Меркаптопурина таблетки 0,05 г

Меркаптопурина таблетки 0,05 г показана для лечения острого лимфобластного лейкоза (ВСЕ) у взрослых, подростков и детей.

Меркаптопурина таблетки 0,05 г лечения должна контролироваться врачом или другими медицинскими работниками, имеющими опыт ведения пациентов с ВСЕМИ .

Дозировка

Доза регулируется осторожно контролируемой гематотоксичностью, и дозу следует тщательно корректировать в соответствии с индивидуальным пациентом в соответствии с применяемым протоколом лечения. В зависимости от фазы лечения, начальные или целевые дозы обычно варьируются от 25 до 75 мг / м² площадь поверхности тела (BSA) в день, но должна быть ниже у пациентов с пониженной или отсутствующей активностью фермента тиопуринметилтрансферазы (TPMT).

6-меркаптопурин метаболизируется полиморфным ферментом TPMT. Пациенты с незначительной или нулевой наследственной активностью TPMT подвергаются повышенному риску тяжелой токсичности от обычных доз меркаптопурина и обычно требуют существенного снижения дозы. Генотипирование или фенотипирование TPMT может использоваться для идентификации пациентов с отсутствующей или сниженной активностью TPMT. ТТМТ-тестирование не может заменить гематологический мониторинг у пациентов, получающих Меркаптопурина таблетки 0,05 г. Оптимальная начальная доза для пациентов с гомозиготным дефицитом не установлена.

Особые группы населения

Пожилые люди

Никаких конкретных исследований не проводилось у пожилых людей. Тем не менее, рекомендуется контролировать функцию почек и печени у этих пациентов, и при наличии каких-либо нарушений следует рассмотреть возможность снижения дозы Меркаптопурина таблетки 0,05 г.

Почечная недостаточность

Поскольку фармакокинетика 6-меркаптопурина формально не изучалась при почечной недостаточности, никаких конкретных рекомендаций по дозе не может быть дано. Поскольку нарушение функции почек может привести к более медленному выведению меркаптопурина и его метаболитов и, следовательно, к большему кумулятивному эффекту, следует рассмотреть возможность снижения начальных доз у пациентов с нарушенной функцией почек. Пациенты должны тщательно контролироваться на побочные реакции, связанные с дозой.

Печеночная недостаточность

Поскольку фармакокинетика 6-меркаптопурина формально не изучалась при печеночной недостаточности, никаких конкретных рекомендаций по дозе не может быть дано. Поскольку существует вероятность снижения элиминации меркаптопурина, следует рассмотреть возможность снижения начальных доз у пациентов с нарушениями функции печени. Пациенты должны тщательно контролироваться на побочные реакции, связанные с дозой.

Переключение между таблеткой и пероральной суспензией и наоборот

Форма таблетки 6-меркаптопурина также доступна. Пероральная суспензия и таблетка с 6-мекаптопурином не являются биоэквивалентными по отношению к пиковой концентрации в плазме, и поэтому рекомендуется усиленный гематологический мониторинг пациента при переключении составов.

Комбинация с ингибиторами ксантиноксидазы

Аллопуринол и другие ингибиторы ксантиноксидазы снижают скорость катаболизма 6-меркаптопурина. Когда аллопуринол и 6-меркаптопурин вводятся одновременно, важно, чтобы была дана только четверть обычной дозы 6-меркаптопурина. Следует избегать других ингибиторов ксантиноксидазы.

Пациенты с вариантом NUDT15

Пациенты с унаследованным мутированным геном NUDT15 подвергаются повышенному риску тяжелой токсичности 6-меркаптопурина (см. 4.4). Эти пациенты обычно требуют существенного снижения дозы; особенно те, которые являются гомозиготами варианта NUDT15 (см. 4.4). Генотипическое тестирование вариантов NUDT15 может быть рассмотрено до начала терапии 6-меркаптопурином. В любом случае необходим тщательный мониторинг показателей крови.

Способ применения

Меркаптопурина таблотки 0,05 г предназначен для перорального применения и требует повторного шепота (при энергичном встряхивании не менее 30 секунд) перед дозированием.

