пациентов был средний возраст 61 год, средняя продолжительность диабета 9, 2 года и среднее значение HbA1c 8,0%.

Исследование показало, что алоглиптин не увеличивает риск KEULE по сравнению с плацебо [отношение рисков: 0, 96; односторонний доверительный интервал 99%: 0-1, 16]. В группе алоглиптина 11,3% пациентов испытывали CIRCUM по сравнению с 11,8% пациентов в группе плацебо.

Было 703 пациента, у которых было событие во вторичной комбинированной конечной точке MACE (первое сердечно-сосудистое событие смерти, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и срочная реваскуляризация из-за нестабильной стенокардии). В группе алоглиптина 12,7% (344 субъекта) испытали событие во вторичной комбинированной конечной точке MACE по сравнению с 13,4% (359 субъектов) в группе плацебо [Опасность Соотношение = 0,95; односторонний доверительный интервал 99%: 0-1, 14].

Гипогликемия

В объединенном анализе данных из 12 исследований общая частота каждого эпизода гипогликемии была ниже у пациентов, получавших алоглиптин 25 мг, чем у пациентов, получавших алоглиптин 12,5 мг, активный контроль или плацебо (3,6%, 4,6%, 12,9% и 6,2% соответственно.). Большинство из этих эпизодов были легкой или умеренной интенсивности. Частота эпизодов тяжелой гипогликемии была сопоставимой у пациентов, получавших 25 мг алоглиптина или 12,5 мг алоглиптина, и ниже, чем у пациентов, получавших активный контроль или плацебо (0,1%, 0,1%, 0,4% и 0, 0,4% или ,.). В проспективном рандомизированном исследовании с контролируемыми сердечно-сосудистыми результатами исследователи сообщили, что события гипогликемии были одинаковыми (6,5%) у пациентов, получавших плацебо, и у пациентов, получавших алоглиптин (6,7%) в дополнение к стандарту медицинской помощи.

В клиническом исследовании с алоглиптином в качестве монотерапии частота гипогликемии была аналогична частоте плацебо, а в другом исследовании в качестве добавки к сульфонилмочевине была ниже, чем у плацебо.

Более высокие показатели гипогликемии наблюдались при тройной терапии тиазолидиндионом и метформином и в сочетании с инсулином, как это наблюдалось с другими ингибиторами DPP-4.

Пациенты (> 65 лет) с сахарным диабетом 2 типа считаются более восприимчивыми к эпизодам гипогликемии, чем пациенты <65 лет. В объединенном анализе данных из 12 исследований общая частота возникновения эпизода гипогликемии у пациентов старше 65 лет, получавших алоглиптин 25 мг (3,8%), была аналогична таковой у пациентов в возрасте до 65 лет (3,6%) .

Детская популяция

).

Результаты исследований биоэквивалентности на здоровых добровольцах показали, что таблетки, покрытые мет-пленкой Nesina, биоэквивалентны соответствующим дозам алоглиптина и метформина, которые вводятся одновременно в виде отдельных таблеток.

Совместное введение 100 мг алоглиптина один раз в день и 1000 мг гидрохлорида метформина два раза в день в течение 6 дней у здоровых добровольцев не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику алоглиптина или метформина.

Администрация Nesina Met с пищей не изменила общее воздействие (AUC) на алоглиптин или метформин. Однако средние пиковые концентрации алоглиптина и метформина в плазме составляли около 13% и. Не было никаких изменений во времени достижения пиковой концентрации в плазме (T_{Максимум}) для алоглиптина, но был отложен Т_{Максимум} для метформина 1,5 часа. Эти изменения, вероятно, не являются клинически значимыми (см. Ниже).

Nesina Met следует принимать два раза в день из-за фармакокинетики его компонента метформина. Его также следует принимать во время еды, чтобы уменьшить желудочно-кишечные побочные эффекты, связанные с метформином.

Фармакокинетика Nesina Traf у детей и подростков <18 лет не установлена. Данные недоступны.

В следующем разделе описываются фармакокинетические свойства каждого компонента Nesina Met (алоглиптин / метформин), как указано в вашем соответствующем резюме свойств продукта.

Alogliptin

Было показано, что фармакокинетика алоглиптина одинакова у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Поглощение

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%.

Введение с пищей с высоким содержанием жира не изменило общее и пиковое воздействие алоглиптина. Поэтому алоглиптин можно вводить с пищей или без нее.

После введения пероральных доз до 800 мг здоровым добровольцам алоглиптин быстро всасывался с пиковыми концентрациями в плазме от 1 до 2 часов (медиана Т_{Максимум}) произошло после дозирования.

Клинически значимого накопления после многократного введения не наблюдалось у здоровых добровольцев или у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Общее и пиковое воздействие алоглиптина пропорционально увеличивалось в однократных дозах от 6,25 до 100 мг алоглиптина (в диапазоне терапевтических доз). Коэффициент вариации между субъектами для AUC алоглиптина был низким (17%).

