Nefagrel

Нефагрел, который вводится вместе с ацетилсалициловой кислотой (ASS), показан для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом (D. H. нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента st [UA / NSTEMI] или ST сегмент возвышения миокарда.

Дозировка

Взрослые

Нефагрел следует начинать с однократной дозы 60 мг, а затем продолжать с 10 мг один раз в день. У пациентов с UA / NSTEMI, у которых коронарная ангиография проводится в течение 48 часов после поступления, дозу стресса следует вводить только во время ЧКВ. Пациенты, принимающие нефагрел, также должны принимать ASS ежедневно (от 75 до 325 мг).

У пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), получавших ЧКВ, преждевременное прекращение приема ингибитора агрегации тромбоцитов, включая нефагрел, может привести к повышенному риску тромбоза, инфаркта миокарда или смерти из-за основного состояния пациента. Рекомендуется лечение до 12 месяцев, если клинически не показана остановка нефагрела.

Пациенты > 75 лет

Нефагрел обычно не рекомендуется для применения у пациентов старше 75 лет. Если лечение в возрастной группе пациента> 75 лет считается необходимым после тщательной индивидуальной оценки риска и пользы назначающим врачом, следует назначить сниженную поддерживающую дозу 5 мг после нагрузки 60 мг. Пациенты старше 75 лет имеют большую чувствительность к кровотечению и более высокое воздействие активного метаболита прасугрела.

Пациенты весят <60 кг

Нефагрел следует вводить в виде разовой дозы 60 мг, а затем продолжать с однократной суточной дозой 5 мг. Поддерживающая доза 10 мг не рекомендуется. Это связано с повышенным воздействием активного метаболита прасугрела и повышенным риском кровотечения у пациентов с массой тела <60 кг при однократной суточной дозе 10 мг по сравнению с пациентами> 60 кг.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. У пациентов с почечной недостаточностью ограниченный терапевтический опыт.

дисфункция печени

Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени (класс А и В по Чайлд Пью). У пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени имеется ограниченный терапевтический опыт. Нефагрел противопоказан пациентам с тяжелыми детскими нарушениями (класс С по шкале Чайлд Пью).

Детская популяция

Безопасность и эффективность Nefagrel у детей в возрасте до 18 лет не была установлена. Ограниченные данные доступны у детей с серповидноклеточной анемией.

Способ применения

Для орального применения. Нефагрел можно вводить с пищей или без нее. Введение нагрузочной дозы прасугрела 60 мг в трезвом состоянии может привести к быстрому началу действия. Не раздавливайте и не ломайте таблетку.

Активное патологическое кровотечение.

История инсульта или временной ишемической атаки (TIA).

Тяжелая дисфункция печени (класс ребенка Пью).

Риск кровотечения

В фазе 3 клинического исследования (TRITON) основные критерии исключения включали повышенный риск кровотечения; Анемия; Тромбоцитопения; история патологических внутричерепных находок. Пациенты с острыми коронарными синдромами, перенесшие ЧКВ, получавшие нефагрел и осел, показали повышенный риск серьезных и незначительных кровотечений в соответствии с системой классификации TIMI. Следовательно, использование нефагрела у пациентов с повышенным риском кровотечения следует рассматривать только в том случае, если использование в профилактике ишемических событий перевешивает риск сильного кровотечения. Эта проблема относится, в частности, к пациентам:

-> 75 лет (см. Ниже).

- с тенденцией к кровотечению (например,. из-за недавней травмы, недавней операции, недавнего или повторяющегося желудочно-кишечного кровотечения или активной язвенной болезни)

- с массой тела <60 кг. Поддерживающая доза 10 мг не рекомендуется для этих пациентов. Следует использовать поддерживающую дозу 5 мг.

- при одновременном назначении с лекарственными средствами, которые могут увеличить риск кровотечения, включая пероральные антикоагулянты, клопидогрел, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВП) и фибринолитики.

Переливание тромбоцитов может быть целесообразным у пациентов с активным кровотечением, которым необходимо обратить вспять фармакологические эффекты нефагрела.

