Mylefan

Миелефан (бусульфан) показан для паллиативного лечения хронического миелоидного (миелоидного, миелоцитарного, гранулоцитарного) лейкоза.

Бусульфан вводится перорально. Обычный диапазон доз для взрослых ремиссия индукция от 4 до 8 мг, общая доза, ежедневно. Дозировка на основе веса одинакова для педиатрических пациентов и взрослых, приблизительно 60 мкг / кг массы тела или 1,8 мг / м площади поверхности тела в день. Поскольку скорость снижения количества лейкоцитов зависит от дозы, суточные дозы более 4 мг в день должны быть зарезервированы для пациентов с наиболее убедительными симптомами; чем больше общая суточная доза, тем больше вероятность возникновения аплазии костного мозга.

Уменьшение количества лейкоцитов обычно не наблюдается в течение первых 10-15 дней лечения; количество лейкоцитов может фактически увеличиться в течение этого периода и не должно интерпретироваться как устойчивость к лекарству, а также не должно увеличиваться доза. Поскольку количество лейкоцитов может продолжать уменьшаться в течение более 1 месяца после прекращения приема препарата, важно, чтобы бусульфан впереди отменяется до тех пор, пока общее количество лейкоцитов не попадет в нормальный диапазон. Если общее количество лейкоцитов снизилось примерно до 15 000 / мкл, препарат следует отменить.

При постоянной дозе бусульфана общее количество лейкоцитов уменьшается экспоненциально; еженедельная диаграмма количества лейкоцитов на полублогарифмической графической бумаге помогает предсказать время, когда терапию следует прекратить. При рекомендуемой дозе бусульфана нормальное количество лейкоцитов обычно достигается через 12-20 недель.

Во время ремиссии, пациент осматривается через месячные интервалы, и лечение индукционной дозой продолжается, когда общее количество лейкоцитов достигает приблизительно 50000 / мкл. Если ремиссия составляет менее 3 месяцев, может быть целесообразно проводить поддерживающую терапию от 1 до 3 мг в день, чтобы контролировать гематологический статус и предотвратить быстрый рецидив.

Процедуры для правильного обращения и утилизации раковых лекарств должны быть рассмотрены. Несколько руководящих принципов по этому вопросу были опубликованы._1-8

Нет общего согласия, что все процедуры, рекомендованные в руководящих принципах, необходимы или уместны.

Милефан противопоказан пациентам, у которых точный диагноз хронического миелоидного лейкоза не установлен.

Миульфан противопоказан пациентам, у которых ранее была реакция гиперчувствительности к бусульфану или другому компоненту препарата.

WARNHINWEISE

Die häufigste, schwerwiegendste Nebenwirkung der Behandlung mit busulfan ist die Induktion von knochenmarkversagen (das anatomisch hypoplastisch sein kann oder nicht), was zu schwerer Panzytopenie führt. Die durch busulfan verursachte Panzytopenie kann länger dauern als die mit anderen alkylierungsmitteln induzierte. Es wird allgemein angenommen, dass die übliche Ursache für busulfan-induzierte Panzytopenie das Versagen ist, die Verabreichung des Arzneimittels früh genug zu stoppen; individuelle Eigenart des Arzneimittels scheint kein wichtiger Faktor zu sein. Mylefan sollte mit äußerster Vorsicht und außergewöhnlicher Wachsamkeit bei Patienten angewendet werden, deren knochenmarksreserve durch Vorherige Bestrahlung oder Chemotherapie beeinträchtigt wurde oder deren markfunktion sich von einer früheren zytotoxischen Therapie erholt. Obwohl die Genesung von busulfan-induzierter Panzytopenie 1 Monat bis 2 Jahre dauern kann, ist diese Komplikation möglicherweise reversibel und der patient sollte während einer schweren Panzytopenie energisch unterstützt werden.

