Myrbetriq

Фармацевтические формы и сильные стороны

MYRBETRIQ_® таблетки с пролонгированным высвобождением поставляются в двух сильных сторонах, как описано ниже:

• 25 мг овальная, коричневая, покрытая пленочной оболочкой таблетка, дебоссированная (Логотип Astellas) и «325»
• 50 мг овальная, желтая, покрытая пленочной оболочкой таблетка, на которой нанесен логотип (Astellas) и «355»

Хранение и обработка

MYRBETRIQ_® поставляется в виде овальных таблеток с пролонгированным высвобождением, покрытых пленочной оболочкой, которые выпускаются в бутылках и блистерах следующим образом:

Делайте покупки при 25 ° C (77 ° F) с экскурсиями от 15 ° C до 30 ° C (от 59 ° F до 86 ° F) {см. Контролируемую комнатную температуру USP}.

Распространяется: Astellas Pharma US, Inc. Нортбрук, Иллинойс 60062. Пересмотрено: июль 2017 г.

MYRBETRIQ _{& рег ;} является бета-3-адренергическим агонистом, который показан для лечения гиперактивного мочевого пузыря (OAB) с симптомами недержания мочи, срочности и частоты мочеиспускания.

Информация о дозировке

Рекомендуемая начальная доза MYRBETRIQ_® 25 мг один раз в день с едой или без. MYRBETRIQ_® 25 мг эффективен в течение 8 недель. Исходя из индивидуальной эффективности и переносимости пациента, дозу можно увеличить до 50 мг один раз в день.

MYRBETRIQ_® следует принимать с водой, проглатывать целиком и не следует жевать, разделять или измельчать.

Корректировка дозы в определенных группах населения

Суточная доза MYRBETRIQ_® не должен превышать 25 мг один раз в день в следующих группах населения:

• Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (CL_cr От 15 до 29 мл / мин или eGFR от 15 до 29 мл / мин / 1,73 м₂).
• Пациенты с умеренной дисфункцией печени (класс Чайлд-Пью B).

MYRBETRIQ_® не рекомендуется для применения у пациентов с терминальной стадией заболевания почек (ТПН) или у пациентов с тяжелой дисфункцией печени (класс Чайлд-Пью).

MYRBETRIQ_® противопоказан пациентам, у которых, как известно, есть реакции гиперчувствительности к мирабегрону или компоненту таблетки.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Содержится как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Повышает артериальное давление

MYRBETRIQ_® может повысить артериальное давление. Рекомендуются регулярные измерения артериального давления, особенно у пациентов с гипертонической болезнью. MYRBETRIQ_® не рекомендуется для применения у пациентов с тяжелой неконтролируемой гипертензией (определяется как систолическое артериальное давление, превышающее или равное 180 мм рт.ст. и / или диастолическое артериальное давление, превышающее или равное 110 мм рт.ст.).

MYRBETRIQ был в двух рандомизированных плацебо-контролируемых, здоровых волонтерских исследованиях _{& рег ;} связано с увеличением артериального давления на спине, связанным с дозой. В этих исследованиях максимальное рекомендуемое увеличение максимальной дозы 50 мг было приблизительно на 3, 5/1, на 5 мм рт. Ст. Больше, чем у плацебо при рекомендуемой максимальной дозе 50 мг.

Напротив, в клинических испытаниях на пациентах с ОАБ среднее повышение систолического и диастолического артериального давления при максимальной рекомендуемой дозе 50 мг было примерно на 0,5-1 мм рт. Ст. Больше, чем при плацебо. Обострение ранее существовавшей гипертонии редко сообщалось с MYRBETRIQ_® Пациенты.

Задержка мочи у пациентов с обструкцией выпускного отверстия мочевого пузыря и у пациентов, принимающих антимускариновые препараты против ОАБ

Задержка мочи у пациентов с сыпью мочевого пузыря (BOO) и у пациентов, принимающих антимускариновые препараты для лечения OAB, была зарегистрирована в постмаркетинговом опыте у пациентов, принимающих мирабегрон. Контролируемое исследование клинической безопасности у пациентов с BOO не показало повышенной задержки мочи в MYRBETRIQ_® Пациенты; MYRBETRIQ _{& рег ;} следует, однако, назначать с осторожностью пациентам с клинически значимым BOO. MYRBETRIQ_® Пациентам, принимающим антимускариновые препараты для лечения ОАБ, также следует назначать с осторожностью.

Ангиодистрофия

Ангионевротический отек лица, губ, языка и / или гортани сообщается с MYRBETRIQ_® В некоторых случаях ангионевротический отек возникал после первой дозы. Сообщалось, что случаи ангионевротического отека происходят через несколько часов после первой дозы или после нескольких доз. Ангиодистрофия, связанная с отеком верхних дыхательных путей, может быть опасной для жизни. При поражении языка, появлении гипофары или гортани немедленно прекратите мирбетрик._® и начать соответствующую терапию и / или меры, необходимые для обеспечения безопасных дыхательных путей.

Пациенты, принимающие лекарства, метаболизируемые CYP2D6

Поскольку мирабегрон является умеренным ингибитором CYP2D6, системное воздействие субстратов CYP2D6, таких как метопролол и дезипрамин, увеличивается при одновременном назначении с мирабегроном. Поэтому может потребоваться адекватный мониторинг и корректировка дозы, особенно для лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, которые метаболизируются CYP2D6, таких как тиоридазин, флекаинид и пропафенон.