Для точного измерения предписанной дозы пероральной суспензии предусмотрены два дозирующих шприца (фиолетовый шприц с градуировкой до 1 мл и белый шприц с градуировкой до 5 мл). Рекомендуется, чтобы медицинский работник посоветовал пациенту или опекуну, какой шприц использовать, чтобы обеспечить правильный объем.

Меркаптопурина таблетки 0,05 г можно принимать с пищей или натощак, но пациенты должны стандартизировать метод введения. Дозу не следует принимать с молоком или молочными продуктами. Меркаптопурина таблетки 0,05 г следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после молока или молочных продуктов.

6-меркаптопурин демонстрирует суточные изменения фармакокинетики и эффективности. Администрация вечером по сравнению с утренним введением может снизить риск рецидива. Поэтому суточную дозу меркаптопурина таблетки 0,05 г следует принимать вечером.

Для обеспечения точной и последовательной доставки дозы в желудок следует принимать воду после каждой дозы Меркаптопурина табло 0,05 г.

Одновременный прием с вакциной против желтой лихорадки

Цитотоксичность и гематологический мониторинг

Лечение 6-меркаптопурином вызывает подавление костного мозга, что приводит к лейкопении и тромбоцитопении и, реже, к анемии. Тщательный мониторинг гематологических параметров следует проводить во время терапии. Количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает падать после прекращения лечения, поэтому при первых признаках аномально большого падения показателей лечение следует немедленно прервать. Подавление костного мозга обратимо, если 6-меркаптопурин отозван достаточно рано..

Есть люди с наследственным дефицитом активности фермента TPMT, которые очень чувствительны к миелосупрезивному эффекту 6-меркаптопурина и склонны к быстрому развитию депрессии костного мозга после начала лечения 6-меркаптопурином. Эта проблема может усугубляться совместным введением с активными веществами, которые ингибируют TPMT, такими как олсалазин, мезалазин или сульфасалазин. Некоторые лаборатории предлагают тестирование на дефицит TPMT, хотя не было показано, что эти тесты идентифицируют всех пациентов с риском тяжелой токсичности. Поэтому необходим тщательный мониторинг показателей крови. Значительное снижение дозы обычно требуется для пациентов с дефицитом гомозиготного ТПМТ, чтобы избежать развития опасного для жизни подавления костного мозга.

Возможная связь между снижением активности TPMT и вторичными лейкозами и миелодисплазией была зарегистрирована у людей, получающих 6-меркаптопурин в сочетании с другими цитотоксическими средствами.

Иммуносупрессия

Иммунизация с использованием вакцины против живого организма может вызвать инфекцию у хозяев с ослабленным иммунитетом. Поэтому иммунизация вакцинами против живого организма не рекомендуется.

Гепатотоксичность

Меркаптопурина таблотки 0,05 г является гепатотоксичным, и во время лечения следует проводить еженедельные анализы функции печени. Более частый мониторинг может быть целесообразным у тех, у кого уже есть заболевание печени или кто получает другую потенциально гепатотоксическую терапию. Пациент должен быть проинструктирован немедленно прекратить Меркаптопурина таблотки 0,05 г, если желтуха станет очевидной.

Почечная токсичность

Во время индукции ремиссии при быстром лизисе клеток следует контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче, так как может развиться гиперурикемия и / или гиперурикозурия с риском нефропатии мочевой кислоты. Гидратация и подщелачивание мочи могут минимизировать потенциальные почечные осложнения.

Панкреатит при не по назначению лечении пациентов с воспалительным заболеванием кишечника

Сообщалось, что панкреатит встречается с частотой от> 1/100 до <1/10 («обычный») у пациентов, получавших нелицензированные показания воспалительного заболевания кишечника.

Мутагенность и канцерогенность

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, включая меркаптопурин, подвергаются повышенному риску развития лимфопролиферативных нарушений и других злокачественных новообразований, особенно рака кожи (меланома и немеланома), сарком (капоси и некапоси) и рака шейки матки in situ. Повышенный риск, по-видимому, связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии. Сообщалось, что прекращение иммуносупрессии может обеспечить частичную регрессию лимфопролиферативного расстройства.