Eine seltene, wichtige Komplikation der busulfan-Therapie ist die Entwicklung einer bronchopulmonalen Dysplasie mit Lungenfibrose. Es wurde berichtet, dass Symptome innerhalb von 8 Monaten bis 10 Jahren nach Therapiebeginn auftreten–die Durchschnittliche Dauer der Therapie 4 Jahre. Die histologischen Befunde im Zusammenhang mit “busulfan Lunge” ahmen diejenigen nach, die nach pulmonaler Bestrahlung gesehen wurden. Klinisch haben Patienten über den heimtückischen Beginn von Husten, Dyspnoe und minderwertigem Fieber berichtet. In einigen Fällen kann jedoch das auftreten von Symptomen akut sein. Lungenfunktionsstudien haben eine verminderte diffusionskapazität und eine verminderte lungenkonformität gezeigt. Es ist wichtig, häufigere Erkrankungen (wie opportunistische Infektionen oder leukämische infiltration der Lunge) mit geeigneten Diagnosetechniken auszuschließen. Wenn Maßnahmen wie sputumkulturen, virologische Studien und exfoliative Zytologie keine ätiologie für die lungeninfiltrate feststellen, kann eine lungenbiopsie erforderlich sein, um die Diagnose zu stellen. Die Behandlung der etablierten busulfan-induzierten Lungenfibrose ist unbefriedigend; in den meisten Fällen sind die Patienten innerhalb von 6 Monaten nach Feststellung der Diagnose gestorben. Es gibt keine spezifische Therapie für diese Komplikation. Mylefan sollte abgesetzt werden, wenn sich diese lungentoxizität entwickelt. Die Verabreichung von Kortikosteroiden wurde vorgeschlagen, aber die Ergebnisse waren nicht beeindruckend oder gleichmäßig erfolgreich.

Busulfan kann neben der Lunge auch in vielen Organen eine zelluläre Dysplasie verursachen. Zytologische Anomalien, die durch riesige, hyperchromatische Kerne gekennzeichnet sind, wurden in Lymphknoten, Bauchspeicheldrüse, Schilddrüse, Nebennieren, Leber und Knochenmark berichtet. Diese zytologische Dysplasie kann schwer genug sein, um Schwierigkeiten bei der interpretation von exfoliativen zytologischen Untersuchungen von Lunge, Blase, Brust und Gebärmutterhals zu verursachen.

Zusätzlich zu der weit verbreiteten epithelialen Dysplasie, die während der busulfan-Therapie beobachtet wurde, wurden chromosomenaberrationen in Zellen von Patienten berichtet, die busulfan erhielten.

Busulfan ist bei Mäusen und möglicherweise beim Menschen mutagen.

Maligne Tumoren und akute Leukämien wurden bei Patienten berichtet, die busulfan-Therapie erhalten haben, und dieses Medikament kann ein menschliches Karzinogen sein. Die Weltgesundheitsorganisation ist zu dem Schluss gekommen, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der busulfan-Exposition und der Entwicklung sekundärer Malignitäten besteht. Vier Fälle von akuter Leukämie traten bei 243 Patienten auf, die nach chirurgischer Resektion des bronchogenen Karzinoms mit busulfan als adjuvante Chemotherapie behandelt wurden. Alle 4 Fälle stammten aus einer Untergruppe von 19 dieser 243 Patienten, die während der Einnahme von busulfan 5 bis 8 Jahre vor klinischer Leukämie eine Panzytopenie entwickelten. Diese Ergebnisse legen nahe, dass busulfan leukämogen ist, obwohl seine Wirkungsweise ungewiss ist.

Ovarialsuppression und Amenorrhoe mit Wechseljahrsbeschwerden treten Häufig während der busulfan-Therapie bei prämenopausalen Patienten auf. Busulfan wurde mit eierstockversagen in Verbindung gebracht, einschließlich des Versagens der Pubertät bei Frauen. Busulfan stört die Spermatogenese bei Versuchstieren, und es gab klinische Berichte über Sterilität, Azoospermie und Hodenatrophie bei männlichen Patienten.