Информация для пациента

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA этикетку пациента (ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ).

Скажите пациентам, что MYRBETRIQ_® может повысить артериальное давление. Рекомендуются регулярные измерения артериального давления, особенно у пациентов с высоким кровяным давлением. MYRBETRIQ_® также был связан с редкими инфекциями мочевыводящих путей, учащенным сердцебиением, сыпью и зудом. Сообщите пациентам, что задержка мочи была зарегистрирована при приеме мирабегрона в комбинации с антимускариникой для лечения гиперактивного мочевого пузыря. Попросите пациентов обратиться к врачу, если вы испытываете эти эффекты при приеме MYRBETRIQ_®.

Пациенты должны прочитать лист пациента под названием »ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ«Перед началом терапии MYRBETRIQ_®.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцероген

Долгосрочные исследования канцерогенности проводились на крысах и мышах, которым перорально вводили мирабегрон в течение двух лет. Самцам крыс вводили дозу 0, 12,5, 25 или 50 мг / кг / день, а самкам крыс и обоим полам мышей - 0, 25, 50 или 100 мг / кг / день. Мирабегрон не показал канцерогенного потенциала при системном воздействии (AUC) в 38-45 раз выше у крыс и в 21-38 раз выше у мышей, чем системное воздействие на человека при дозе 50 мг.

Мутагенез

Мирабегрон не был мутагенным в анализе бактериальной обратной мутации Эймса, не вызывал хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека в концентрациях, которые не были цитотоксическими, и не был кластогенным в анализе микроядер крысы.

Нарушение фертильности

Исследования фертильности на крысах показали, что мирабегрон не влиял на фертильность у мужчин или женщин при нелетальных дозах до 100 мг / кг / день. Системное воздействие (AUC) при 100 мг / кг у самок крыс оценивалось в 22 раза больше MRHD у женщин и в 93 раза больше MRHD у мужчин.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность категории С

С MYRBETRIQ нет адекватных и контролируемых исследований_® у беременных. MYRBETRIQ_® следует использовать только во время беременности, если потенциальная польза для пациента превышает риск для пациента и плода. Женщины, которые забеременеют во время MYRBETRIQ_® Лечение попросят обратиться к врачу.

Обзор рисков

На основании данных о животных прогнозируется, что мирабегрон имеет низкую вероятность увеличения риска неблагоприятных результатов развития по сравнению с фоновым риском. Обратимые нежелательные результаты развития, которые состояли из отсроченной окостенения и гофрированных ребер у крыс и уменьшенной массы тела плода у кроликов, возникали при воздействиях, превышающих или равных 22 или. Снижение ВЕСА плода наблюдалось у крыс и кроликов при токсическом воздействии на мать, а у кроликов отмечалась гибель плода, аорта и кардиомегалия.

Данные о животных

В исследовании токсичности развития эмбриона / плода крысы получали пероральные дозы мирабегрона ежедневно в дозе 0, 10, 30, 100 или 300 мг / кг от имплантации до окклюзии твердого неба плода (7_th до 17-го_th День беременности). Материнское системное воздействие было приблизительно 0, 1, 6, 22, или в 96 раз выше, чем воздействие на женщин, получавших 50 мг MRHD на основе AUC. У крыс, подвергшихся воздействию MRHD в 6 раз выше системного воздействия человека в 50 мг, не наблюдалось токсичности эмбрионов / плода. Задержка окостенения и волнистые ребра наблюдались у плодов с повышенной частотой системного воздействия, которое соответствовало или превышало системное воздействие MRHD на человека. Эти результаты были обратимыми.

В исследовании токсичности развития эмбриона / плода кролика беременные кролики получали пероральные дозы мирабегрона ежедневно в дозе 0, 3, 10 или 30 мг / кг от имплантации до окклюзии твердого неба плода (6_th до 20_th День беременности). Материнские системные воздействия были 0, 1, В 14 или 36 раз выше, чем у женщин, получавших 50 мг MRHD на основе AUC. Уровень не неблагоприятного воздействия на эмбрион / плод (НОАЭЛ) был похож на воздействие на женщин при МРГД и был обнаружен у этого вида на основе снижения массы тела плода при системном воздействии, которые были в 14 раз выше, чем системное воздействие MRHD на человека. В более высоких дозах, где системное воздействие было в 36 раз выше, чем воздействие MRHD на человека, прирост веса матери и потребление пищи были снижены, один из 17 беременных кроликов умер, частота гибели плода увеличилась, и были получены данные о плода о дилатативной аорте и кардиомегалии.

Эффекты мирабегрона на пренатальное и постнатальное развитие были исследованы у беременных крыс в дозах 0, 10, 30 или 100 мг / кг / день с седьмого дня беременности до 20 дней после рождения. Материнское системное воздействие было 0, 1, 6, и 22 раза воздействие на женщин при МРГД на основе AUC. Щенки крыс, подвергшиеся воздействию мирабегрона в матке и в течение 21-дневной лактации, не имели заметных побочных эффектов при системном воздействии на мать, которое в 6 раз превышало МРГД. Небольшое, но статистически значимое снижение Выживание щенка наблюдалось через 4 дня после рождения в 22-кратном МРГД (92). 7% выживаемости) по сравнению с контрольной группой (98,8%), однако, не было никакого влияния на выживаемость щенка через 21 день после рождения. Абсолютная масса тела щенков не была затронута в день рождения. Однако при дозе 30 мг / кг (в 22 раза выше системного воздействия, чем у людей с MRHD) прирост массы тела щенков был снижен с 5% до 13% с постнатального дня 4 до 7, но не в течение всего периода лактации. ,. При воздействии матки и лактации поведение или фертильность потомства не влияли на воздействие, в 22 раза превышающее MRHD