Поэтому следует использовать схему лечения, содержащую несколько иммунодепрессантов (включая тиопурины), с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативным нарушениям, некоторые из которых со смертельным исходом. Комбинация нескольких иммунодепрессантов, назначаемая одновременно, увеличивает риск лимфопролиферативных нарушений, связанных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV).

Увеличение хромосомных аберраций наблюдалось в периферических лимфоцитах пациентов с лейкемией, у пациентов с почечно-клеточной карциномой, получавших неустановленную дозу 6-меркаптопурина, и у пациентов с хроническим заболеванием почек, получавших лечение в дозах 0,4-1,0 мг / кг / день.

Ввиду его действия на клеточную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) 6-меркаптопурин является потенциально канцерогенным, и следует рассмотреть теоретический риск канцерогенеза при этом лечении.

Гепатоспленическая Т-клеточная лимфома была зарегистрирована у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника *, получавших азатиоприн (пролекарство от 6-меркаптопурина) или 6-меркаптопурин, с сопутствующим лечением анти-TNF альфа-антителом или без него.).

* воспалительное заболевание кишечника (IBD) является нелицензированным показанием

Синдром активации макрофагов

Синдром активации макрофагов (MAS) - это известное, угрожающее жизни расстройство, которое может развиться у пациентов с аутоиммунными состояниями, в частности с воспалительным заболеванием кишечника (IBD) (нелицензированные показания), и потенциально может быть повышенная восприимчивость к развитию состояния с использование меркаптопурина. Если MAS возникает или подозревается, оценка и лечение должны быть начаты как можно раньше, и лечение меркаптопурином должно быть прекращено. Врачи должны быть внимательны к симптомам инфекции, таким как EBV и цитомегаловирус (CMV), так как они известны триггерам для MAS

Инфекции

Пациенты, получавшие 6-меркаптопурин отдельно или в сочетании с другими иммунодепрессантами, включая кортикостероиды, показали повышенную восприимчивость к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелую или атипичную инфекцию, и вирусную реактивацию. Инфекционное заболевание и осложнения могут быть более серьезными у этих пациентов, чем у не получавших лечения пациентов.

Предварительное воздействие или заражение вирусом ветряной оспы следует принимать во внимание до начала лечения. Могут быть рассмотрены местные рекомендации, включая профилактическую терапию, если это необходимо. Серологическое тестирование до начала лечения следует рассматривать в отношении гепатита В. Могут быть рассмотрены местные рекомендации, включая профилактическую терапию для случаев, которые были подтверждены положительными с помощью серологического тестирования. Случаи нейтропенического сепсиса были зарегистрированы у пациентов, получавших 6-меркаптопурин для ВСЕХ .

Пациенты с вариантом NUDT15

Пациенты с унаследованным мутированным геном NUDT15 подвергаются повышенному риску тяжелой токсичности 6-меркаптопурина, такой как ранняя лейкопения и алопеция, от обычных доз терапии тиопурином. Как правило, они требуют существенного снижения дозы, особенно те, которые являются гомозиготами варианта NUDT15 (см. 4.2). Частота NUDT15 c.415C> T имеет этническую изменчивость приблизительно 10% у восточноазиатцев, 4% у латиноамериканцев, 0,2% у европейцев и 0% у африканцев. В любом случае необходим тщательный мониторинг показателей крови.

Детская популяция

Случаи симптоматической гипогликемии были зарегистрированы у детей с ВСЕМ, получающими 6-меркаптопурин. Большинство зарегистрированных случаев были у детей в возрасте до шести лет или с низким индексом массы тела.

Взаимодействие

Когда пероральные антикоагулянты вводятся совместно с 6-меркаптопурином, рекомендуется усиленный мониторинг INR (Международного нормализованного отношения).

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит аспартам (E951), источник фенилаланина. Может быть вредным для людей с фенилкетонурией.

Он также содержит метилпарагидроксибензоат натрия и этилпарагидроксибензоат натрия, которые могут вызывать аллергическую реакцию (возможно, отсроченную).