Использование нефагрела у пациентов старше 75 лет, как правило, не рекомендуется, и его следует проводить с осторожностью после того, как тщательная индивидуальная оценка риска и пользы назначающим врачом показала, что использование в профилактике ишемических явлений представляет собой риск, перевешивающий сильное кровотечение. В фазе 3 клинического испытания у этих пациентов был более высокий риск кровотечения, включая смертельное кровотечение, <75 лет по сравнению с пациентами. При необходимости следует использовать более низкую поддерживающую дозу 5 мг; поддерживающая доза 10 мг не рекомендуется.

Терапевтический опыт применения прасугрела ограничен у пациентов с почечной недостаточностью (включая ТПН) и у пациентов с умеренной дисфункцией печени. Эти пациенты могут иметь повышенный риск кровотечения. Поэтому прасугрел следует использовать с осторожностью у этих пациентов.

Пациентам следует сказать, что для прекращения кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, если вы принимаете прасугрел (в сочетании с АСС), и что вы должны сообщить своему врачу о необычном кровотечении (местоположение или продолжительность).

Риск кровотечения связан со временем нагрузки дозы при NSTEMI

В клиническом исследовании с пациентами NSTEMI (ОБЪЯВЛЕНИЕ) у которых пациенты должны пройти коронарную ангиографию в течение 2-48 часов после рандомизации, увеличил нагрузочную дозу прасугрела, который вводили в среднем за 4 часа до коронарной ангиографии, риск тяжелого и незначительного перипроцедурного кровотечения по сравнению с нагрузочной дозой прасугрела во время ЧКВ. Поэтому, у пациентов с UA / NSTEMI, при котором коронарная ангиография проводится в течение 48 часов после поступления, доза нагрузки во время ЧКВ ..

Операция

Пациентам следует рекомендовать сообщить врачам и стоматологам, что они принимают прасугрел до того, как запланирована операция, и до приема нового лекарства. Если пациент должен пройти плановую операцию и антиагрегантный эффект не требуется, нефагрел следует прекратить как минимум за 7 дней до операции. Повышенная частота (3 раза) и сильное кровотечение могут возникнуть у пациентов, которые подвергаются операции CABG в течение 7 дней после остановки прасугрела. Преимущества и риски прасугрела следует тщательно учитывать у пациентов, которые не определили коронарную анатомию и имеют срочную CABG .

Гиперчувствительность, в том числе ангионевротический отек

Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, были зарегистрированы у пациентов, получавших прасугрел, включая пациентов с гиперчувствительностью к клопидогрелю в анамнезе. Рекомендуется мониторинг признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридин.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

TTP был зарегистрирован с использованием прасугрела. ТТП является серьезным заболеванием и требует немедленного лечения.

Лактоза

Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лаппазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы и галактозы должны иметь нефагрелне бери.

Краткое описание профиля безопасности

Безопасность у пациентов с острым коронарным синдромом, кто проходит PCI, был в контролируемом клопидогрелем исследовании (TRITON) осмотрел, у 6741 пациента с прасугрелом (60 мг нагрузочной дозы и 10 мг один раз в день поддерживающей дозы) для медианы 14, 5 месяцев лечились (5802 пациента лечились в течение 6 месяцев, 4136 пациентов прошли лечение в течение 1 года). Частота прекращения приема исследуемого препарата из-за мошенничества с побочными эффектами 7,2% для прасугрела и 6,3% для клопидогрела. Из них кровотечение было наиболее распространенным побочным эффектом для обоих препаратов, что привело к прекращению приема лекарств (2,5% для прасугрела и 1,4% для клопидогрела).

Кровотечение

Некориночная шунтирующая трансплантация (CABG) условное кровотечение

В TRITON частота пациентов, которые испытывают кровотечение, не связанное с CABG, указана в таблице 1. Частота серьезных кровотечений TIMI, не связанных с CABG, включая опасные для жизни и смертельные, а также незначительные кровотечения TIMI, была статистически значимо выше у субъектов, получавших прасугрел, чем у клопидогрела в UA / NSTEMI и во всех популяциях ACS. Никаких существенных различий не наблюдалось в популяции STEMI. Наиболее распространенным местом спонтанного кровотечения был желудочно-кишечный тракт (1,7% с прасугрелом и 1,3% с клопидогрелем); наиболее распространенным местом спровоцированного кровотечения был сайт артериальной пункции (1,3% с прасугрелом и 1,2% с клопидогрелем).