Кормящие матери

Не известно ли MYRBETRIQ_® из организма в грудном молоке. Мирабегрон был обнаружен в молоке крыс в концентрациях, вдвое превышающих уровень материнской плазмы. Мирабегрон был обнаружен в легких, печени и почках кормящих щенков. Не было проведено никаких исследований для оценки воздействия MYRBETRIQ_® оценить производство молока у людей, его присутствие в грудном молоке человека или его влияние на грудного ребенка. Так как предсказано, что MYRBETRIQ_® из организма в грудном молоке, и поскольку у грудных детей могут возникнуть серьезные побочные эффекты, следует решить, следует ли прекратить грудное вскармливание или прекратить прием лекарства, принимая во внимание важность лекарственного средства для матери.

Педиатрическое использование

Безопасность и эффективность MYRBETRIQ_® не были созданы у педиатрических пациентов.

Гериатрическое применение

Для пожилых людей корректировка дозы не требуется. Фармакокинетика MYRBETRIQ_® не оказывает существенного влияния на возраст. Из 5648 пациентов, которые получают MYRBETRIQ_® в исследованиях фазы 2 и 3 2029 года (35,9%) были 65 лет и старше, а 557 (9,9%) - 75 лет или старше. В этих исследованиях не наблюдалось общих различий в безопасности или эффективности между пациентами в возрасте до 65 лет и пациентами старше 65 лет.

Почечная недостаточность

MYRBETRIQ_® не был изучен у пациентов с терминальной стадией заболевания почек (CL_cr <15 мл / мин или eGFR <15 мл / мин / 1,73 м₂ или пациенты, которые имеют гемодиализ) и, следовательно, не рекомендуется для использования в этих группах пациентов.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CL_cr От 15 до 29 мл / мин или eGFR от 15 до 29 мл / мин / 1,73 м₂) должна быть суточная доза MYRBETRIQ_® Не превышать 25 мг. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (CL_cr От 30 до 89 мл / мин или eGFR от 30 до 89 мл / мин / 1,73 м₂).

Печеночная недостаточность

MYRBETRIQ_® не был изучен у пациентов с тяжелой дисфункцией печени (класс С по Чайлд-Пью) и поэтому не рекомендуется для использования в этой группе пациентов.

Суточная доза MYRBETRIQ должна быть у пациентов с умеренной дисфункцией печени (класс B по Чайлд-Пью)_® Не превышать 25 мг. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой дисфункцией печени (класс А по Чайлд-Пью).

Пол

Коррекция дозы не требуется в зависимости от пола. Если исправить на разницу в массе тела, MYRBETRIQ_® системное воздействие на женщин на 20-30% выше, чем у мужчин.

Побочные эффекты

Клинические исследования опыта

Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

MYRBETRIQ был разработан в трех 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях безопасности и эффективности у пациентов с гиперактивным мочевым пузырем (исследования 1, 2 и 3)_® проверено на безопасность у 2736 пациентов. Исследование 1 также включало активный контроль. В комбинированных исследованиях 1432 пациента получили MYRBETRIQ_® 25 мг, 1375 MYRBETRIQ_® 50 мг и 929 мирбетрик_® 100 мг один раз в день. В этих исследованиях большинство пациентов были кавказцами (94%) и женщинами (72%) со средним возрастом 59 лет (от 18 до 95 лет).

MYRBETRIQ _{& рег ;} был также у 1632 пациентов, MYRBETRIQ_® 50 мг один раз в день (n = 812 пациентов) или MYRBETRIQ_® 100 мг (n = 820 пациентов) в течение 1 года, рандомизированное, фиксированное дозовое, двойное слепое, активно контролируемое исследование безопасности у пациентов с гиперактивным мочевым пузырем (исследование 4). Из этих пациентов 731 получил MYRBETRIQ_® в более раннем 12-недельном исследовании. В исследовании 4 1385 пациентов получили MYRBETRIQ _{& рег ;} непрерывно в течение не менее 6 месяцев 1311 пациентов получали MYRBETRIQ _{& рег ;} MYRBETRIQ давали не менее 9 месяцев и 564 пациента_® не менее 1 года.

Наиболее распространенными побочными эффектами (0,2%), которые привели к прекращению в исследованиях 1, 2 и 3 для дозы 25 мг или 50 мг, были тошнота, головная боль, высокое кровяное давление, диарея, запор, головокружение и тахикардия.

Мерцательная аритмия (0,2%) и рак простаты (0,1%) были зарегистрированы более чем одним пациентом как серьезные побочные эффекты и со скоростью, превышающей плацебо.

В таблице 1 перечислены побочные эффекты, полученные от всех нежелательных явлений и в исследованиях 1, 2 и 3 с частотой более чем плацебо и у 1% или более пациентов, получавших MYRBETRIQ_® Сообщалось о 25 мг или 50 мг один раз в день в течение до 12 недель. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (более 2% от MYRBETRIQ _{& рег ;} Пациенты и выше, чем плацебо) были с высоким кровяным давлением, назофарингитом, инфекциями мочевыводящих путей и головной болью.