Bei Patienten, die busulfan in der Regel in Kombination mit Cyclophosphamid oder anderen Chemotherapeutika vor der Knochenmarktransplantation erhielten, wurde über eine lebensbedrohliche leberveno-okklusive Erkrankung berichtet. Mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung einer leberveno-okklusiven Erkrankung sind: Gesamtdosis von busulfan von mehr als 16 mg/kg basierend auf dem idealen Körpergewicht und gleichzeitige Anwendung mehrerer alkylierungsmittel (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN).

Eine eindeutige Ursache-Wirkungs-Beziehung zu busulfan wurde nicht nachgewiesen. Periodische Messung von serumtransaminasen, alkalischer phosphatase und bilirubin ist zur Früherkennung von Hepatotoxizität indiziert. Eine verringerte Inzidenz von leberveno-okklusiven Erkrankungen und anderen therapiebedingten toxizitäten wurde bei Patienten beobachtet, die mit hochdosiertem Mylefan und Cyclophosphamid behandelt wurden, wenn die erste Dosis Cyclophosphamid verzögert wurde > 24 Stunden nach der letzten Dosis von busulfan (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN).

Eine herztamponade wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit Thalassämie (2% in einer Reihe) berichtet, die busulfan und Cyclophosphamid als vorbereitungsschema für die Knochenmarktransplantation erhielten. In dieser Serie war die herztamponade oft tödlich. Bauchschmerzen und Erbrechen gingen bei den meisten Patienten der tamponade Voraus.

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie D

Busulfan kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Obwohl über eine Reihe von Fällen berichtet wurde, in denen anscheinend normale Kinder nach der busulfan-Behandlung während der Schwangerschaft geboren wurden, wurde ein Fall angeführt, in dem ein missgebildetes baby von einer mit busulfan behandelten Mutter zur Welt gebracht wurde. Während der Schwangerschaft, die zum missgebildeten Säugling führte, erhielt die Mutter früh im ersten trimester eine röntgentherapie, Mercaptopurin bis zum Dritten Monat, dann busulfan bis zur Entbindung. Bei schwangeren Ratten produziert busulfan Sterilität bei männlichen und weiblichen Nachkommen aufgrund des Fehlens von Keimzellen in Hoden und Eierstöcken. Keimzellaplasie oder Sterilität bei Nachkommen von Müttern, die busulfan während der Schwangerschaft erhalten, wurde beim Menschen nicht berichtet. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Medikaments Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, nicht Schwanger zu werden.

VORSICHTSMAßNAHMEN

allgemein

Die konsistenteste, dosisbedingte Toxizität ist die knochenmarksuppression. Dies kann sich durch Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder eine Kombination davon manifestieren. Es ist unbedingt erforderlich, dass die Patienten angewiesen werden, unverzüglich über die Entwicklung von Fieber, Halsschmerzen, Anzeichen einer lokalen Infektion, Blutungen an einer beliebigen Stelle oder Symptome, die auf Anämie hindeuten, zu berichten. Jeder dieser Befunde kann auf eine busulfan-Toxizität hinweisen; Sie können jedoch auch auf eine Umwandlung der Krankheit in eine akute hinweisen “blastic” form. Da busulfan eine verzögerte Wirkung haben kann, ist es wichtig, das Medikament beim ersten Anzeichen eines ungewöhnlich großen oder außergewöhnlich schnellen Abfalles eines der gebildeten Elemente des Blutes vorübergehend abzuziehen. Patienten sollten das Medikament niemals ohne ärztliche Aufsicht einnehmen dürfen.

Anfälle wurden bei Patienten berichtet, die busulfan erhielten. Wie bei jedem potenziell epileptogenen Arzneimittel ist Vorsicht geboten, wenn busulfan Patienten mit einer anfallsstörung in der Vorgeschichte, einem kopftrauma oder anderen potenziell epileptogenen Arzneimitteln verabreicht wird. Einige Forscher haben in diesem Umfeld eine prophylaktische antikonvulsive Therapie eingesetzt.

