Melleril

Меллерил показан для лечения пациентов с шизофренией, которые не реагируют адекватно на лечение другими антипсихотическими препаратами. Более значительный из-за риска, потенциально более опасный для жизни, проаритмические эффекты при лечении Меллерилом, Melleril следует использовать только у пациентов, которые не ответили в достаточной степени на лечение подходящими курсами по другим антипсихотическим препаратам, либо из-за недостаточной эффективности, либо из-за неспособности, достичь эффективной дозы из-за недопустимых побочных эффектов этих лекарств. Поэтому настоятельно рекомендуется дать пациенту как минимум 2 исследования с другим антипсихотическим препаратом в соответствующей дозе и в течение разумного периода времени до начала лечения Меллерилом (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ а также ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Тем не менее, назначающий врач должен знать, что Меллерил систематически не обследовался у рефрактерных пациентов с шизофренией в контролируемых исследованиях и что его эффективность неизвестна у таких пациентов.

Поскольку Melleril связан с дозозависимым удлинением интервала QTc, который является потенциально опасным для жизни событием, его использование должно быть зарезервировано для пациентов с шизофренией, которые не реагируют адекватно на лечение другими антипсихотическими препаратами. Дозировка должна быть индивидуализирована, и наименьшая эффективная дозировка должна быть определена для каждого пациента (см ПОКАЗАНИЯ а также ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Взрослые

Обычная начальная доза для взрослых пациентов с шизофренией составляет от 50 до 100 мг три раза в день, при необходимости постепенно до максимум 800 мг в день. После достижения эффективного контроля симптомов дозировку можно постепенно уменьшить, чтобы определить минимальную поддерживающую дозу. Общая суточная доза составляет от 200 до 800 мг, разделенная на две-четыре дозы.

Педиатрические пациенты

У педиатрических пациентов с шизофренией, которые не реагируют на другие активные вещества, рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 мг / кг / день в разделенных дозах. Дозировка может постепенно увеличиваться до достижения оптимального терапевтического эффекта или достижения максимальной дозы 3 мг / кг / день.

Melleril следует использовать в сочетании с другими лекарственными средствами, которые, как известно, продлевают интервал QTc, и у пациентов с врожденным синдромом длительного интервала QT или сердечными аритмиями в анамнезе.

Снижение активности изозима цитохрома P450 2d6 Лекарства, которые ингибируют этот изозим (например,. флуоксетин и пароксетин) и некоторые другие лекарственные средства (например,. флувоксамин, пропранолол и пиндолол), по-видимому, значительно ингибируют метаболизм Melleril. Ожидается, что в результате повышенные уровни Melleril продлят интервал QTc, связанный с Melleril, и увеличат риск серьезных, потенциально смертельных сердечных аритмий, таких как аритмии torsade de pointes. Такой повышенный риск может также возникнуть в результате аддитивного эффекта одновременного введения Melleril с другими активными веществами, которые расширяют интервал QTc.

Поэтому Меллерил противопоказан как этим лекарствам, так и пациентам, которые составляют около 7% нормальной популяции и, как известно, имеют генетический дефект, который приводит к снижению активности P450 2D6 (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ а также Меры предосторожности). Как и в случае с другими фенотиазинами, Меллерил противопоказан при тяжелой депрессии центральной нервной системы или коматозных состояниях любой причины, включая вызванную наркотиками депрессию центральной нервной системы (см. Предупреждения). Следует также отметить, что гипертоническая или гипотензивная крайняя болезнь сердца является противопоказанием к применению фенотиазина.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Потенциал для проаритмических эффектов

Из-за потентного знака, ВОЗМОЖНАЯ ЖИЗНЬ БОЛЬШЕ, ПРОАРРИФМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ В ЛЕЧЕНИИ с Меллерилом ДОЛЖНЫ быть зарезервированы для ЛЕЧЕНИЯ ШИЗФРЕННЫХ ПАЦИЕНТОВ, ЭТО НЕ ПРИМЕНЯЕТ ПРИНИМАНИЯ К ПРИНЯТИЮ ЛЕЧЕНИЯ С ДРУГИМИ АНТИПСИХОТИКАМИ, РАЗРАБОТНИК из-за СТРАХОВОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИЛИ НЕДОСТАТНОСТИ, ДОСТИГНУТЬ ЭФФЕКТИВНУЮ ДОЗУ ИЗ-ЗА НЕЗАВИСИМЫХ СТОРОННЫХ ЭФФЕКТОВ ЭТИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ. ПОЭТОМУ, РЕКОМЕНДУЕТСЯ, ПАЦИЕНТ перед ЛЕЧЕНИЕМ с МИЛЛИОНОМ МИНИМАЛЬНЫХ ДВУХ ИССЛЕДОВАНИЙ С КАЖДЫМ ДРУГОМ АНТИПСИХОТИКУМОМ в АНГЕМИЧЕСКОМ ДОЗИСЕ и для СООТВЕТСТВУЮЩЕЙ ПРОДОЛЖЕНИЯ АДМИНИСТРАЦИИ. Меллерил ОТХОДЫ В КОНТРОЛИРОВАННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ, И ЕГО ЭФФЕКТИВНОСТЬ среди ЕДИНСТВЕННЫХ ПАЦИЕНТОВ НЕИЗВЕСТНА .