Таблица 1: Процент пациентов с побочными эффектами, полученных от всех нежелательных явлений, которые превышают уровень плацебо, и зарегистрированных 1% или более пациентов, получавших MYRBETRIQ_® 25 мг или 50 мг один раз в день в исследованиях 1, 2 и 3

Другие побочные эффекты отмечены менее чем 1% пациентов, получавших MYRBETRIQ_® в исследованиях 1, 2 или 3 содержат:

Болезнь сердца : Сердцебиение, повышенное артериальное давление

Нарушения зрения : Глаукома

Желудочно-кишечные расстройства : Диспепсия, гастрит, метеоризм

Инфекции и заражение: синусит, ринит

Расследования: ГГТ увеличился, АСТ увеличился, АЛТ увеличился, ЛДГ увеличился

Почечные и мочевые расстройства : нефролитиаз, боль в мочевом пузыре

Репродуктивная система и нарушения молочной железы: вульвовагинальный зуд, вагинальная инфекция

Расстройства кожи и подкожной клетчатки: Крапивница, лейкоцитокластический васкулит, сыпь, зуд, пурпура, отек губ

В таблице 2 перечислены показатели наиболее часто встречающихся побочных эффектов, полученных в результате всех нежелательных явлений у пациентов, получавших MYRBETRIQ_® 50 мг на срок до 52 недель в исследовании 4. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (> 3% от MYRBETRIQ _{& рег ;} Пациенты) были высокого кровяного давления, инфекции мочевыводящих путей, головной боли и назофарингита.

Таблица 2: Процент пациентов с побочными эффектами, полученными от всех нежелательных явлений, о которых сообщили более 2% пациентов, получавших MYRBETRIQ_® 50 мг один раз в день в исследовании 4

В исследовании 4 пациенты, которые получали MYRBETRIQ один раз в день_® 50 мг были обработаны, побочные эффекты, которые привели к прекращению, сообщили более чем 2 пациентам и включали с частотой, превышающей активный контроль: запор (0,9%), головная боль (0,6%), головокружение (0,5%), гипертония (0,5 %), сухость глаз (0,4%), тошнота (0,4%), v. Серьезные побочные эффекты, о которых сообщили как минимум 2 пациента, которые превысили активный контроль, включали цереброваскулярную аварию (0,4%) и артроз (0,2%). Сыворотка ALT / AST увеличилась более чем в 10 раз по сравнению с исходным уровнем у 2 пациентов (0,3%), принимавших MYRBETRIQ_® 50 мг, и эти маркеры затем вернулись к исходному уровню, в то время как оба пациента MYRBETRIQ_®Продолжить.

В исследовании 4, 0,1%, 1,3% и 0,5% тех, кто имеет MYRBETRIQ_® 50 мг, MYRBETRIQ_® 100 мг и активный контроль сообщили о серьезных побочных эффектах NeoPlasma один раз в день. Новообразования, о которых сообщили 2 пациента, получавшие MYRBETRIQ_® 100 мг включали рак молочной железы, злокачественные новообразования легких и рак простаты.

В отдельном клиническом исследовании в Японии был отмечен единичный случай синдрома Стивенса-Джонсона с повышенным уровнем АЛТ в сыворотке, АСТ и билирубина у пациента в рамках MYRBETRIQ_® 100 мг и растительное лекарственное средство (Kyufu Gold).

Постмаркетинговый опыт

Поскольку эти спонтанно сообщаемые события происходят из глобального опыта постмаркетинга, из населения неопределенного размера частота событий и роль мирабегрона в их возникновении не могут быть надежно определены.

Следующие события были зарегистрированы в связи с использованием мирабегрона во всемирном опыте постмаркетинга

Желудочно-кишечные расстройства : тошнота, запор, диарея

Расстройства нервной системы: Головокружение, головная боль

Были постмаркетинговые сообщения о растерянности, галлюцинациях, бессоннице и тревоге у пациентов, которые получают доходы от мирабегрона. У большинства этих пациентов были существующие заболевания или сопутствующие лекарства, которые могли вызвать спутанность сознания, галлюцинации, бессонницу и беспокойство. Причинная связь между мирабегроном и этими нарушениями не установлена.

Кожа и подкожная клетчатка: Ангиодистрофия лица, губ, языка и гортани с респираторными симптомами или без них; зуд

Урология : Задержка мочи

Взаимодействие с лекарственными средствами

Исследования взаимодействия лекарств проводились для изучения влияния совместно вводимых лекарственных средств на фармакокинетику мирабегрона и влияния мирабегрона на фармакокинетику совместно вводимых лекарственных средств (например,. кетоконазол, рифампин, солифенацин, тамсулозин и оральные контрацептивы). Коррекция дозы не рекомендуется, если эти лекарства даны с мирабегроном.

Следующие взаимодействия с лекарственными средствами, для которых рекомендуется мониторинг:

Лекарственные средства метаболизируются CYP2D6

Поскольку мирабегрон является умеренным ингибитором CYP2D6, системное воздействие лекарственных препаратов, метаболизируемых ферментами CYP2D6, такими как метопролол и дезипрамин, увеличивается при одновременном назначении с мирабегроном. Поэтому может потребоваться адекватный мониторинг и корректировка дозы, если MYRBETRIQ_® вводится с этими лекарственными средствами, в частности с субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим индексом, таким как тиоридазин, флекаинид и пропафенон.