Поскольку это лекарство содержит сахарозу, пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, мальабсорбции глюкозы-галактозы или недостаточности сахарозы-изомальтазы не должны принимать это лекарство. Долгосрочное использование увеличивает риск кариеса зубов, и важно поддерживать адекватную гигиену зубов.

Безопасное обращение с подвеской

Родители и опекуны должны избегать контакта Меркаптопурина с таблетки 0,05 г с кожей или слизистой оболочкой. Если суспензия вступает в контакт с кожей или слизистой оболочкой, ее следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом.

Не было проведено исследований влияния на способность управлять автомобилем и пользоваться машинами. Неблагоприятное влияние на эти действия нельзя предсказать из фармакологии активного вещества.

Краткое описание профиля безопасности

Основной побочной реакцией лечения 6-меркаптопурином является подавление костного мозга, приводящее к лейкопении и тромбоцитопении.

Для меркаптопурина отсутствует современная клиническая документация, которая может служить поддержкой для точного определения частоты побочных реакций.

Табличный список побочных реакций

Следующие события были определены как побочные реакции. Побочные реакции отображаются по классу и частоте системного органа: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 до <1/10), необычно (> 1/1000 до <1/100), редко (> 1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10,00. В каждой группе частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

* У пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (IBD) нелицензионное показание.

^€ В педиатрической популяции.

Описание выбранных побочных реакций

6-меркаптопурин гепатотоксичен у животных и человека. Гистологические данные у человека показали некроз печени и стаз желчевыводящих путей

Частота гепатотоксичности значительно варьируется и может возникать при любой дозе, но чаще при превышении рекомендуемой дозы.

Мониторинг функциональных тестов печени может позволить раннее обнаружение гепатотоксичности. Обычно это обратимо, если 6-меркаптопурин терапия прекращается достаточно скоро, но происходит смертельное повреждение печени.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через:

Ирландия

HPRA Фармаконадзор

Earlsfort Terrace

IRL - Дублин 2

Тел: +353 1 6764971

Факс: +353 1 6762517

Сайт: www.hpra.ie

электронная почта: [email protected]

Мальта

Отчетность ADR

Веб-сайт: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Объединенное Королевство

Схема желтой карточки

Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Симптомы и признаки

Желудочно-кишечные эффекты, включая тошноту, рвоту и диарею и анорексию, могут быть ранними симптомами передозировки. Основное токсическое действие оказывает на костный мозг, что приводит к миелосупрессии. Гематологическая токсичность, вероятно, будет более глубокой при хронической передозировке, чем при однократном приеме меркаптопурина таблетки 0,05 г. Дисфункция печени и гастроэнтерит также могут возникнуть.

Риск передозировки также увеличивается, когда ингибиторы ксантиноксидазы назначаются одновременно с 6-меркаптопурином.

Управление

Поскольку не существует известного противоядия, следует тщательно отслеживать картину крови и принимать общие меры поддержки, а также при необходимости проводить соответствующее переливание крови. Активные меры (такие как использование активированного угля или промывания желудка) могут быть неэффективными в случае передозировки 6-меркаптопурином, если процедура не может быть предпринята в течение 60 минут после приема внутрь.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые препараты, антиметаболиты, пуриновые аналоги, код ATC: L01BB02

Механизм действия

6-меркаптопурин является неактивным пролекарством, которое действует как антагонист пурина, но требует клеточного поглощения и внутриклеточного анаболизма к нуклеотидам тиогуанина для цитотоксичности. Метаболиты 6-меркаптопурина ингибируют де ново синтез пурина и межконверсии нуклеотидов пурина. Нуклеотиды тиогуанина также включены в нуклеиновые кислоты, что способствует цитотоксическому действию активного вещества.

Перекрестная резистентность обычно существует между 6-меркаптопурином и 6-тиогуанином.

Поглощение

Биодоступность перорального 6-меркаптопурина демонстрирует значительную межиндивидуальную вариабельность, что, вероятно, является результатом его метаболизма первого прохода. При пероральном введении в дозе 75 мг / м² для 7 педиатрических пациентов биодоступность составляла в среднем 16% от введенной дозы в диапазоне от 5 до 37%.