Кроссоверное исследование у девяти здоровых мужчин, сравнивающих однократные дозы Меллерила 10 мг и 50 мг с плацебо, показало дозозависимое удлинение интервала QTc. Среднее максимальное увеличение интервала QTc после 50 мг дозы мошенничества составляет приблизительно 23 мс; большее расширение может наблюдаться при клиническом лечении пациентов, которые не сдерживаются.

Продление интервала QTc было связано со способностью вызывать аритмии torsade de pointes, потенциально смертельную полиморфную желудочковую тахикардию и внезапную смерть. Есть несколько опубликованных сообщений о случаях torsade de pointes и внезапной смерти, связанной с лечением Меллерилом. Не было причинно-следственной связи между этими событиями и терапией Меллерилом, но такая связь возможна, учитывая способность Меллерила продлить интервал QTc.

Определенные обстоятельства могут увеличить риск возникновения пуантах и / или внезапной смерти, связанных с использованием лекарств, это расширяет интервал QTc, в том числе 1) Брадикардия, Второй) Гипокалиемия, 3-й) одновременное использование других лекарств, это расширяет интервал QTc, Четвёртый) Наличие врожденного расширения интервала QT и 5) особенно в Меллерил, его использование у пациентов с пониженной активностью P450 2D6 или его одновременное введение с лекарственными средствами, ингибировать P450 2d6 или клиренс меллерила через другой механизм (видеть Противопоказания а также Меры предосторожности).

Рекомендуется, чтобы пациенты, рассматриваемые для лечения Меллерил, выполняли базовую ЭКГ и измеряли уровень калия в сыворотке. Калий сыворотки должен быть нормализован до начала лечения, и пациенты с интервалом QTc более 450 мсек не должны получать лечение Меллерилом. Также может быть полезно регулярно контролировать ЭКГ и калий в сыворотке во время лечения Меллерилом, особенно во время коррекции дозы. Melleril следует прекратить у пациентов с интервалом QTc выше 500 мсек.

Пациенты, принимающие Melleril, которые испытывают симптомы, связанные с появлением пуантах torsade (например,. головокружение, сердцебиение или обморок) могут потребовать дальнейшего обследования сердца; в частности, следует рассмотреть возможность мониторинга святыни.

Поздняя дискинезия

Поздняя дискинезия, синдром, который состоит из потенциально необратимых, непроизвольных дискинетических движений, может развиться у пациентов, получавших антипсихотические средства. Хотя распространенность синдрома, по-видимому, самая высокая у пожилых людей, особенно у пожилых людей, невозможно полагаться на оценки распространенности, чтобы предсказать, у каких пациентов может развиться синдром в начале антипсихотического лечения. Неизвестно, отличаются ли антипсихотики их способностью вызывать позднюю дискинезию. Считается, что как риск развития синдрома, так и вероятность его необратимости увеличиваются по мере увеличения продолжительности лечения, а общая совокупная доза антипсихотических средств, вводимых пациенту. Однако синдром может развиваться, хотя и гораздо реже, после относительно короткого времени лечения в низких дозах.

Не известно никакого лечения для выявленных случаев дискинезии у tardiver, хотя синдром может частично или полностью отступить, если антипсихотическое лечение прекращено. Тем не менее, само антипсихотическое лечение может подавлять (или частично подавлять) признаки и симптомы синдрома и, таким образом, возможно, маскировать основной процесс заболевания. Влияние симптоматического подавления на длительный течение синдрома неизвестно.

Учитывая эти соображения, антипсихотические средства следует назначать таким образом, чтобы возникновение дискинезии у tardiver, скорее всего, сводилось к минимуму. Лечение хроническими антипсихотическими средствами, как правило, следует назначать пациентам, страдающим хроническим заболеванием, о котором известно, что 1) он реагирует на антипсихотические средства и 2) для альтернативных, одинаково эффективных, но потенциально менее вредных методов лечения, которые недоступны или не подходят. Пациенты, которые нуждаются в хроническом лечении, должны искать наименьшую дозу и кратчайшую продолжительность лечения, которая вызовет удовлетворительный клинический ответ. Необходимость дальнейшего лечения должна регулярно переоцениваться. Если у пациента с антипсихотическими препаратами появляются признаки и симптомы поздней дискинезии, следует рассмотреть возможность прекращения приема препарата. Тем не менее, некоторые пациенты могут нуждаться в лечении, несмотря на наличие синдрома.