Таблица 1: Частота кровотечений, не связанных с CABG_a (% пациентов)

центральное событие, определяемое тромболизисом при инфаркте миокарда (TIMI) - критерии исследовательской группы.

b другие стандартные методы лечения были использованы соответственно.

c Любое внутричерепное кровотечение или клинически открытое кровотечение, связанное со снижением гемоглобина> 5 г / дл

D Опасное для жизни кровотечение является подмножеством сильного кровотечения TIMI и включает типы, обозначенные ниже. Пациенты могут быть подсчитаны в более чем одном ряду.

e I = внутричерепное кровотечение.

f Клинически открытое кровотечение в связи с падением гемоглобина> 3 г / дл, но <5 г / дл .

Пациенты > 75 лет

Не связанные с CABG TIMI основные или незначительные кровотечения:

* Исследование TRITON у пациентов с ЧКВ

* * Исследование TRILOGY-ACS у пациентов без ЧКВ (см. 5.1):

_a 10 мг прасугрела; 5 мг прасугрела, если <60 кг

Пациенты <60 кг

Не связанные с CABG TIMI основные или незначительные кровотечения:

* Исследование TRITON у пациентов с ЧКВ

* * Исследование TRILOGY-ACS у пациентов без ЧКВ (см. 5.1):

_a 10 мг прасугрела; 5 мг прасугрела, если> 75 лет

Пациенты> 60 кг и возраст <75 лет

У пациентов> 60 кг а также Возраст <75 лет, не связанные с CABG показатели общего или незначительного кровотечения TIMI составляли 3,6% для прасугрела и 2,8% для клопидогрела; Частота фатального кровотечения составила 0,2% для прасугрела и 0,1% для клопидогрела.

CABG-связанное кровотечение

В фазе 3 клинического исследования 437 пациентов были подвергнуты CABG во время исследования. Из этих пациентов частота серьезных или незначительных кровотечений TIMI, связанных с CABG, составила 14,1% для группы прасугрела и 4,5% в группе клопидогрела. Более высокий риск кровотечений у пациентов, получавших прасугрел, сохранялся до 7 дней после последней дозы препарата. У пациентов, получавших тиенопиридин в течение 3 дней до CABG, частота серьезных или незначительных кровотечений TIMI составила 26,7% (12 из 45 пациентов) в группе прасугрела по сравнению с 5,0% (3 из 60 пациентов) в группе клопидогрела. У пациентов, получавших свою последнюю дозу тиенопиридина в течение 4-7 дней до CABG, частоты снизились до 11,3% (9 из 80 пациентов) в группе прасугрела и 3,4% (3 из 89 пациентов) в группе клопидогрела. По истечении 7 дней после прекращения приема препарата наблюдаемые показатели кровотечения, связанного с CABG, между группами лечения были одинаковыми.

Риск кровотечения связан со временем нагрузки дозы при NSTEMI

В клиническом исследовании у пациентов с NSTEMI (ОБЪЯВЛЕНИЕ) у которых пациенты должны пройти коронарную ангиографию в течение 2-48 часов после рандомизации, были пациенты, в среднем за 4 часа до коронарной ангиографии во время ЧКВ был получен 30 мг ладедоза, повышенный риск перипроцедурного кровотечения без CABG и отсутствие дополнительного применения по сравнению с пациентами, кто получил 60 мг отгруженной дозы во время ЧКВ. Частота кровотечений TIMI, не связанных с CABG, в течение 7 дней была следующей:

_aдругие стандартные методы лечения могли быть использованы. Протокол клинических испытаний предусматривал, что все пациенты получали аспирин и суточную поддерживающую дозу прасугрела.

_bлюбое внутричерепное кровотечение или любое клинически открытое кровотечение, связанное со снижением гемоглобина> 5 г / дл .

_cПодмножество большого кровотечения TIMI опасно для жизни и включает типы, обозначенные ниже. Пациенты могут быть подсчитаны в более чем одном ряду.

_dI = внутричерепное кровотечение.

_eКлинически открытое кровотечение в связи с падением гемоглобина> 3 г / дл, но <5 г / дл .

