Busulfan Varifarma

Бусульфан Варифарма

Буссульфан

Бусульфан Варифарма (бусульфан) показан для паллиативного лечения хронического миелогенного (миелоидного, миелоцитарного, гранулоцитарного) лейкоза.

Бусульфан вводят внутрь. Обычный диапазон доз для взрослых индукция ремиссии составляет от 4 до 8 мг, общая доза, суточная. Дозировка по весу одинакова как для педиатрических пациентов, так и для взрослых, примерно 60 мкг/кг массы тела или 1,8 мг/м поверхности тела в день. Поскольку скорость снижения количества лейкоцитов зависит от дозы, суточные дозы, превышающие 4 мг в сутки, должны быть зарезервированы для пациентов с наиболее выраженными симптомами, чем больше общая суточная доза, тем больше вероятность индуцирования аплазии костного мозга.

Снижение количества лейкоцитов обычно не наблюдается в течение первых 10-15 дней лечения, количество лейкоцитов может фактически увеличиться в течение этого периода, и это не следует интерпретировать как устойчивость к препарату, а также не следует увеличивать дозу. Поскольку количество лейкоцитов может продолжать падать в течение более чем 1 месяца после прекращения приема препарата, важно прекратить прием бусульфана предварительный к общему количеству лейкоцитов, попадающих в норму. Когда общее количество лейкоцитов снизится примерно до 15 000/мкЛ, препарат следует отменить.

При постоянной дозе бусульфана общее количество лейкоцитов снижается экспоненциально, еженедельный график количества лейкоцитов на полулогарифмической графической бумаге помогает предсказать время, когда терапия должна быть прекращена. При рекомендуемой дозе бусульфана нормальное количество лейкоцитов обычно достигается через 12-20 недель.

Во время ремиссии больного осматривают с ежемесячными интервалами и возобновляют лечение индукционной дозой, когда общее количество лейкоцитов достигает приблизительно 50 000/мкЛ. При ремиссии менее 3 месяцев может быть целесообразна поддерживающая терапия в дозе от 1 до 3 мг в день для поддержания гематологического статуса под контролем и предотвращения быстрого рецидива.

Следует рассмотреть процедуры надлежащего обращения с противоопухолевыми препаратами и их утилизации. Было опубликовано несколько руководств по этому вопросу.^1-8

Нет общего согласия в том, что все процедуры, рекомендованные в руководящих принципах, необходимы или уместны.

Бусульфан Варифарма противопоказан пациентам, у которых окончательно не установлен диагноз хронического миелолейкоза.

Бусульфан Варифарма противопоказан пациентам, ранее перенесшим реакцию гиперчувствительности к бусульфану или любому другому компоненту препарата.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Наиболее частым и серьезным побочным эффектом лечения бусульфаном является индукция костномозговой недостаточности (которая может быть или не быть анатомически гипопластической), приводящей к тяжелой панцитопении. Панцитопения, вызванная бусульфаном, может быть более длительной, чем вызванная другими алкилирующими агентами. Обычно считается, что обычной причиной вызванной бусульфаном панцитопении является неспособность достаточно быстро прекратить прием препарата, индивидуальная идиосинкразия к препарату, по-видимому, не является важным фактором. Бусульфан Варифарма следует применять с особой осторожностью и исключительной бдительностью у пациентов, резерв костного мозга которых может быть нарушен предыдущим облучением или химиотерапией, или функция костного мозга которых восстанавливается после предыдущей цитотоксической терапии. Хотя выздоровление от вызванной бусульфаном панцитопении может занять от 1 месяца до 2 лет, это осложнение потенциально обратимо, и пациент должен энергично поддерживаться в течение любого периода тяжелой панцитопении.

Редким, важным осложнением терапии бусульфаном является развитие бронхолегочной дисплазии с легочным фиброзом. Сообщалось, что симптомы проявляются в течение от 8 месяцев до 10 лет после начала терапии—средняя продолжительность терапии составляет 4 года. Гистологические данные, связанные с “бусульфановым легким”, имитируют те, которые наблюдаются после легочного облучения. Клинически пациенты сообщали о коварном начале кашля, одышки и низкой температуры. В некоторых случаях, однако, начало симптомов может быть острым. Исследования легочной функции выявили снижение диффузионной способности и снижение легочной комплаентности. Важно исключить более распространенные заболевания (такие как оппортунистические инфекции или лейкозная инфильтрация легких) с помощью соответствующих диагностических методов. Если такие меры, как посев мокроты, вирусологические исследования и эксфолиативная цитология, не позволяют установить этиологию легочных инфильтратов, для установления диагноза может потребоваться биопсия легких. Лечение установленного бусульфан-индуцированного легочного фиброза неудовлетворительно, в большинстве случаев больные умерли в течение 6 месяцев после установления диагноза. Специфической терапии этого осложнения не существует. Бусульфан Варифарма следует прекратить при развитии этой легочной токсичности. Было предложено введение кортикостероидов, но результаты не были впечатляющими или одинаково успешными