Дигоксин

В комбинации мирабегрон увеличил среднее значение Cmax дигоксина с 1,01 до 1,3 нг / мл (29%) и AUC От 16,7 до 19,3 нг.ч / мл (27%). Следовательно, самая низкая доза дигоксина должна рассматриваться у пациентов, инициирующих комбинацию мирабегрона и дигоксина. Концентрации дигоксина в сыворотке следует контролировать и использовать для титрования дозы дигоксина для достижения желаемого клинического эффекта.

Варфарин

Среднее Cmax S и R-варфарина было увеличено примерно на 4%, а AUC - примерно на 9% при введении в виде однократной дозы 25 мг после нескольких доз 100 мг мирабегрона. После однократного приема 25 мг варфарина мирабегрон не влиял на фармакодинамические конечные точки варфарина, такие как международное нормализованное соотношение (МНО) и протромбиновое время. Однако влияние мирабегрона на несколько доз варфарина и на фармакодинамические конечные точки варфарина, такие как МНО и протромбиновое время, не было полностью исследовано.

Беременность категории С

С MYRBETRIQ нет адекватных и контролируемых исследований_® у беременных. MYRBETRIQ_® следует использовать только во время беременности, если потенциальная польза для пациента превышает риск для пациента и плода. Женщины, которые забеременеют во время MYRBETRIQ_® Лечение попросят обратиться к врачу.

Обзор рисков

На основании данных о животных прогнозируется, что мирабегрон имеет низкую вероятность увеличения риска неблагоприятных результатов развития по сравнению с фоновым риском. Обратимые нежелательные результаты развития, которые состояли из отсроченной окостенения и гофрированных ребер у крыс и уменьшенной массы тела плода у кроликов, возникали при воздействиях, превышающих или равных 22 или. Снижение ВЕСА плода наблюдалось у крыс и кроликов при токсическом воздействии на мать, а у кроликов отмечалась гибель плода, аорта и кардиомегалия.

Данные о животных

В исследовании токсичности развития эмбриона / плода крысы получали пероральные дозы мирабегрона ежедневно в дозе 0, 10, 30, 100 или 300 мг / кг от имплантации до окклюзии твердого неба плода (7_th до 17-го_th День беременности). Материнское системное воздействие было приблизительно 0, 1, 6, 22, или в 96 раз выше, чем воздействие на женщин, получавших 50 мг MRHD на основе AUC. У крыс, подвергшихся воздействию MRHD в 6 раз выше системного воздействия человека в 50 мг, не наблюдалось токсичности эмбрионов / плода. Задержка окостенения и волнистые ребра наблюдались у плодов с повышенной частотой системного воздействия, которое соответствовало или превышало системное воздействие MRHD на человека. Эти результаты были обратимыми.

В исследовании токсичности развития эмбриона / плода кролика беременные кролики получали пероральные дозы мирабегрона ежедневно в дозе 0, 3, 10 или 30 мг / кг от имплантации до окклюзии твердого неба плода (6_th до 20_th День беременности). Материнские системные воздействия были 0, 1, В 14 или 36 раз выше, чем у женщин, получавших 50 мг MRHD на основе AUC. Уровень не неблагоприятного воздействия на эмбрион / плод (НОАЭЛ) был похож на воздействие на женщин при МРГД и был обнаружен у этого вида на основе снижения массы тела плода при системном воздействии, которые были в 14 раз выше, чем системное воздействие MRHD на человека. В более высоких дозах, где системное воздействие было в 36 раз выше, чем воздействие MRHD на человека, прирост веса матери и потребление пищи были снижены, один из 17 беременных кроликов умер, частота гибели плода увеличилась, и были получены данные о плода о дилатативной аорте и кардиомегалии.

Эффекты мирабегрона на пренатальное и постнатальное развитие были исследованы у беременных крыс в дозах 0, 10, 30 или 100 мг / кг / день с седьмого дня беременности до 20 дней после рождения. Материнское системное воздействие было 0, 1, 6, и 22 раза воздействие на женщин при МРГД на основе AUC. Щенки крыс, подвергшиеся воздействию мирабегрона в матке и в течение 21-дневной лактации, не имели заметных побочных эффектов при системном воздействии на мать, которое в 6 раз превышало МРГД. Небольшое, но статистически значимое снижение Выживание щенка наблюдалось через 4 дня после рождения в 22-кратном МРГД (92). 7% выживаемости) по сравнению с контрольной группой (98,8%), однако, не было никакого влияния на выживаемость щенка через 21 день после рождения. Абсолютная масса тела щенков не была затронута в день рождения. Однако при дозе 30 мг / кг (в 22 раза выше системного воздействия, чем у людей с MRHD) прирост массы тела щенков был снижен с 5% до 13% с постнатального дня 4 до 7, но не в течение всего периода лактации. ,. При воздействии матки и лактации поведение или фертильность потомства не влияли на воздействие, в 22 раза превышающее MRHD

Клинические исследования опыта

Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

MYRBETRIQ был разработан в трех 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях безопасности и эффективности у пациентов с гиперактивным мочевым пузырем (исследования 1, 2 и 3)_® проверено на безопасность у 2736 пациентов. Исследование 1 также включало активный контроль. В комбинированных исследованиях 1432 пациента получили MYRBETRIQ_® 25 мг, 1375 MYRBETRIQ_® 50 мг и 929 мирбетрик_® 100 мг один раз в день. В этих исследованиях большинство пациентов были кавказцами (94%) и женщинами (72%) со средним возрастом 59 лет (от 18 до 95 лет).