(Для получения дополнительной информации об описании поздней дискинезии и ваших клинических данных см. РазделыИнформация для пациентов а также БОКОВЫЕ ЭФФЕКТЫ .)

Что касается фенотиазинов, то обычно предполагается, что люди, которые показали реакцию гиперчувствительности (например,., дискразия крови, желтуха) к одному может быть более восприимчивым к проявлению реакции на других. Следует позаботиться о том, чтобы фенотиазины могли усиливать депрессанты центральной нервной системы (например,., Анестетики, опиаты, алкоголь и т. Д.) а также атропин и фосфорные инсектициды. Врачи должны использовать и тщательно учитывать риск при лечении менее серьезных заболеваний. Исследования репродукции на животных и клинический опыт пока не показали тератогенных эффектов с Melleril. Однако, учитывая желание минимизировать прием всех лекарств во время беременности, Меллерил следует назначать только в том случае, если использование лечения превышает возможные риски для матери и плода.

нейролептический злокачественный синдром (NMS)

С антипсихотическими препаратами сообщалось о потенциально смертельном комплексе симптомов, который иногда называют злокачественным нейролептическим синдромом (NMS). Клиническими проявлениями NMS являются гиперпирексия, мышечная ригидность, изменение психического статуса и признаки автономной нестабильности (нерегулярный пульс или артериальное давление, тахикардия, диафорез и сердечные аритмии).

Диагностическая оценка пациентов с этим синдромом является сложной. При диагностике важно определить случаи, в которых клиническая картина включает оба серьезных медицинских заболевания (например,. пневмония, системная инфекция и т. д.) включает в себя.) и необработанные или недостаточно обработанные экстрапирамидные признаки и симптомы (EPS). Другие важные соображения в дифференциальной диагностике включают центральную антихолинергическую токсичность, тепловой удар, лекарственную лихорадку и первичную патологию центральной нервной системы (ЦНС).

Управление NMS должно включать: 1) немедленное прекращение приема антипсихотических средств и других лекарств, которые не являются необходимыми для сопутствующей терапии, 2) интенсивное симптоматическое лечение и медицинское наблюдение, и 3) лечение серьезных медицинских проблем, для которых доступны специальные методы лечения . Нет общего согласия по конкретным схемам фармакологического лечения неосложненной NMS .

Если пациент нуждается в антипсихотическом лекарственном лечении после выздоровления от NMS, следует тщательно рассмотреть возможность повторного введения медикаментозной терапии. Пациент должен быть тщательно проверен, так как NMS сообщает о рецидивах

Депрессаты центральной нервной системы

Как и в случае с другими фенотиазинами, Меллерил способен подавлять центральную нервную систему (например,. алкоголь, анестетики, барбитураты, наркотики, опиаты, другие психоактивные препараты и т. д.) усилить.) а также атропин и фосфорные инсектициды. Сообщалось о сильном угнетении дыхания и остановке дыхания, когда пациент получал фенотиазин и высокую дозу барбитурата.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Сообщалось о лейкопении и / или агранулоцитозе и судорогах, но они редки. Противосудорожные препараты следует поддерживать во время лечения Меллерилом у пациентов с шизофренией и эпилепсией. Пигментарная ретинопатия, которая в основном наблюдалась у пациентов, принимающих более высокие, чем рекомендуемые дозы, характеризуется снижением остроты зрения, коричневатым зрением и ухудшением ночного видения; Исследование фонда выявляет отложения пигментов. Возможность этого осложнения может быть уменьшена путем соблюдения рекомендуемых пределов дозы.

Если пациенты участвуют в мероприятиях, требующих полной умственной бдительности (например,. вождение), рекомендуется тщательно вводить фенотиазин и постепенно увеличивать дозировку. Пациенты женского пола, по-видимому, более склонны к ортостатической гипотонии, чем пациенты мужского пола. Адреналин следует избегать при лечении лекарственной гипотонии, так как фенотиазины могут иногда вызывать обратный адреналин. Если требуется вазоконстриктор, левартенол и фенилэфрин лучше всего подходят.