Бусульфан может вызывать клеточную дисплазию во многих органах, помимо легких. Цитологические аномалии, характеризующиеся гигантскими, гиперхроматическими ядрами, были зарегистрированы в лимфатических узлах, поджелудочной железе, щитовидной железе, надпочечниках, печени и костном мозге. Эта цитологическая дисплазия может быть достаточно серьезной, чтобы затруднить интерпретацию эксфолиативных цитологических исследований легких, мочевого пузыря, молочной железы и шейки матки.

В дополнение к широко распространенной дисплазии эпителия, которая наблюдалась во время терапии бусульфаном, сообщалось о хромосомных аберрациях в клетках пациентов, получавших бусульфан.

Бусульфан мутаген у мышей и, возможно, у людей.

Сообщалось о злокачественных опухолях и острых лейкозах у пациентов, получавших терапию бусульфаном, и этот препарат может быть канцерогеном человека. Всемирная организация здравоохранения пришла к выводу, что существует причинно-следственная связь между воздействием бусульфана и развитием вторичных злокачественных новообразований. Четыре случая острого лейкоза произошли среди 243 пациентов, получавших бусульфан в качестве адъювантной химиотерапии после хирургической резекции бронхогенной карциномы. Все 4 случая были из подгруппы 19 из этих 243 пациентов, у которых развилась панцитопения во время приема бусульфана за 5-8 лет до того, как лейкоз стал клинически очевидным. Эти данные свидетельствуют о том, что бусульфан является лейкемогенным, хотя его способ действия неясен

Подавление яичников и аменорея с симптомами менопаузы обычно возникают во время терапии бусульфаном у пациентов в пременопаузе. Бусульфан был связан с недостаточностью яичников, включая неспособность достичь половой зрелости у женщин. Бусульфан препятствует сперматогенезу у экспериментальных животных, и имеются клинические сообщения о бесплодии, азооспермии и атрофии яичек у пациентов мужского пола.

У пациентов, получавших бусульфан, как правило, в комбинации с циклофосфамидом или другими химиотерапевтическими препаратами до трансплантации костного мозга, сообщалось о венозно-окклюзионных заболеваниях печени, которые могут представлять угрозу для жизни. Возможные факторы риска развития вено-окклюзионной болезни печени включают: общую дозу бусульфана, превышающую 16 мг/кг в пересчете на идеальную массу тела, и одновременное применение нескольких алкилирующих агентов (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ и ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Четкая причинно-следственная связь с бусульфаном не была продемонстрирована. Периодическое измерение сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина показано для раннего выявления гепатотоксичности. У пациентов, получавших высокие дозы Бусульфана Варифарма и циклофосфамида, наблюдалось снижение частоты развития печеночных вено-окклюзионных заболеваний и других токсических реакций, связанных с режимом лечения, когда первая доза циклофосфамида задерживалась более чем на 24 часа после последней дозы бусульфана (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ и ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Тампонада сердца была отмечена у небольшого числа пациентов с талассемией (2% в одной серии), получавших бусульфан и циклофосфамид в качестве подготовительного режима для трансплантации костного мозга. В этой серии тампонада сердца часто приводила к летальному исходу. У большинства пациентов тампонаде предшествовали боли в животе и рвота.

Беременность

Беременность Категория D

Бусульфан может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Хотя сообщалось о ряде случаев, когда после лечения бусульфаном во время беременности рождались явно нормальные дети, был упомянут один случай, когда мать, получавшая лечение бусульфаном, родила уродливого ребенка. Во время беременности, которая привела к появлению уродливого ребенка, мать получала рентгенотерапию в начале первого триместра, меркаптопурин до третьего месяца, затем бусульфан до родов. У беременных крыс бусульфан вызывает бесплодие как у самцов, так и у самок из-за отсутствия зародышевых клеток в семенниках и яичниках. Аплазия зародышевых клеток или стерильность у потомства матерей, получавших бусульфан во время беременности, у людей не регистрировались. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Если этот препарат используется во время беременности или если пациентка забеременела во время приема этого препарата, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода. Женщинам с детородным потенциалом следует посоветовать избегать беременности

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Общие

Наиболее последовательной дозозависимой токсичностью является подавление костного мозга. Это может проявляться анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией или любой их комбинацией. Крайне важно, чтобы пациенты были проинструктированы своевременно сообщать о развитии лихорадки, боли в горле, признаках местной инфекции, кровотечении из любого места или симптомах, указывающих на анемию. Любой из этих результатов может указывать на токсичность бусульфана, однако они также могут указывать на трансформацию заболевания в острую “бластную” форму. Поскольку бусульфан может оказывать замедленное действие, важно временно отменить препарат при первых признаках аномально большого или исключительно быстрого падения любого из форменных элементов крови. Пациентам никогда не следует разрешать принимать препарат без тщательного медицинского наблюдения.