Распределение

После внутривенной однократной дозы 12,5 мг алоглиптина здоровым добровольцам объем распределения во время заключительной фазы составил 417 л, что указывает на то, что препарат хорошо распределен в ткани.

Алоглиптин на 20-30% связан с белками плазмы.

Биотрансформация

Алоглиптин не подвергается обширному метаболизму, 60-70% дозы выводится с мочой в виде неизмененного препарата.

После введения пероральной дозы [₁₄C] алоглиптин, N-деметилированный алоглиптин, M-I (<1% от исходного соединения) и N-ацетилированный алоглиптин, M-II (<6% от исходного соединения). M-I является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором DPP-4, аналогичным алоглиптину; M-II не проявляет ингибирующей активности в отношении DPP-4 или других ферментов, связанных с DPP. in vitro Данные показывают, что CYP2D6 и CYP3A4 способствуют ограниченному метаболизму алоглиптина.

in vitro Исследования показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6 и CYP2C9 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигнутых с рекомендуемой дозой алоглиптина 25 мг. Исследования in vitro показали, что алоглиптин является мягким индуктором CYP3A4, но алоглиптин не показал в исследованиях in vivo, что он индуцирует CYP3A4.

В учебе in vitro алоглиптин не был ингибитором следующего почечного переносчика; OAT1, OAT3 и OCT2.

Алоглиптин существует преимущественно как (R) - энантиомер (> 99%) и практически не подвергается хиральной трансформации in vivo к (S) энантиомеру. (S) энантиомер не обнаруживается в терапевтических дозах.

Ликвидация

Алоглиптин использовался со средним конечным периодом полувыведения (Т_1/2) устранены примерно на 21 час.

После введения пероральной дозы [₁₄C] алоглиптин, 76% от общей радиоактивности выводится с мочой и 13% восстанавливается в фекалиях.

Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл / мин) был выше, чем средняя расчетная скорость клубочковой фильтрации (прибл. 120 мл / мин), что указывает на активную почечную экскрецию.

Зависимость времени

Общее воздействие (AUC_(0-инф)) алоглиптину после введения однократной дозы было воздействие в течение интервала дозы (AUC_(0-24)) аналогично один раз в день после 6 дней дозирования. Это не указывает на временную зависимость в кинетике алоглиптина после многократного дозирования.

Особые группы населения

Почечная недостаточность

Разовая доза алоглиптина 50 мг была обнаружена в 4 группах пациентов с различной почечной недостаточностью (Креатинин клиренс (CrCl) используя формулу Кокрофта-Го) вводится: мягкий (CrCl => 50 до ¿¤ 80 мл / мин) умеренный (CrCl => 30 до ¿¤ 50 мл / мин) сложно (CrCl = <30 мл / мин) и терминальная стадия заболевания почек при гемодиализе.

Примерно в 1,7 раза наблюдалось увеличение AUC для алоглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью. Однако, поскольку распределение значений AUC для алоглиптина у этих пациентов находилось в том же диапазоне, что и для контрольных лиц, коррекция дозы алоглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью не требуется.

У пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности при гемодиализе увеличение системного воздействия алоглиптина примерно на 2 или. (Пациенты с терминальной стадией заболевания почек подвергались гемодиализу сразу после введения дозы аоглиптина.).

дисфункция печени

Общее воздействие алоглиптина было примерно на 10% ниже, а пиковое воздействие было примерно на 8% ниже у пациентов с умеренной дисфункцией печени по сравнению с контрольными людьми. Степень этих сокращений не была сочтена клинически значимой. Следовательно, коррекция дозы алоглиптина не требуется у пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени (баллы Чайлд-Пью от 5 до 9). Алоглиптин не использовался у пациентов с тяжелой дисфункцией печени (оценка Чайлд-Пью> 9).

Возраст, пол, раса, вес тела

Возраст (65-81 год), пол, раса (белый, черный и азиатский) и масса тела не оказали клинически значимого влияния на фармакокинетику алоглиптина. Коррекция дозы не требуется.

Детская популяция

Фармакокинетика алоглиптина у детей и подростков <18 лет не установлена. Данные недоступны.

Метформин

Поглощение

После пероральной дозы метформина максимальная концентрация в плазме (C_{Максимум}) достигнуто примерно за 2,5 часа (т_{Максимум}). Абсолютная биодоступность таблетки гидрохлорида метформина 500 или 850 мг составляет приблизительно 50-60% у здоровых добровольцев. После пероральной дозы неабсорбированная фракция, выделенная в стуле, составила 20-30%.

После перорального приема абсорбция метформина насыщена и неполна. Фармакокинетика абсорбции метформина считается нелинейной.