В сравнительном исследовании биодоступности у здоровых взрослых добровольцев (n = 60) было продемонстрировано, что 50 мг пероральной суспензии Меркаптопурина таблетки 0,05 г биоэквивалентно эталонной таблетке 50 мг для AUC, но не C_{Максимум.} Среднее (90% ДИ) С_{Максимум} при пероральной суспензии было на 39% (22% - 58%) выше, чем у таблетки, хотя вариабельность между субъектами (% C.V) при пероральной суспензии была меньше (46%), чем у таблетки (69%).

Биотрансформация

Внутриклеточный анаболизм 6-мерпактопурина катализируется несколькими ферментами для окончательного образования 6-тиогуаниновых нуклеотидов (ТГН), но на пути к ТГН образуются различные промежуточные ТГН. Первый этап катализируется гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазой с образованием тиоинозинмонофосфата (TIMP). 6-меркаптопурин также подвергается S-метилированию ферментом тиопурин S-метилтрансферазы (TPMT), что приводит к образованию метилмеркаптопурина, который неактивен. Однако TPMT также катализирует S-метилирование основного нуклеотидного метаболита TIMP с образованием метилтиоинозинмонофосфата (mTIMP). И TIMP, и mTIMP являются ингибиторами фосфорибозилпирофосфата амидотрансферазы, фермента, который важен при синтезе де ново пурина. Ксантиноксидаза является основным катаболическим ферментом и превращает 6-меркаптопурин в неактивный метаболит, 6-тиуровую кислоту. Это выводится с мочой. Приблизительно 7% пероральной дозы выводится в виде неизмененного 6-меркаптопурина в течение 12 часов после введения.

Ликвидация

Период полувыведения 6-меркаптопурина составляет 90 ± 30 минут, но активные метаболиты имеют более длительный период полувыведения (приблизительно 5 часов), чем исходное соединение. Кажущийся клиренс тела составляет 4832 ± 2562 мл / мин / м² Низкий вход 6-меркаптопурина в спинномозговую жидкость.

Основной путь элиминации 6-меркаптопурина - обмен веществ.

Генотоксичность

6-меркаптопурин, как и другие антиметаболиты, является мутагенным и вызывает хромосомные аберрации in vitro а также in vivo у мышей и крыс.

Канцерогенность

Учитывая его генотоксический потенциал, 6-меркаптопурин потенциально канцерогенен.

Тератогенность

6-меркаптопурин вызывает эмбриолетальность и тяжелые тератогенные эффекты у мышей, крыс, хомяков и кроликов в дозах, нетоксичных для матери. У всех видов степень эмбриотоксичности и тип пороков развития зависят от дозы и стадии беременности во время введения.

Непригодный.

Безопасное обращение

Любой, кто обращается с Меркаптопуриной табло 0,05 г, должен мыть руки до и после введения дозы. Чтобы снизить риск воздействия, родители и лица, обеспечивающие уход, должны носить одноразовые перчатки при обращении с Меркаптопуриной табло 0,05 г.

Меркаптопурина таблетки 0,05 г контакта с кожей или слизистой оболочкой следует избегать. Если Меркаптопурина таблетки 0,05 г вступает в контакт с кожей или слизистой оболочкой, ее следует немедленно и тщательно промыть мылом и водой. Разливы должны быть немедленно стерты.

Женщины, которые беременны, планируют или кормят грудью, не должны обращаться с Меркаптопуриной таблетки 0,05 г.

Родителям / лицам, осуществляющим уход, и пациентам следует рекомендовать хранить Меркаптопурина таблетки 0,05 г вне досягаемости и в поле зрения детей, предпочтительно в запертом шкафу. Случайное проглатывание может быть смертельным для детей.

Держите бутылку плотно закрытой, чтобы защитить целостность продукта и минимизировать риск случайного разлива.

Бутылку следует энергично встряхивать в течение не менее 30 секунд, чтобы обеспечить хорошее смешивание пероральной суспензии.

Утилизация

Меркаптопурина таблотки 0,05 г цитотоксична. Любой неиспользованный продукт или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.