Сообщалось о судорогах у пациентов, получавших бусульфан. Как и в случае с любым потенциально эпилептогенным препаратом, следует соблюдать осторожность при назначении бусульфана пациентам с судорожным расстройством в анамнезе, травмой головы или получением других потенциально эпилептогенных препаратов. Некоторые исследователи использовали профилактическую противосудорожную терапию в этих условиях.

Лабораторные Исследования

Рекомендуется еженедельно проводить оценку уровня гемоглобина или гематокрита, общего количества лейкоцитов и дифференциального счета, а также количественного количества тромбоцитов, пока пациент находится на терапии бусульфаном.. В тех случаях, когда причина флуктуации форменных элементов периферической крови неясна, исследование костного мозга может быть полезно для оценки состояния костного мозга. Решение об увеличении, уменьшении, продолжении или прекращении приема данной дозы бусульфана должно основываться не только на абсолютных гематологических показателях, но и на скорости, с которой происходят изменения. Дозировка бусульфана может быть уменьшена, если этот препарат сочетается с другими препаратами, основной токсичностью которых является миелосупрессия. Иногда пациенты могут быть необычно чувствительны к бусульфану, вводимому в стандартной дозировке, и страдать нейтропенией или тромбоцитопенией после относительно короткого воздействия препарата. Бусульфан не следует применять в тех случаях, когда средства для полного анализа крови, включая количественный анализ тромбоцитов, недоступны с еженедельными (или более частыми) интервалами

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

Видеть ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ раздел. Всемирная организация здравоохранения пришла к выводу, что существует причинно-следственная связь между воздействием бусульфана и развитием вторичных злокачественных новообразований.

Беременность

Тератогенные эффекты

Беременность Категория D. См. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ раздел.

Нетератогенные эффекты

В литературе имеются сообщения о рождении маленьких детей после того, как матери получали бусульфан во время беременности, в частности в третьем триместре. Был зарегистрирован один случай, когда ребенок имел легкую анемию и нейтропению при рождении после введения бусульфана матери с восьмой недели беременности до срока.

Кормящие Матери

Неизвестно, выделяется ли этот препарат с человеческим молоком. Из-за потенциальной опухолевой активности бусульфана, выявленной в исследованиях на животных и людях, следует принять решение о прекращении кормления грудью или о прекращении приема препарата с учетом важности препарата для матери.

Педиатрическое применение

Видеть ПОКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ и СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ разделы.

Гериатрическое использование

Клинические исследования бусульфана не включали достаточное количество испытуемых в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли они по реакции от более молодых испытуемых. Другой сообщенный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и молодыми пациентами. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижней границы диапазона дозирования, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.

Чтобы сообщить О ПРЕДПОЛАГАЕМЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ, свяжитесь с ручки Глобал Инк. Бесплатный звонок по телефону 1-855 - 800-8165 или по телефону FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или www.fda.gov/medwatch.

Гематологические эффекты

Наиболее частым, серьезным токсическим эффектом бусульфана является дозозависимая миелосупрессия, приводящая к лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Миелосупрессия чаще всего является результатом отказа от прекращения приема препарата в связи с необнаруженным снижением количества лейкоцитов или тромбоцитов.

Апластическая анемия (иногда необратимая) отмечалась редко, часто после длительного приема обычных доз, а также высоких доз Бусульфана Варифармы.

Легочные

Интерстициальный легочный фиброз регистрировался редко, но при наблюдении он является клинически значимым побочным эффектом и требует немедленного прекращения дальнейшего введения препарата. Сообщалось, что роль кортикостероидов в купировании или реверсировании фиброза была полезной в некоторых случаях и безрезультатной в других.

Сердечный

Тампонада сердца была зарегистрирована у небольшого числа пациентов с талассемией, получавших бусульфан и циклофосфамид в качестве подготовительного режима для трансплантации костного мозга (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Один случай эндокардиального фиброза был зарегистрирован у 79-летней женщины, которая в течение 9 лет получала общую дозу 7200 мг бусульфана для лечения хронического миелолейкоза. При вскрытии у нее был обнаружен эндокардиальный фиброз левого желудочка в дополнение к интерстициальному легочному фиброзу.