При рекомендуемых дозах метформина и режимах дозирования установившиеся концентрации метформина в плазме достигаются в течение 24-48 часов и обычно ниже 1 мкг / мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальные уровни метформина в плазме (C_{Максимум}) даже в максимальных дозах 4 мкг / мл .

Пища немного задерживается и снижает уровень поглощения метформина. После перорального введения таблетки метформина гидрохлорида 850 мг пиковая концентрация в плазме была на 40% ниже, AUC снижалась на 25% и время до пиковой концентрации в плазме (T_{Максимум}) был продлен на 35 минут. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Распределение

Связывание с белками плазмы незначительно. Метформин делится на эритроциты. Пик крови ниже пика плазмы и появляется примерно в то же время. Клетки красной крови, скорее всего, являются вторичным распределительным отсеком. Средний объем распределения (В_d) был между 63-276 л .

Биотрансформация

Метформин выводится с мочой без изменений. У людей не было выявлено метаболитов.

Ликвидация

Почечный клиренс метформина составляет> 400 мл / мин, что указывает на то, что метформин устраняется клубочковой фильтрацией и канальцевой секрецией. После пероральной дозы кажущийся конечный период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часов.

Если почечная функция нарушена, почечный клиренс уменьшается пропорционально таковому у креатинина, и, следовательно, период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме.

Несина Фолфиллс

Особые группы населения

Почечная недостаточность

Из-за своего компонента метформина Nesina Met не следует применять у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности, требующих диализа.

дисфункция печени

Nesina Met не следует применять у пациентов с нарушениями печени.

Сопутствующее лечение алоглиптином и метформином не привело к новой токсичности, и не наблюдалось влияния на токсикокинетику любого из этих соединений.

У крыс после одновременного применения не было связанных с лечением аномалий плода в диапазонах воздействия приблизительно от 28 до 29 - субъект для алоглиптина и от 2 до 2,5 - субъект для метформина в рекомендуемой максимальной дозе 25 мг / день или. 2000 мг / день. Комбинация показала тератогенный потенциал с небольшим количеством плодов (микрофталия, небольшая кривизна глаза и расщелина неба) при более высоких дозах метформина (диапазоны воздействия около 20 раз или. От 5 до 6 раз рекомендуемая максимальная доза для алоглиптина или. метформин).

Следующие данные получены из исследований, которые проводились индивидуально с алоглиптином или метформином.

Alogliptin

Доклинические данные не показывают особой опасности для человека, основанные на традиционных исследованиях фармакологии безопасности и токсикологии.

Уровень ненаблюдаемого неблагоприятного воздействия (NOAEL) в исследованиях токсичности при повторных дозах на крысах и собаках продолжительностью до 26 или. 39 недель привели к марже воздействия, которая была приблизительно 147 или. 227 раз воздействие на человека при рекомендуемой общей суточной дозе 25 мг алоглиптина.

Алоглиптин был в стандартной батарее исследований генотоксичности in vitro а также in vivo не генотоксичен.

Алоглиптин не был канцерогенным в двухлетних исследованиях канцерогенности на крысах и мышах. Гиперплазия переходных клеток от минимальной до легкой степени наблюдалась в мочевом пузыре самцов крыс в самой низкой дозе (27-кратное воздействие на человека) без явного NOEL (не наблюдается эффекта).

Не наблюдалось никаких побочных эффектов алоглиптина на фертильность, репродуктивную способность или раннее эмбриональное развитие у крыс вплоть до системного воздействия, значительно превышающего воздействие на человека в рекомендуемой дозе. Хотя фертильность не была затронута, небольшое статистическое увеличение количества аномальных сперматозоидов наблюдалось у мужчин при воздействии, значительно превышающем воздействие на человека в рекомендуемой дозе.

Плацентарный перенос алоглиптина происходит у крыс.

Алоглиптин не был тератогенным у крыс или кроликов с системным воздействием NOAEL значительно выше воздействия на человека в рекомендуемой дозе. Более высокие дозы алоглиптина не были тератогенными, но приводили к материнской токсичности и были связаны с отсроченным и / или отсутствующим окостенением кости и снижением массы тела плода.

В исследовании до и послеродового развития на крысах воздействие, поврежденное намного выше воздействия на человека при рекомендуемой дозе слоев, не влияло на развивающийся эмбрион и не влияло на рост и развитие потомства. Более высокие дозы алоглиптина снижали массу тела потомства и имели некоторые эффекты развития, которые считались вторичными по отношению к низкой массе тела.

Исследования на кормящих крысах показывают, что алоглиптин выделяется с молоком.

Никаких эффектов, связанных с алоглиптином, у подростков-крыс после повторного введения в течение 4 и 8 недель не наблюдалось.

Метформин

Доклинические данные по метформину не показывают особого риска для человека, основанного на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности при повторных дозах, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродукции.

Непригодный.

неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.