Табличная сводка побочных эффектов

В таблице 2 приведены геморрагические и негеморрагические побочные эффекты в TRITON, о которых сообщалось спонтанно, классифицированные по частоте и классу органов системы. Частоты определяются следующим образом:

Очень часто (> 1/10); Общий (> 1/100 до <1/10); необычный (> от 1/1000 до <1/100); редко (> 1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10. 000); неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным).

Таблица 2: Геморрагический и Неморрагические побочные эффекты

У пациентов с или без истории TIA или инсульта частота инсульта в фазе 3 клинического испытания была следующей:

* I = внутричерепное кровотечение.

Уведомление о предполагаемых побочных эффектах

Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинских работников просят заподозрить побочные эффекты UK сообщить: www.mhra.gov.uk/gelb card Ирландия: HPRA Pharmacнадзор, Earlsfort Terrace IRL - Дублин 2 Тел: + 353 1 6764971, факс: + 353 1 6762517, веб-сайт: www.hpra.dh, электронная почта: [email protected] Мальта: Отчетность ADR, Агентство по лекарственным средствам, Дирекция после лицензирования, 203 Уровень 3, Rue D 'Argens, GZR-1368 Gzira. www.medicinesauthority.gov.mt, [email protected]. Сообщая о побочных эффектах, вы можете предоставить больше информации о безопасности этого лекарства.

передозировка нефагрела может привести к увеличению времени кровотечения и последующим осложнениям кровотечения. Нет данных, чтобы обратить фармакологические эффекты прасугрела; однако, если требуется немедленная коррекция продолжительного времени кровотечения, можно рассмотреть переливание тромбоцитов и / или других продуктов крови.

Фармакотерапевтическая группа: ингибитор агрегации тромбоцитов без гепарина, код ATC: B01AC22.

Механизм действия / фармакодинамические эффекты

Прасугрел является ингибитором активации и агрегации тромбоцитов из-за необратимого связывания его активного метаболита с P2Y₁₂ - Класс рецепторов ADP на тромбоцитах. Поскольку тромбоциты участвуют в возникновении и / или развитии тромботических осложнений атеросклеротических заболеваний, ингибирование функции тромбоцитов может привести к снижению частоты сердечно-сосудистых событий, таких как смерть, инфаркт миокарда или инсульт.

После нагрузки доза 60 мг прасугрела, Агрегация тромбоцитов, индуцированная ADP, ингибируется через 15 минут при ADP 5 мкМ и через 30 минут при ADP 20 мкМ. Максимальное ингибирование индуцированной ADP агрегации тромбоцитов прасугрелом составляет 83% при ADP 5 мкМ и 79, в обоих случаях у 89% здоровых добровольцев и пациентов со стабильным атеросклерозом, которые достигают не менее 50% ингибирования агрегации тромбоцитов на 1 час. Опосредованное прасугрелом ингибирование агрегации тромбоцитов показывает низкую вариабельность между субъектом (9%) и субъектом (12%) с 5 мкМ и 20 мкМ ADP. Среднее установившееся ингибирование агрегации тромбоцитов составило 74% или. 69% для 5 мкМ ADP и 20 мкМ ADP и было достигнуто после 3-5 дней введения поддерживающей дозы 10 мг прасугрела, которой предшествовала нагрузочная доза 60 мг. Более 98% субъектов имели> 20% ингибирование агрегации тромбоцитов во время поддерживающей дозировки.

Агрегация тромбоцитов постепенно возвращалась к исходному уровню после лечения в течение 7-9 дней после введения одного 60 мг ладедоза прасугрела и в течение 5 дней после остановки поддерживающей дозы в стационарном состоянии.

Переключение данных: После введения 75 мг клопидогрела один раз в день в течение 10 дней 40 здоровых добровольцев с нагрузочной дозой 60 мг или без нее переключались на прасугрел 10 мг один раз в день. Подобное или более высокое ингибирование агрегации тромбоцитов наблюдается у прасугрела. Прямой переход на нагрузочную дозу прасугрела 60 мг привел к быстрому применению более высокого ингибирования тромбоцитов. После введения нагрузочной дозы 900 мг клопидогрела (с задницей) 56 субъектов с ACS лечили в течение 14 дней прасугрелом по 10 мг один раз в день или клопидогрелом по 150 мг один раз в день, а затем в течение следующих 14 дней с клопидогрелом по 150 мг или прасугрелом по 10 мг. Ингибирование агрегации тромбоцитов наблюдалось у пациентов, переключившихся на прасугрел в 10 мг, чем у пациентов, получавших клопидогрел в дозе 150 мг. В исследовании с 276 пациентами ACS, обрабатывается PCI, привело к изменению исходного ладедоза 600 мг клопидогрела или плацебо, который вводили при представлении в больницу до коронарной ангиографии, до 60 мг ладедоза прасугрела, который вводили во время чрескожного коронарного вмешательства, к аналогичному увеличению ингибирования агрегации тромбоцитов в течение 72-часовой продолжительности исследования..