Окуляр

Бусульфан способен вызывать катаракту у крыс, и было несколько сообщений, указывающих на то, что это редкое осложнение у людей.

Дерматологические

Гиперпигментация является наиболее распространенной неблагоприятной кожной реакцией и встречается у 5-10% пациентов, особенно у тех, у кого темный цвет лица.

Метаболический

В нескольких случаях после длительной терапии бусульфаном развился клинический синдром, близкий к надпочечниковой недостаточности и характеризующийся слабостью, сильной усталостью, анорексией, потерей веса, тошнотой и рвотой, а также меланодермией. Симптомы иногда были обратимыми после отмены бусульфана. Реакция надпочечников на экзогенно вводимый АКТГ обычно была нормальной. Однако тестирование функции гипофиза с помощью метирапона выявило притупленную экскрецию 17 - гидроксикортикостероидов с мочой у 2 пациентов. После прекращения приема бусульфана (что было связано с клиническим улучшением) повторный прием метирапона выявил нормальную функцию гипофиза и надпочечников

Гиперурикемия и/или гиперурикозурия не редкость у пациентов с хроническим миелолейкозом. Дополнительное быстрое разрушение гранулоцитов может сопровождать начало химиотерапии и увеличивать уратный пул. Побочные эффекты могут быть сведены к минимуму путем увеличения гидратации, подщелачивания мочи и профилактического введения ингибитора ксантиноксидазы, такого как аллопуринол.

Печеночные эффекты

Сообщалось о варикозном расширении вен пищевода у пациентов, получающих непрерывную терапию бусульфаном и тиогуанином для лечения хронического миелолейкоза (см. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯПеченочная веноокклюзионная болезнь наблюдалась у пациентов, получавших бусульфан (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Разнообразный

Другие сообщенные побочные реакции включают: крапивницу, мультиформную эритему, узловатую эритему, алопецию, порфирию cutanea tarda, чрезмерную сухость и ломкость кожи с ангидрозом, сухость слизистых оболочек полости рта и хейлоз, гинекомастию, холестатическую желтуху и миастению. Большинство из них являются единичными случаями, и во многих случаях четкая причинно-следственная связь с бусульфаном не была продемонстрирована.

Припадки (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: Общие) наблюдались у пациентов, получавших более высокие, чем рекомендованные дозы бусульфана.

Наблюдается В Клинической Практике

При использовании бусульфана после официального утверждения были выявлены следующие события. Поскольку они сообщаются добровольно от населения неизвестного размера, оценки частоты не могут быть сделаны. Эти события были выбраны для включения из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений или потенциальной причинно-следственной связи с бусульфаном.

Кровь и лимфа: Апластическая анемия.

Глаз: Катаракта, истончение роговицы, изменение хрусталика.

Гепатобилиарный тракт и поджелудочная железа: Центрилобулярный синусоидальный фиброз, венозно-окклюзионная болезнь печени, гепатоцеллюлярная атрофия, гепатоцеллюлярный некроз, гипербилирубинемия (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Не относящийся к конкретному объекту: Инфекция, мукозит, сепсис.

Дыхательный: Пневмония.

Кожа: Сыпь. У пациентов, получавших лучевую терапию вскоре после приема бусульфана, наблюдалась повышенная местная кожная реакция.

Противоядия от бусульфана не существует. Основными токсическими эффектами являются угнетение костного мозга и панцитопения. Следует внимательно следить за гематологическим статусом и при необходимости принимать энергичные поддерживающие меры. Индукция рвоты или промывание желудка с последующим введением древесного угля будет показана, если прием пищи был недавним. Диализ может быть рассмотрен при лечении передозировки, так как имеется 1 сообщение об успешном диализе бусульфана (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ).

Желудочно-кишечная токсичность с мукозитом, тошнотой, рвотой и диареей наблюдалась при применении Бусульфана Варифарма в сочетании с трансплантацией костного мозга.

Пероральные разовые дозы ЛД у мышей составляют 120 мг/кг. Два различных типа токсического ответа наблюдаются при средних летальных дозах, вводимых внутрибрюшинно. В течение нескольких часов появляются признаки возбуждения центральной нервной системы с судорогами и смертью в первые сутки. Мыши более чувствительны к этому эффекту, чем крысы. При дозах в ЛД также наблюдается отсроченная смерть из-за повреждения костного мозга. При 3-кратном ЛД через неделю обнаруживается атрофия слизистой оболочки толстой кишки , тогда как тонкая кишка мало поражается. После добавления в рацион крыс доз, примерно в 10 раз превышающих терапевтически используемые, через несколько недель образовывалась необратимая катаракта. Малые дозы не оказывали такого эффекта