Labortests

Es wird empfohlen, die Bewertung des Hämoglobins oder hämatokrits, der gesamten Anzahl weißer Blutkörperchen und der differentialzahl sowie der quantitativen Thrombozytenzahl wöchentlich zu erhalten, während sich der patient in einer busulfan-Therapie befindet. In Fällen, in denen die Ursache der Fluktuation in den gebildeten Elementen des peripheren Blutes unklar ist, kann eine knochenmarkuntersuchung zur Beurteilung des markstatus nützlich sein. Eine Entscheidung, eine bestimmte Dosis busulfan zu erhöhen, zu verringern, fortzusetzen oder abzubrechen, muss nicht nur auf den absoluten hämatologischen Werten basieren, sondern auch auf der Schnelligkeit, mit der Veränderungen auftreten. Die Dosierung von busulfan muss möglicherweise reduziert werden, wenn dieses Mittel mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, deren primäre Toxizität die myelosuppression ist. Gelegentliche Patienten reagieren möglicherweise ungewöhnlich empfindlich auf busulfan, das in standarddosierung verabreicht wird, und leiden nach einer relativ kurzen Exposition gegenüber dem Arzneimittel an Neutropenie oder Thrombozytopenie. Busulfan sollte nicht angewendet werden, wenn Einrichtungen für das vollständige Blutbild, einschließlich quantitativer thrombozytenzahlen, nicht in wöchentlichen (oder häufigeren) Intervallen verfügbar sind.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Siehe Abschnitt WARNUNGEN. Die Weltgesundheitsorganisation ist zu dem Schluss gekommen, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der busulfan-Exposition und der Entwicklung sekundärer Malignitäten besteht.

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen

Schwangerschaftskategorie D. Siehe Abschnitt WARNHINWEISE.

Nichtteratogene Wirkungen

In der Literatur wurde berichtet, dass Kleinkinder geboren wurden, nachdem die Mütter busulfan während der Schwangerschaft erhalten hatten, insbesondere während des Dritten Trimesters. Ein Fall wurde berichtet, in dem ein Säugling bei der Geburt eine leichte Anämie und Neutropenie hatte, nachdem busulfan der Mutter von der achten Schwangerschaftswoche bis zur Volljährigkeit verabreicht worden war.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund des in Tier-und Humanstudien für busulfan nachgewiesenen tumorigenitätspotenzials sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

Pädiatrische Anwendung

SieheINDIKATIONEN und VERWENDUNG undDOSIERUNG und VERABREICHUNG Abschnitte.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit busulfan umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, in der Regel beginnend am unteren Ende des dosierungsbereichs, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion sowie einer begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.

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Гематологические эффекты

Наиболее распространенным, наиболее серьезным токсическим эффектом бусульфана является миелосупрессия, связанная с дозой, которая приводит к лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Миелосупрессия чаще всего является результатом неспособности прекратить дозирование из-за необнаруженного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов.

Апластическая анемия (иногда необратимая) редко сообщается, часто после длительных обычных доз и высоких доз миулефана.

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Интерстициальный легочный фиброз сообщается редко, но при наблюдении он является клинически значимым побочным эффектом и требует немедленного прекращения дальнейшего введения препарата. Сообщалось, что роль кортикостероидов в остановке или ревертации фиброза в некоторых случаях и в других случаях неэффективна.

Сердце

Тампонада сердца была отмечена у небольшого числа пациентов с талассемией, которые получали бусульфан и циклофосфамид в качестве схемы приготовления для трансплантации костного мозга (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Один случай фиброза эндокарда был зарегистрирован у 79-летней женщины, которая получила общую дозу 7200 мг бусульфана для лечения хронического миелоидного лейкоза в течение 9 лет. Во время вскрытия было обнаружено, что в дополнение к интерстициальному легочному фиброзу у вас был фиброз эндокарда левого желудочка.

Eyepiece

Бусульфан способен вызывать катаракту у крыс, и было несколько сообщений, свидетельствующих о том, что это редкое осложнение у людей.

Дерматологический

Гиперпигментация является наиболее распространенной нежелательной кожной реакцией и встречается у 5-10% пациентов, особенно у пациентов с темными комплексообразованиями.