Антипсихотические средства повышают уровень пролактина; увеличение остается во время хронического введения. Эксперименты по культуре тканей показывают, что около трети рака молочной железы человека зависит от пролактина in vitroфактор потенциальной важности при рассмотрении вопроса о назначении этих лекарств пациенту с ранее признанным раком молочной железы. Хотя сообщалось о таких нарушениях, как галакторея, аменорея, гинекомастия и импотенция, клиническая важность повышения уровня пролактина в сыворотке неизвестна большинству пациентов. Увеличение новообразований молочной железы было обнаружено у грызунов после хронического введения нейролептиков. Однако ни клинические исследования, ни предыдущие эпидемиологические исследования не показали связи между хроническим введением этих лекарственных средств и онкогенезом молочной железы; имеющиеся данные считаются слишком ограниченными в настоящее время, чтобы быть убедительными.

В рекомендуемых областях дозирования гидрохлоридом меллерил большинство побочных эффектов являются мягкими и временными.

Центральная нервная система: иногда может возникнуть сонливость, особенно когда большие дозы вводятся в начале лечения. В целом, этот эффект имеет тенденцию стихать при продолжении терапии или уменьшении дозы. Псевдопаркинсонизм и другие экстрапирамидные симптомы могут возникать, но встречаются редко. Сообщалось о ночной растерянности, гиперактивности, вялости, психотических реакциях, беспокойстве и головной боли, но они крайне редки.

Автономная нервная система: Наблюдалась сухость во рту, помутнение зрения, запоры, тошнота, рвота, диарея, заложенность носа и бледность.

Эндокринная система : Описаны галакторея, увеличение груди, аменорея, ингибирование эякуляции и периферические отеки.

Кожа:Дерматит и сыпь типа крапивницы наблюдались редко. Светочувствительность крайне редка.

Сердечно-сосудистая система : Melleril приводит к дозозависимому продлению интервала QTc, что связано со способностью вызывать аритмии torse de pointes, потенциально смертельную полиморфную желудочковую тахикардию и внезапную смерть (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ). В связи с Меллерилом были зарегистрированы как аритмии torsade de pointes, так и внезапная смерть. Не было причинно-следственной связи между этими событиями и терапией Меллерилом, но такая связь возможна, учитывая способность Меллерила продлить интервал QTc. Другие изменения ЭКГ были зарегистрированы (см Производные фенотиазина: сердечно-сосудистые эффекты).

Другой: Редкие случаи, описанные как околоушной отек, были зарегистрированы после введения Меллерила.

Отчеты после запуска: это добровольные сообщения о неблагоприятных событиях, связанных с Melleril во времени и полученных с момента размещения на рынке, и не может быть причинно-следственной связи между использованием Melleril и этими событиями: приапизм.

Производные фенотиазина: следует отметить, что эффективность, показания и побочные эффекты варьировались в зависимости от различных фенотиазинов. Сообщалось, что возраст снижает толерантность к фенотиазину. Наиболее распространенными неврологическими побочными эффектами у этих пациентов являются паркинсонизм и акатизия. По-видимому, существует повышенный риск агранулоцитоза и лейкопении у гериатрической популяции. Врач должен знать, что один или несколько фенотиазинов имеют следующее и должны рассматриваться каждый раз, когда используется одно из этих лекарств:

Автономные реакции:Миоз, обструкция, анорексия, паралитическая подвздошная кишка.

Кожные реакции: Эритема, эксфолиативный дерматит, контактный дерматит.

Дискразии крови : Агранулоцитоз, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, анемия, апластическая анемия, панцитопения.

Аллергические реакции : Лихорадка, отек гортани, ангионевротический отек, астма.

Гепатотоксичность : Желтуха, застой желчи.

Сердечно-сосудистые эффекты: Изменения в конечной части электрокардиограммы, включая удлинение интервала QT, депрессию и инверсию T-волны, а также возникновение волны, которая была предварительно идентифицирована как бифидная T-волна или U-волна, наблюдались у пациентов, принимавших фенотиазин, включая Меллерил, получил.. На сегодняшний день это, по-видимому, связано с изменением реполяризации, которое не связано с повреждением миокарда и является обратимым. Однако значительное продление интервала QT было связано с тяжелыми желудочковыми аритмиями и внезапной смертью (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ). Сообщалось о гипотонии, которая редко приводит к остановке сердца.

Экстрапирамидные симптомы: Акатизия, возбуждение, двигательные волнения, дистонические реакции, тризм, кривошея, опистотонус, окулогические кризисы, тремор, мышечная жесткость, акинезия.

Поздняя дискинезия :Хроническое использование антипсихотических средств может идти рука об руку с развитием поздней дискинезии. Характерные особенности этого синдрома описаны в разделе ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и затем описано.