MYRBETRIQ _{& рег ;} был также у 1632 пациентов, MYRBETRIQ_® 50 мг один раз в день (n = 812 пациентов) или MYRBETRIQ_® 100 мг (n = 820 пациентов) в течение 1 года, рандомизированное, фиксированное дозовое, двойное слепое, активно контролируемое исследование безопасности у пациентов с гиперактивным мочевым пузырем (исследование 4). Из этих пациентов 731 получил MYRBETRIQ_® в более раннем 12-недельном исследовании. В исследовании 4 1385 пациентов получили MYRBETRIQ _{& рег ;} непрерывно в течение не менее 6 месяцев 1311 пациентов получали MYRBETRIQ _{& рег ;} MYRBETRIQ давали не менее 9 месяцев и 564 пациента_® не менее 1 года.

Наиболее распространенными побочными эффектами (0,2%), которые привели к прекращению в исследованиях 1, 2 и 3 для дозы 25 мг или 50 мг, были тошнота, головная боль, высокое кровяное давление, диарея, запор, головокружение и тахикардия.

Мерцательная аритмия (0,2%) и рак простаты (0,1%) были зарегистрированы более чем одним пациентом как серьезные побочные эффекты и со скоростью, превышающей плацебо.

В таблице 1 перечислены побочные эффекты, полученные от всех нежелательных явлений и в исследованиях 1, 2 и 3 с частотой более чем плацебо и у 1% или более пациентов, получавших MYRBETRIQ_® Сообщалось о 25 мг или 50 мг один раз в день в течение до 12 недель. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (более 2% от MYRBETRIQ _{& рег ;} Пациенты и выше, чем плацебо) были с высоким кровяным давлением, назофарингитом, инфекциями мочевыводящих путей и головной болью.

Таблица 1: Процент пациентов с побочными эффектами, полученных от всех нежелательных явлений, которые превышают уровень плацебо, и зарегистрированных 1% или более пациентов, получавших MYRBETRIQ_® 25 мг или 50 мг один раз в день в исследованиях 1, 2 и 3

Другие побочные эффекты отмечены менее чем 1% пациентов, получавших MYRBETRIQ_® в исследованиях 1, 2 или 3 содержат:

Болезнь сердца : Сердцебиение, повышенное артериальное давление

Нарушения зрения : Глаукома

Желудочно-кишечные расстройства : Диспепсия, гастрит, метеоризм

Инфекции и заражение: синусит, ринит

Расследования: ГГТ увеличился, АСТ увеличился, АЛТ увеличился, ЛДГ увеличился

Почечные и мочевые расстройства : нефролитиаз, боль в мочевом пузыре

Репродуктивная система и нарушения молочной железы: вульвовагинальный зуд, вагинальная инфекция

Расстройства кожи и подкожной клетчатки: Крапивница, лейкоцитокластический васкулит, сыпь, зуд, пурпура, отек губ

В таблице 2 перечислены показатели наиболее часто встречающихся побочных эффектов, полученных в результате всех нежелательных явлений у пациентов, получавших MYRBETRIQ_® 50 мг на срок до 52 недель в исследовании 4. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (> 3% от MYRBETRIQ _{& рег ;} Пациенты) были высокого кровяного давления, инфекции мочевыводящих путей, головной боли и назофарингита.

Таблица 2: Процент пациентов с побочными эффектами, полученными от всех нежелательных явлений, о которых сообщили более 2% пациентов, получавших MYRBETRIQ_® 50 мг один раз в день в исследовании 4

В исследовании 4 пациенты, которые получали MYRBETRIQ один раз в день_® 50 мг были обработаны, побочные эффекты, которые привели к прекращению, сообщили более чем 2 пациентам и включали с частотой, превышающей активный контроль: запор (0,9%), головная боль (0,6%), головокружение (0,5%), гипертония (0,5 %), сухость глаз (0,4%), тошнота (0,4%), v. Серьезные побочные эффекты, о которых сообщили как минимум 2 пациента, которые превысили активный контроль, включали цереброваскулярную аварию (0,4%) и артроз (0,2%). Сыворотка ALT / AST увеличилась более чем в 10 раз по сравнению с исходным уровнем у 2 пациентов (0,3%), принимавших MYRBETRIQ_® 50 мг, и эти маркеры затем вернулись к исходному уровню, в то время как оба пациента MYRBETRIQ_®Продолжить.

В исследовании 4, 0,1%, 1,3% и 0,5% тех, кто имеет MYRBETRIQ_® 50 мг, MYRBETRIQ_® 100 мг и активный контроль сообщили о серьезных побочных эффектах NeoPlasma один раз в день. Новообразования, о которых сообщили 2 пациента, получавшие MYRBETRIQ_® 100 мг включали рак молочной железы, злокачественные новообразования легких и рак простаты.

В отдельном клиническом исследовании в Японии был отмечен единичный случай синдрома Стивенса-Джонсона с повышенным уровнем АЛТ в сыворотке, АСТ и билирубина у пациента в рамках MYRBETRIQ_® 100 мг и растительное лекарственное средство (Kyufu Gold).

Постмаркетинговый опыт

Поскольку эти спонтанно сообщаемые события происходят из глобального опыта постмаркетинга, из населения неопределенного размера частота событий и роль мирабегрона в их возникновении не могут быть надежно определены.