Клиническая эффективность и безопасность

Острый коронарный синдром (ОКС)

В исследовании TRITON фазы 3 Nefagrel (прасугрел) сравнивали с клопидогрелем, оба из которых вводились одновременно с ASS и другой стандартной терапией. TRITON был 13 608 пациентом, многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, параллельным исследованием группы. Пациенты имели ACS с UA, NSTEMI или STEMI от умеренного до высокого риска и получали PCI

Пациенты с UA / NSTEMI в течение 72 часов после появления симптомов или STEMI между 12 и 14 днями после знания коронарной анатомии были рандомизированы. Пациенты с STEMI в течение 12 часов после симптомов, запланированных для первичной ЧКВ, могут быть рандомизированы без знания коронарной анатомии. У всех пациентов дозу стресса можно вводить в любое время между рандомизацией и через 1 час после выхода из лаборатории катетеризации.

Пациенты, которые получали рандомизированный прасугрел (нагрузочная доза 60 мг с последующим введением 10 мг один раз в день) или клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг с последующим введением 75 мг один раз в день), получали лечение в среднем в течение 14,5 месяцев (максимум 15 месяцев с последующим наблюдением не менее 6 месяцев). вверх). Пациенты также получали ASS (от 75 до 325 мг один раз в день). Использование тиенопиридина в течение 5 дней до зачисления было критерием исключения. Другие методы лечения, такие как гепарин и ингибиторы GPIIb / IIIa, были введены по усмотрению врача. Приблизительно 40% пациентов (в каждой из групп лечения) получали ингибиторы GPIIb / IIIa для поддержки PCI (нет информации о типе используемого ингибитора GP IIb / IIIa). Около 98% пациентов (в каждой из групп лечения) получали антитромбины (гепарин, низкомолекулярный гепарин, бивалирудин или любые другие средства) непосредственно для поддержки ЧКВ .

Основной мерой исследования было время до первого случая сердечно-сосудистой (CV) смерти, нефатального инфаркта миокарда (MI) или нефатального инсульта. Анализ составной конечной точки во всей популяции ACS (комбинированные когорты UA / NSTEMI и STEMI) зависел от статистического превосходства прасугрела по сравнению с клопидогрелем в когорте UA / NSTEMI (p <0,05).

Все население ACS:

По сравнению с клопидогрелем, нефагрел показал превосходную эффективность в уменьшении первичных сложных результатов, а также предварительно определенных вторичных результатов, включая тромбоз стента (см. Таблицу 3). Использование прасугрела было очевидно в течение первых 3 дней и продолжалось до конца исследования. Превосходная эффективность сопровождалась увеличением сильного кровотечения. Популяция пациентов составляла 92% кавказцев, 26% женщин и 39%> 65 лет. Преимущества, связанные с прасугрелом, не зависели от использования других острых и долгосрочных сердечно-сосудистых методов лечения, включая гепарин / низкомолекулярный гепарин, бивалирудин, внутривенные ингибиторы GPIIb / IIIa, гиполипидемические препараты, бета-блокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Эффективность прасугрела не зависела от дозы АСК (от 75 до 325 мг один раз в день). Использование пероральных антикоагулянтов, антиагрегантные препараты без исследования и хронические НПВП не были разрешены в TRITON. Во всей популяции ACS, прасугрел был связан с более низкой частотой сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт по сравнению с клопидогрелем, независимо от основных характеристик, таких как возраст, пол, вес тела, географический регион, использование ингибиторов GPIIb / IIIa и стент-типа. Преимущество было главным образом связано со значительным снижением нефатального ИМ (см. Таблицу 3). Субъекты с диабетом имели значительное снижение первичных и всех конечных точек вторичного соединения.

