Levomed

Болезнь Паркинсона, синдром Паркинсона (постэнцефалитический, симптоматический при интоксикации оксидом углерода и марганцем).

Лечение болезни Паркинсона и синдрома паркинсонизма.

Болезнь и синдром Паркинсона: ригидность, брадикинезия, тремор, дисфагия, сиалорея, ортостатическая неустойчивость тела.

Внутрь, для достижения оптимальной терапевтической концентрации в крови и исключения побочного действия препарата, дозу подбирают индивидуально (особенно важно для пожилых больных и пациентов, принимающих другие препараты).

Начальная доза — по 1 табл. (25/250 мг) 3 раза в день, затем дозу увеличивают на 1 табл. через каждые 2–3 дня до достижения оптимального эффекта, который обычно отмечается при дозе 3–6 табл. (по 25/250 мг)/сут. Максимальная суточная доза — 200 мг карбидопы и 2 г леводопы (8 табл. по 25/250 мг)

При переводе пациентов с препарата леводопы средней продолжительности действия на комбинацию леводопы с карбидопой прием этого препарата должен быть прекращен по крайней мере за 8 ч до назначения, а в случае препаратов леводопы длительного действия — минимум за 12 ч.

Отчетливый терапевтический эффект развивается после 7 дней непрерывного приема. При развитии судорог и блефароспазма необходимо уменьшение дозы.

Пожилые пациенты обычно более чувствительны к обычной (не максимальной) дозе препарата.

Внутрь.

Оптимальная суточная доза препарата должна определяться путем тщательного подбора для каждого пациента. Форма таблетки позволяет делить ее на две части с минимальным усилием.

Общие положения. Дозировка должна подбираться индивидуально для каждого пациента, что может потребовать как корректировки индивидуальной дозы, так и частоты приема лекарства. Исследования показывают, что периферическая дофа-декарбоксилаза насыщается карбидопой при приеме последней в дозе примерно 70–100 мг в день. Пациенты, получающие меньшее количество карбидопы, могут испытывать тошноту и рвоту.

В случае назначения препарата Levomed^® прием стандартных лекарств для лечения паркинсонизма, за исключением тех, которые содержат одну леводопу, может быть продолжен, при этом их дозы должны быть подобраны заново.

Обычная начальная доза. Доза подбирается врачом в соответствии с заболеванием и реакцией пациента на лечение. Начальная доза препарата Levomed^® 250/25, составляет по 1/2 табл. 1 или 2 раза в сутки. Однако, такая дозировка может не обеспечить оптимального количества карбидопы, которое требуется пациенту. Поэтому, в случае необходимости добавляется 1/2 табл. препарата Levomed^® 250/25 каждый день или через день до достижения оптимального эффекта.

Эффект наблюдается в первый же день, а иногда — после приема первой дозы. Полный эффект от препарата достигается в сроки до семи дней.

Переход с препаратов леводопы. Прием препарата леводопы должен быть прекращен по крайней мере за 12 ч до начала лечения препаратом Levomed^® (за 24 ч — в случае применения препаратов леводопы пролонгированного действия). Суточная доза препарата Levomed^® должна обеспечивать примерно 20% предшествующей суточной дозы леводопы.

Для пациентов, принимавших более 1500 мг леводопы, начальная доза препарата Levomed^® составляет 250/25 мг 3 или 4 раза в день.

Поддерживающая терапия. При необходимости дозу препарата Levomed^® можно увеличивать на 1/2 табл. или 1 табл. каждый день или через день до достижения максимальной дозы — 8 табл. в сутки. Опыт приема суточной дозы карбидопы, превышающей 200 мг, ограничен.

Максимальная рекомендуемая доза. Максимальная рекомендуемая доза составляет восемь таблеток препарата Levomed^® в сутки (2 г леводопы и 200 мг карбидопы). Это примерно 3 мг карбидопы и 30 мг леводопы на килограмм массы тела при массе тела пациента 70 кг.

Внутрь. Рекомендуется индивидуальный подбор дозы. Начальная доза — по 1/2 табл. 1–2 раза в сутки; при необходимости добавляют по 1/2 табл. каждый день или через день (до получения оптимального эффекта); максимальная суточная доза — 8 табл.

Гиперчувствительность, закрытоугольная глаукома, психические расстройства, печеночная и/или почечная недостаточность, сердечная недостаточность, легочное сердце, лейкопения и другие болезни крови, депрессия, кожные заболевания неустановленной этиологии, меланома и подозрение на нее, эндокринные заболевания, беременность, грудное вскармливание, детский возраст до 12 лет (исследования по определению безопасности и эффективности у детей не проводились).

гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;

одновременный прием с неселективными ингибиторами МАО (прием этих препаратов должен быть закончен по крайней мере за две недели до начала лечения препаратом Levomed^®);

закрытоугольная глаукома;

меланома или подозрение на нее;

кожные заболевания неизвестной этиологии.

С осторожностью (требуется более тщательный подбор доз и контроль безопасности лечения):

инфаркт миокарда с нарушением ритма (в анамнезе);

сердечная недостаточность и другие тяжелые заболевания ССС;

тяжелые заболевания легких, включая бронхиальную астму;

эпилептические и другие судорожные припадки (в анамнезе);

эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (из-за возможности возникновения кровотечения из верхних отделов ЖКТ);

сахарный диабет и другие декомпенсированные эндокринные заболевания;

тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность;

открытоугольная глаукома.

Применение у детей. Безопасность препарата для детей младшего и среднего возраста не установлена и его использование для лечения детей до 18 лет не рекомендуется.

Гиперчувствительность, недиагностированные кожные заболевания, меланома в анамнезе, закрытоугольная глаукома, беременность, лактация, возраст (до 18 лет).