Синдром характеризуется непроизвольными хореоатетоидными движениями, которые влияют на язык, лицо, рот, губы или челюсть (например,. выпячивание языка, скулы, глотки, жевательные движения), туловище и конечности. Тяжесть синдрома и степень нарушения могут широко варьироваться.

Синдром может быть клинически распознан либо во время лечения, когда доза уменьшается или когда лечение отменяется. Движения могут уменьшаться по интенсивности и полностью исчезать, если не требуется дальнейшее лечение антипсихотическими препаратами. Обычно считается, что обратимость происходит после кратковременного, а не длительного антипсихотического воздействия. Поэтому раннее выявление дискинезии у tardiver важно. Чтобы увеличить вероятность распознавания синдрома в кратчайшие возможные сроки, дозу антипсихотических средств следует периодически снижать (если это клинически возможно), и пациент должен наблюдаться на наличие признаков расстройства. Этот маневр имеет решающее значение, поскольку антипсихотические средства могут маскировать признаки синдрома.

Злокачественный нейролептический синдром (NMS): Хроническое использование антипсихотических средств может включать развитие одного злокачественного нейролептического синдрома. Характерные особенности этого синдрома описаны в разделе ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и затем описано. Клиническими проявлениями NMS являются гиперпирексия, мышечная ригидность, изменение психического статуса и признаки автономной нестабильности (нерегулярный пульс или артериальное давление, тахикардия, диафорез и сердечные аритмии).

Эндокринные нарушения: Нарушения менструального цикла, измененное либидо, гинекомастия, лактация, увеличение веса, отек. Сообщалось о ложных положительных тестах на беременность.

Мочевые расстройства : Сохранение, недержание мочи.

Другой: Гиперпирексия. Сообщалось о поведенческих эффектах, свидетельствующих о парадоксальной реакции. К ним относятся волнение, странные сны, обострение психозов и токсические состояния растерянности. Совсем недавно специальный синдром кожи и глаз был признан побочным эффектом после длительного лечения фенотиазинами. Эта реакция характеризуется прогрессирующей пигментацией кожных или конъюнктивальных участков и / или сопровождается обесцвечиванием обнаженной склеры и роговицы. Также сообщалось о мутности передней линзы и роговицы, которые описаны как нерегулярные или звездообразные. Системный волчаноподобный синдром.

Многие из наблюдаемых симптомов являются расширениями ниже Описаны побочные эффекты. Melleril может быть токсичным при передозировке, причем сердечная токсичность вызывает особую тревогу. Рекомендуется частый ЭКГ и мониторинг показателей жизнедеятельности передозированных пациентов. Из-за риска отсроченных эффектов может потребоваться наблюдение продолжительностью несколько дней.

Признаки и симптомы

Эффекты и клинические осложнения острой передозировки фенотиазина могут быть:

сердечно-сосудистые : Сердечные аритмии, гипотония, шок, изменения ЭКГ, увеличение интервалов QT и PR, неспецифические изменения в волнах ST и T, брадикардия, синусовая тахикардия, атриовентрикулярная блокада, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, точки деформации торсады, депрессия миокарда.

Центральная нервная система: Седация, экстрапирамидные эффекты, спутанность сознания, возбуждение, переохлаждение, гипертермия, беспокойство, судороги, арефлексия, кома.

Автономная нервная система: Мидриаз, миоз, сухость кожи, сухость во рту, заложенность носа, задержка мочи, помутнение зрения.

Респираторный тракт: Респираторная депрессия, апноэ, отек легких.

Желудочно-кишечный тракт : Гипомотор, запор, подвздошная кишка.

Почки: Олигурия, Уреми.

Токсическая доза и диапазоны концентрации в крови для фенотиазинов не установлены твердо. Было высказано предположение, что диапазон токсической концентрации в крови для Меллерила начинается с 1 мг / дл и составляет от 2 до 8 мг / дл в диапазоне летальных концентраций.

Лечение

Дыхательные пути должны быть настроены и обслуживаться. Адекватное снабжение кислородом и вентиляция должны быть гарантированы.

Сердечно-сосудистое наблюдение должно начинаться немедленно и включать непрерывное электрокардиографическое наблюдение для определения возможных аритмий. Лечение может включать одно или несколько из следующих терапевтических вмешательств: коррекция электролитаномалий и кислотно-щелочного баланса, лидокаин, фенитоин, изопротеренол, желудочковая стимуляция и дефибрилляция. Дизопирамид, прокаинамид и хинидин могут оказывать аддитивное продлительное действие QT при введении пациентам с острой передозировкой Меллерила, и их следует избегать (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ а также