Наблюдаемое применение прасугрела у пациентов> 75 лет было меньше, чем у пациентов <75 лет. Пациенты> 75 лет имели повышенный риск кровотечения, в том числе со смертельным исходом. Пациенты старше 75 лет, которые были более выражены с прасугрелом, включали пациентов с диабетом, STEMI, более высоким риском стенттромбоза или повторяющихся событий.

Пациенты с историей TIA или историей ишемического инсульта более чем за 3 месяца до терапии прасугрелом не имели снижения первичной конечной точки соединения.

Таблица 3: Пациенты с результатами событий в первичном анализе TRITON

Во всей популяции ACS анализ каждой из вторичных конечных точек показал значительное преимущество (р <0,001) для прасугрела против клопидогрела. Они содержат определенный или вероятный стенттромбоз в конце исследования (0,9% против. 1,8%; HR 0,498; CI 0,364, 0,683) CV смерть, нефатальный ИМ или срочная реваскуляризация сосудов-мишеней в течение 30 дней (5,9% против 7,4%; HR 0,784; CI 0,688,0,894) все причины смерти, инфаркт миокарда без рождения или инсульт без рождения до конца исследования (10,2% против 12,1%; HR 0,831; CI 0,751, 0,919) CV смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт или повторная госпитализация по поводу ишемического события сердца к концу исследования (11,7% против 13,8%; HR 0,838; CI 0,762, 0,921). Анализ всех причин смерти не показал существенной разницы между прасугрелом и клопидогрелем во всей популяции ACS (2,76% против 2,90%), в популяции UA / NSTEMI (2,58% против 2,41%) и в популяции STEMI (3,28% против 4,31%).

Прасугрел был связан с 50% снижением тромбоза стента в течение 15-месячного периода наблюдения. Снижение стенттромбоза с нефагрелом наблюдалось как на ранних, так и на более чем 30-дневных стадиях с голым металлом и лекарственным покрытием.

В анализе пациентов, переживших ишемическое событие, прасугрел был связан со снижением частоты последующих событий первичной конечной точки (7,8% для прасугрела против 11,9% для клопидогрела).

Хотя кровотечение было увеличено с помощью прасугрела, анализ комплексной конечной точки смерти по любой причине, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и не связанного с CABG большого кровотечения способствовал неофагрелу по сравнению с клопидогрелем (отношение рисков 0,87; 95% ДИ, 0,7. В TRITON было на 22 пациента меньше с инфарктом миокарда и еще 5 с сильным кровотечением TIMI, не связанным с CABG, на каждые 1000 пациентов, получавших нефагрел, по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрел.

Результаты фармакодинамического / фармакогеномного исследования у 720 пациентов с ACS-PCI в Азии показали, что прасугрел достигает более высокого ингибирования тромбоцитов по сравнению с клопидогрелем и что нагрузочная доза прасугрела 60 мг / поддерживающая доза 10 мг является подходящей схемой дозировки у азиатских пациентов, которые весят по крайней мере 60 кг5 лет.

В 30-месячном исследовании (TRILOGY-ACS) у 9326 пациентов с ОКС UA / NSTEMI, которых лечили с медицинской точки зрения без реваскуляризации (нелицензионные показания), прасугрел уменьшал частоту составной конечной точки смерти CV, MI или инсульта по сравнению с клопидогрелом, не значимым ,. Частота серьезных кровотечений TIMI (включая опасные для жизни, смертельные и ME) была одинаковой у пациентов, получавших прасугрел и клопидогрел. Пациенты> 75 лет или пациенты до 60 кг (N = 3022) были рандомизированы до 5 мг прасугрела. Как и у пациентов в возрасте <75 лет и> 60 кг, получавших прасугрел 10 мг, в результатах CV не было различий между прасугрелом 5 и 75 мг клопидогрелом. Частота сильного кровотечения была одинаковой у пациентов, получавших прасугрел 5 мг, и у пациентов, получавших клопидогрел 75 мг. Прасугрел 5 мг имел больший антиагрегантный эффект, чем клопидогрел 75 мг. Прасугрел следует использовать с осторожностью у пациентов старше 75 лет и у пациентов весом менее 60 кг.