Следующие события были зарегистрированы в связи с использованием мирабегрона во всемирном опыте постмаркетинга

Желудочно-кишечные расстройства : тошнота, запор, диарея

Расстройства нервной системы: Головокружение, головная боль

Были постмаркетинговые сообщения о растерянности, галлюцинациях, бессоннице и тревоге у пациентов, которые получают доходы от мирабегрона. У большинства этих пациентов были существующие заболевания или сопутствующие лекарства, которые могли вызвать спутанность сознания, галлюцинации, бессонницу и беспокойство. Причинная связь между мирабегроном и этими нарушениями не установлена.

Кожа и подкожная клетчатка: Ангиодистрофия лица, губ, языка и гортани с респираторными симптомами или без них; зуд

Урология : Задержка мочи

Мирабегрон давали здоровым добровольцам в разовых дозах до 400 мг. При этой дозе сообщаемые побочные эффекты включали сердцебиение (1 на 6 субъектов) и увеличение частоты пульса более 100 ударов в минуту (3 на 6 субъектов). Множественные дозы мирабегрона до 300 мг в день в течение 10 дней показали увеличение частоты пульса и систолического артериального давления при введении здоровым добровольцам. Лечение передозировки должно быть симптоматическим и поддерживающим. В случае передозировки рекомендуется пульс, артериальное давление и мониторинг ЭКГ.

Urodynamics

Эффекты MYRBETRIQ_® Максимальная скорость потока мочи и давление детрузора при максимальной скорости потока были изучены в уродинамическом исследовании, состоящем из 200 пациентов мужского пола с симптомами нижних мочевых путей (LUTS) и BOO. Администрация MYRBETRIQ_® один раз в день в течение 12 недель это исследование не оказывало негативного влияния на среднюю максимальную скорость потока или среднее давление детрузора при максимальной скорости потока. Тем не менее, MYRBETRIQ должен _{& рег ;} Пациенты с клинически значимым BOO следует назначать с осторожностью.

Сердечная электрофизиология

Эффект от нескольких доз MYRBETRIQ _{& рег ;} 50 мг, 100 мг и 200 мг один раз в день для интервала QTc были исследованы в рандомизированном плацебо и активно контролируемом (моксифлоксацин 400 мг) исследовании с четырьмя руками в параллельном кроссовере на 352 здоровых добровольцах. В исследовании с доказанной способностью обнаруживать небольшие эффекты верхний предел одностороннего 95% доверительного интервала, установленного для самого большого плацебо, с поправкой на исходную линию QTc на основе индивидуального метода коррекции (QTcI) был ниже 10 мс. Для группы доз 50 мг MYRBETRIQ_® (максимально утвержденная дозировка) Мошенничество средней разницы с плацебо в интервале QTcI через 4-5 часов после введения дозы 3,7 мсек (верхний предел 95% ДИ) .1 мсек).

Для MYRBETRIQ_® Доза 100 мг и 200 мг группы (дозы, которые превышают максимальную утвержденную дозу и приводят к значительному кратному ожидаемому максимальному уровню в крови при 50 мг) были средние различия с плацебо в интервале QTcI через 4-5 часов после введения дозы 6,1 мсек (верхний предел 95% ДИ 7,6 мсек) или. 8,1 мсек (верхний предел 95% ДИ 9,8 мсек). На MYRBETRIQ _{& рег ;} Мошенничество с дозой 200 мг - средний эффект у женщин 10,4 мсек (верхний предел 95% ДИ 13,4 мсек).

В этом тщательном исследовании QT MYRBETRIQ увеличился_® частота сердечных сокращений в ЭКГ в зависимости от дозы. Максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений по сравнению с исходным уровнем для групп доз 50 мг, 100 мг и 200 мг по сравнению с мошенничеством с плацебо 6,7 ударов в минуту (об / мин), 11 ударов в минуту или. В исследованиях клинической эффективности и безопасности изменение средней частоты пульса для MYRBETRIQ было мошенническим_® 50 мг по сравнению с исходным уровнем примерно 1 ударов в минуту. В этом тщательном исследовании QT MYRBETRIQ увеличился_® также дозозависимое артериальное давление (см Влияние на артериальное давление).

Влияние на артериальное давление

В исследовании с 352 здоровыми добровольцами, в котором эффекты нескольких ежедневных доз 50 мг, 100 мг и 200 мг MYRBETRIQ_® в течение 10 дней в интервале QTc максимальное среднее увеличение лежачего SBP / DBP при рекомендуемой максимальной дозе 50 мг было приблизительно на 4,0 / 1,6 мм рт.ст. больше, чем плацебо. Среднее 24-часовое увеличение SBP по сравнению с плацебо составило 3,0, 5,5 и 9,7 мм рт. Ст. Для MYRBETRIQ _{& рег ;} - дозы 50 мг, 100 мг или. Увеличение ДАД также зависело от дозы, но было меньше, чем у СБП

В другом исследовании 96 здоровых добровольцев оценивают влияние возраста на фармакокинетику многократных ежедневных доз 50 мг, 100 мг, 200 мг и 300 мг MYRBETRIQ_® SBP также увеличивал дозозависимый в течение 10 дней. Среднее максимальное увеличение SBP составило приблизительно 2,5, 4,5, 5,5 и 6,5 мм рт. Ст. Для MYRBETRIQ_® - Воздействие в связи с дозами 50 мг, 100 мг, 200 мг и 300 мг соответственно.