Метаболический

В некоторых случаях после длительной терапии бусульфаном развился клинический синдром, который напоминает недостаточность надпочечников и характеризуется слабостью, сильной усталостью, анорексией, потерей веса, тошнотой и рвотой и меланодермией. Симптомы иногда были обратимыми, когда бусульфан был отозван. Реакция надпочечников на экзогенную АКТГ обычно была нормальной. Однако тесты гипофиза с метирапоном показали притупленную экскрецию 17-гидроксикортикостероидов с мочой у 2 пациентов. После прекращения приема бусульфана (который сопровождался клиническим улучшением), повторное испытание с метирапоном показало нормальную функцию гипофиза-почечников.

Гиперурикемия и / или гиперурикозурия не редкость у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом. Дополнительное быстрое разрушение гранулоцитов может сопровождать начало химиотерапии и увеличить уратпул. Побочные эффекты могут быть сведены к минимуму за счет повышенной гидратации, подщелачивания писсуара и профилактического введения ингибитора ксантиноксидазы, такого как аллопуринол.

Печеночные эффекты

Варикозно-сосудистые вариации были зарегистрированы у пациентов, получавших непрерывную терапию бусульфаном и тиогуанином для лечения хронического миелоидного лейкоза (см ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЭФФЕКТЫ). У пациентов, получавших бусульфан, наблюдалось печено-окклюзивное заболевание (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Разное

Другие зарегистрированные побочные эффекты: крапивница, мультиформная эритема, узловатая эритема, алопеция, порфирия кутанеа, чрезмерная сухость и хрупкость кожи с ангидрозом, сухость слизистых оболочек полости рта и хейлозы, гинекомастия, холестатическая желтуха и миастения. Большинство из них являются сообщениями о случаях, и во многих случаях не было установлено четкой причинно-следственной связи с бусульфаном.

Приступы (см МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: генеральный) наблюдались у пациентов, получавших дозы выше рекомендуемой бусульфана.

Наблюдается в клинической практике

Следующие события были выявлены при использовании бусульфана после одобрения. Поскольку о них добровольно сообщают из населения неизвестного размера, оценки частоты не могут быть сделаны. Эти события были выбраны для включения из-за сочетания серьезности, частоты сообщений или потенциальной причинно-следственной связи с бусульфаном.

Кровь и лимфа : Апластическая анемия.

Eye: Катаракта, истончение роговицы, изменения в линзе.

Гепатобилиарный тракт и поджелудочная железа : Центролобулярный синусоидальный фиброз, веноокклюзивное заболевание печени, гепатоцеллюлярная атрофия, гепатоцеллюлярный некроз, гипербилирубинемия (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

не зависит от местоположения: Инфекция, мукозит, сепсис.

Респираторный тракт: Пневмония.

Кожа: Сыпь. Повышенная местная кожная реакция наблюдалась у пациентов, получавших лучевую терапию вскоре после бусульфана.

Противоядие от бусульфана не известно. Основными токсическими эффектами являются депрессия костного мозга и панцитопения. Гематологический статус должен тщательно контролироваться и, при необходимости, принимать энергичные меры поддержки. Индукция рвоты или промывания желудка с последующим введением древесного угля была бы уместной, если бы прием произошел недавно. Диализ можно учитывать при лечении передозировки, поскольку имеется 1 сообщение об успешном диализе бусульфана (см КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ).

Желудочно-кишечная токсичность с мукозитом, тошнотой, рвотой и диареей наблюдалась при использовании милефана в сочетании с трансплантацией костного мозга.

Оральные однократные дозы LD у мышей составляют 120 мг / кг. Два различных типа токсических реакций наблюдаются внутрибрюшинно в умеренных смертельных дозах. В течение нескольких часов появляются признаки стимуляции центральной нервной системы спазмами и смертью в первый день. Мыши более чувствительны к этому эффекту, чем крысы. Дозы на LD также приводят к задержке смерти из-за повреждения костного мозга. В 3 раза LD атрофия слизистой оболочки толстой кишки обнаруживается через неделю, в то время как атрофия тонкой кишки не поражается. После того, как дозы порядка 10 раз терапевтически использованные были включены в рацион крыс, через несколько недель были получены необратимые катаракты. Небольшие дозы не имели такого эффекта.