В 30-дневном исследовании (ВОССТАНОВЛЕНИЕ) у 4033 пациентов с NSTEMI с повышенным тропонином, для которого была запланирована коронарная ангиография, с последующим PCI в течение 2-48 часов после рандомизации, получил предметы, получил прасугрел 30 мг ладедоза, в среднем за 4 часа до коронарной ангиографии, с последующим 30 мг ладедоза во время ЧКВ (n = 2037) повышенный риск перипроцедурного кровотечения без CABG и отсутствие дополнительного применения по сравнению с пациентами, который получил 60 мг ладедоза во время ЧКВ (n = 1996).max. Следовательно, у пациентов с UA / NSTEMI, которые выполняют коронарную ангиографию в течение 48 часов после поступления, следует вводить дозу стресса во время ЧКВ.

Детская популяция

Исследование TADO проверило использование прасугрела (n = 171) по сравнению с плацебо (n = 170) у пациентов в возрасте от 2 до менее 18 лет с серповидноклеточной анемией для уменьшения вазуклузивного кризиса в исследовании III фазы. Исследование не соответствует ни одной первичной или вторичной конечной точке. В целом, в этой группе пациентов не было выявлено никаких новых результатов безопасности для прасугрела.

Прасугрел является пролекарством и быстро метаболизируется in vivo к активному метаболиту и неактивному метаболиту. Воздействие активного метаболита (AUC) показывает умеренную или низкую вариабельность между субъектом (27%) и внутри субъекта (19%). Фармакокинетика прасугрела одинакова у здоровых добровольцев, пациентов со стабильным атеросклерозом и пациентов, которые подвергаются чрескожному коронарному вмешательству.

Поглощение

Поглощение и метаболизм прасугрела бывают быстрыми, с максимальной концентрацией в плазме (C_{Максимум}) активного метаболита примерно за 30 минут. Воздействие активного метаболита (AUC) увеличивается пропорционально в диапазоне терапевтических доз. В исследовании на здоровых добровольцах активный метаболит AUC не был затронут высококалорийной пищей с высоким содержанием жира, но C_{Максимум} был сокращен на 49% и время достижения C_{Максимум} (Т_{Максимум}) был увеличен с 0,5 до 1,5 часов. Нефагрел вводили в тритон независимо от пищи. Поэтому нефагрел можно вводить независимо от пищи; однако введение нагрузочной дозы прасугрела в трезвом состоянии может привести к быстрому началу действия.

Распределение

Активное связывание метаболитов с сывороточным альбумином человека (4% забуференный раствор) мошенничество 98%.

Биотрансформация

Прасугрел не обнаруживается в плазме после перорального приема. Он быстро гидролизуется до тиолактона в кишечнике, который затем превращается в активные метаболиты одним этапом метаболизма цитохрома P450, главным образом CYP3A4 и CYP2B6 и в меньшей степени CYP2C9 и CYP2C19. Активный метаболит далее метаболизируется до двух неактивных соединений путем S-метилирования или конъюгации с цистеином.

У здоровых добровольцев, пациентов со стабильным атеросклерозом и пациентов с ОКС, получавших нефагрел, не было соответствующего влияния генетической вариации CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 или CYP2C19 на фармакокинетику прасугрела или его ингибирование агрегации тромбоцитов.

Ликвидация

Около 68% дозы прасугрела выводится с мочой и 27% с калом в виде неактивных метаболитов. Активный метаболит имеет период полувыведения приблизительно 7,4 часа (от 2 до 15 часов).

Фармакокинетика в особых группах населения

старше:

В исследовании на здоровых субъектах в возрасте от 20 до 80 лет возраст не оказывал значительного влияния на фармакокинетику прасугрела или его ингибирование агрегации тромбоцитов. В большом клиническом исследовании фазы 3 среднее предполагаемое воздействие (AUC) активного метаболита было на 19% выше у очень пожилых пациентов (> 75 лет), чем у субъектов <75 лет. Прасугрел следует использовать с осторожностью у пациентов старше 75 лет из-за потенциального риска кровотечения в этой группе населения. В исследовании у субъектов со стабильным атеросклерозом, среднее значение AUC активного метаболита у пациентов было> 75 лет, доход прасугрела 5 мг, примерно вдвое выше, чем у пациентов в возрасте до 10 мг прасугрела, и эффект агрегации антиагрегатов 5 мг был снижен, не уступал 10 мг.