В трех 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях безопасности и эффективности (исследования 1, 2 и 3) у пациентов с ОАБ, MYRBETRIQ_® Получая 25 мг, 50 мг или 100 мг один раз в день, SBP / DBP увеличился примерно на 0,5-1 мм рт. Ст. По сравнению с плацебо. Завтра SBP увеличился как минимум на 15 мм рт. Ст. По сравнению с исходным уровнем у 5,3%, 5,1% и 6,7% пациентов с плацебо, MYRBETRIQ_® 25 мг и MYRBETRIQ_® 50 мг. Завтра ДАД по крайней мере на 10 мм рт. Ст. У 4,6%, 4,1% и 6,6% тех, у кого плацебо, MYRBETRIQ_® 25 мг и MYRBETRIQ_® 50 мг пациентов или.. Увеличение как SBP, так и DBP было обратимым после прекращения лечения.

Влияние на внутриглазное давление (ВГД)

MYRBETRIQ_® IOP не увеличивал 100 мг один раз в день у здоровых добровольцев после 56 дней лечения. На этапе 1 исследования для оценки воздействия MYRBETRIQ_® на IOP с использованием тонометрии имплантации Goldmann у 310 здоровых добровольцев была доза MYRBETRIQ_® Не уступайте 100 мг плацебо для первичной конечной точки разницы в лечении в среднем изменении от исходного уровня до 56 дня в IOP среднего субъекта; Верхний предел 95% ДИ с обеих сторон разницы в лечении между MYRBETRIQ_® 100 мг мг и плацебо были 0,3 мм рт.

Поглощение

После перорального введения мирабегрона здоровым добровольцам мирабегрон всасывается для достижения максимальных концентраций в плазме (Cmax) примерно через 3,5 часа. Абсолютная биодоступность увеличивается с 29% в дозе от 25 до 35% в дозе 50 мг. Средние CMAX и AUC увеличиваются пропорционально больше, чем доза. Это соотношение проясняется в дозах выше 50 мг. В общей численности населения мужчин и женщин, увеличение дозы в 2 раза с 50 до 100 мг мирабегрона увеличило Cmax и AUCtau примерно в 2,9 и 2,6 раза, в то время как увеличение дозы в 4 раза с 50 до 200 мг мирабегрона увеличивало Cmax и AUCtau примерно в 8,4 и 6,5 раза. Установившиеся концентрации достигаются в течение 7 дней после однократной суточной дозы с мирабегроном. После однократного ежедневного введения воздействие мирабегрона на плазму находится в устойчивом состоянии примерно в два раза выше, чем после однократного приема.

Эффект еды

Одновременное введение таблетки по 50 мг с пищей с высоким содержанием жира снижает Cmax и AUC мирабегрона на 45% или. Еда с низким содержанием жира снижает Cmax и AUC мирабегрона на 75% или. В исследованиях фазы 3 мирабегрон вводили независимо от содержания и потребления пищи (D.H. с пищей или без нее) и демонстрировали как безопасность, так и эффективность. Поэтому мирабегрон можно принимать с пищей или без нее в рекомендуемой дозе.

Распределение

Мирабегрон в основном распределяется по телу. Объем распределения в устойчивом состоянии (VSS) после внутривенного введения составляет приблизительно 1670 л. Мирабегрон (приблизительно 71%) связан с белками плазмы человека и показывает умеренное сродство к альбуминовому и альфа-1-кислотному гликопротеину. Мирабегрон делится на эритроциты. На основании in vitro Исследование эритроцитарных концентраций ₁₄C-мирабегрон был примерно в 2 раза выше, чем в плазме.

Метаболизм

Мирабегрон метаболизируется несколькими способами, которые включают деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронидирование и гидролиз амидов. Мирабегрон является наиболее важным циркулирующим компонентом после однократного приема ₁₄C-mirabegron. Два основных метаболита наблюдались в плазме человека и представляют собой глюкурониды фазы 2, 16% и.. Эти метаболиты не являются фармакологически активными по сравнению с бета-3 адренергическими рецепторами. Хотя in vitro - Исследования показывают роль CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном метаболизме мирабегрона in vivo - Результаты, что эти изозимы играют ограниченную роль в общей ликвидации. У здоровых добровольцев, которые являются генотипически плохими метаболизаторами CYP2D6, среднее значение Cmax и AUCtau составляло приблизительно 16% и.. in vitro а такжеex vivo Исследования показали, что бутилхолинэстераза, уридиндифосфоглюкуронозилтрансферазы (UGT) и, возможно, дегидрогеназа алкоголя участвуют в метаболизме мирабегрона в дополнение к CYP3A4 и CYP2D6.

Ликвидация

Общий клиренс тела (CL_{мертвый}) из плазмы после внутривенного введения составляет приблизительно 57 л / ч. Терминал устранения периода полувыведения (т_1/2) ок.. Почечный клиренс (CL_R) составляет приблизительно 13 л / ч, что составляет почти 25% от CL_{мертвый}соответствует. Почечная элиминация мирабегрона в основном осуществляется активной канальцевой секрецией вместе с клубочковой фильтрацией. Выведение мочи неизмененным мирабегроном зависит от дозы и колеблется от приблизительно 6,0% после суточной дозы от 25 до 12,2% после суточной дозы 100 мг. После введения 160 мг ₁₄Раствор C-мирабегрона у здоровых добровольцев извлекал приблизительно 55% радиоактивной дозы в моче и 34% в фекалиях. Около 25% неизмененного мирабегрона было извлечено с мочой и 0% с калом.