дисфункция печени:

Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени (класс А и В по Пью). Фармакокинетика прасугрела и его ингибирование агрегации тромбоцитов были одинаковыми у субъектов с легкой и умеренной дисфункцией печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрела у пациентов с тяжелой дисфункцией печени не изучались. Прасугрел не следует применять у пациентов с тяжелой дисфункцией печени.

Почечная недостаточность:

Коррекция дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью, включая терминальную почечную недостаточность (ТПН). Фармакокинетика прасугрела и его ингибирование агрегации тромбоцитов у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 30 <50 мл / мин / 1,73 м₂) и здоровые предметы. Опосредованное прасугрелом ингибирование агрегации тромбоцитов также было сходным у пациентов с ТПН, которые нуждались в гемодиализе по сравнению со здоровыми добровольцами, хотя С_{Максимум} и AUC активного метаболита у пациентов с ТПН на 51% или.

Вес тела :

Среднее воздействие (AUC) активного метаболита прасугрела выше у здоровых добровольцев и пациентов с массой тела от 30 до 40% <60 кг по сравнению с пациентами с весом> 60 кг. Прасугрел следует использовать с осторожностью у пациентов весом <60 кг из-за потенциального риска кровотечения в этой группе населения. В исследовании у субъектов со стабильным атеросклерозом, среднее значение AUC активного метаболита у пациентов <60 кг, доход прасугрела 5 мг, были на 38% ниже, чем у пациентов> 60 кг, доход прасугрела 10 мг, и эффект агрегации антиагрегатов 5 мг был аналогичен 10 мг.

Этническая принадлежность :

В клинических фармакологических исследованиях активный метаболит AUC после корректировки массы тела был примерно на 19% выше у китайских, японских и корейских субъектов, чем у кавказцев, что в основном связано с более высоким воздействием у азиатских субъектов <60 кг. Нет разницы в экспозиции среди китайских, японских и корейских субъектов. Воздействие на субъектов африканского и латиноамериканского происхождения сопоставимо с воздействием кавказцев. Коррекция дозы, основанная исключительно на этнической принадлежности, не рекомендуется.

Пол

Фармакокинетика прасугрела у мужчин и женщин одинакова у здоровых добровольцев и пациентов.

Детская популяция:

Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрела не изучались в педиатрической популяции.

Доклинические данные не показывают особой опасности для человека, основанной на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности при повторных дозах, генотоксичности, канцерогенного потенциала или репродуктивной токсичности. Эффекты в неклинических исследованиях наблюдались только при воздействиях, которые считались достаточными сверх максимального воздействия на человека, что указывает на небольшую значимость для клинического использования.

Токсикологические исследования развития эмбриона и плода на крысах и кроликах не выявили признаков пороков развития из-за прасугрела. При очень высокой дозе (> 240 раз рекомендуемая суточная поддерживающая доза для людей на мг / м₂ - основание), которое вызывало влияние на массу тела матери и / или потребление пищи, наблюдалось небольшое снижение массы тела потомства (относительно контроля). В до- и послеродовых исследованиях на крысах лечение у матери не влияло на поведенческое или репродуктивное развитие потомства в дозах до воздействия, которое в 240 раз превышало рекомендуемую суточную поддерживающую дозу для людей (в расчете на мг / м₂).

В двухлетнем исследовании на крысах с воздействием прасугрела, которое мошенничает более чем в 75 раз от рекомендуемого терапевтического воздействия на людей (на основе воздействия активной и циркулирующей основных метаболитов на человека в плазме). Наблюдалась повышенная частота опухолей (гепатоцеллюлярных аденом) у мышей, подвергшихся воздействию высоких доз в течение 2 лет (> 75 раз воздействия на человека), но это считалось вторичным по отношению к индукции фермента, вызванной прасугрелом. Специфическая связь грызунов с опухолями печени и индуцированной лекарственными средствами индукции ферментов хорошо документирована в литературе. Увеличение опухолей печени при введении прасугрела у мышей не считается значимым риском для человека.

Непригодный.

Нет особых требований.