В начале лечения — тошнота, рвота, анорексия, боль в эпигастрии, дисфагия, ульцерогенное действие (у предрасположенных пациентов); в отдельных случаях — нарушения сердечного ритма, ортостатическая гипотензия.

В ходе дальнейшего лечения — самопроизвольные движения, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, психические расстройства, бессонница, повышенная возбудимость, депрессия, тахикардия, запор, дискинезия, гиперкинез, увеличение массы тела.

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами являются дискинезии, включая хорееподобные, дистонические и другие непроизвольные движения, а также тошнота. Ранними признаками, на основании которых может быть принято решение о снижении дозы, могут считаться подергивание мышц и блефароспазм.

Другие побочные действия

Организм в целом: синкопальные состояния, боль в груди, анорексия.

ССС: аритмия и/или сердцебиение, ортостатические эффекты, включая эпизоды повышения или снижения АД, флебит.

Система пищеварения: рвота, желудочно-кишечное кровотечение, обострение язвы двенадцатиперстной кишки, диарея, потемнение слюны.

Система кроветворения: лейкопения, анемия (в т.ч. гемолитическая), тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница, зуд кожи, болезнь Шенлейна-Геноха.

Нервная система/Психиатрия: злокачественный нейролептический синдром (см. раздел «Особые указания»), эпизоды брадикинезии («on-off»-синдром), головокружение, сонливость, парестезия, эпизоды психотических состояний, включая иллюзии, галлюцинации и параноидное мышление, депрессия с развитием суицидальных намерений или без таковых, деменция, расстройство сна, возбуждение, спутанность сознания, повышение либидо.

В редких случаях сообщалось о развитии судорог, однако причинная связь с приемом препарата Levomed^® не установлена.

Органы дыхания: диспноэ.

Кожа: алопеция, сыпь, потемнение секрета потовых желез.

Мочеполовая система: потемнение мочи.

Ниже перечислены другие побочные эффекты, которые возникали в результате приема леводопы, а значит, они могут наблюдаться в случае применения препарата Levomed^®:

ЖКТ: диспепсия, сухость во рту, чувство горечи во рту, сиалорея, дисфагия, бруксизм, приступы икоты, боли и чувство дискомфорта в животе, запор, метеоризм, ощущение жжения языка.

Обмен веществ: снижение или повышение массы тела, отеки.

ЦНС: слабость, обмороки, утомляемость, головная боль, астения, снижение мыслительной активности, дезориентация, атаксия, оцепенение, усиление тремора рук, мышечные судороги, тризм, активация скрытого синдрома Бернара-Горнера, бессонница, чувство тревоги, эйфория, психомоторное возбуждение, неустойчивость походки.

Органы чувств: диплопия, нечеткость зрения, расширение зрачков, окулогирные кризы.

Мочеполовая система: задержка мочеиспускания, недержание мочи, приапизм.

Прочие побочные эффекты: охриплость голоса, недомогание, приливы крови к коже лица, шеи и грудной клетки, диспноэ, злокачественная меланома (см. «Противопоказания»).

Изменения лабораторных показателей: повышение активности ЩФ, ACT, АЛТ, лактатдегидрогеназы, увеличение содержания билирубина, азота мочевины в плазме, гиперкреатининемия, гиперурикемия, положительная проба Кумбса.

Сообщалось о снижении гемоглобина и гематокрита, гипергликемии, лейкоцитозе, бактериурии, эритроцитурии.

Препараты, содержащие леводопу + карбидопу, могут вызвать ложноположительную реакцию на кетоновые тела в моче, если для определения кетонурии используются тест-полоски. Эта реакция не изменится после кипячения проб мочи. Ложноотрицательные результаты могут быть получены при использовании глюкозооксидазного метода определения глюкозурии.

Дискинезии (блефароспазм, подергивание мышц, хорееподобные, дистонические и др. непроизвольные движения), транзиторные психозы, депрессия, деменция, головокружение, сонливость, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, кровотечение из ЖКТ, развитие язвы двенадцатиперстной кишки, сердцебиение, ортостатическая гипотония, боли за грудиной, одышка, анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, парестезии.

Симптомы: тошнота, рвота, бессонница, повышенная возбудимость, гиперкинезы и др.

Лечение: специфического антидота нет. Первая помощь заключается в промывании желудка, приеме активированного угля. При необходимости — проведение симптоматической терапии. Эффективность гемодиализа для лечения явлений передозировки не установлена.

При передозировке препарата Levomed^® усиливается выраженность побочных эффектов (см. «Побочные действия»).

Лечение: следует обеспечить тщательное наблюдение и ЭКГ-мониторинг у пациента с целью выявления возможных аритмий, при необходимости следует проводить адекватную антиаритмическую терапию. Необходимо учитывать возможность того, что наряду с препаратом Levomed^® пациент принимал и другие лекарственные препараты.

После приема внутрь леводопа быстро всасывается из ЖКТ, абсорбция составляет 20–30% дозы, C_max достигается через 2–3 ч. Всасывание зависит от скорости эвакуации содержимого желудка и от pH в нем. Наличие пищи замедляет всасывание, некоторые аминокислоты пищи могут конкурировать с леводопой за абсорбцию из кишечника и транспорт через ГЭБ. В большом количестве содержится в тонкой кишке, печени, почках, только 1–3 % проникает в головной мозг. T_1/2 — 3 ч. Метаболизируется во всех тканях, в основном, путем декарбоксилирования, с образованием дофамина, который не проникает через ГЭБ. Основные метаболиты — дофамин, норэпинефрин, эпинефрин. Около 75% выводится почками в виде метаболитов в течение 8 ч, остальная часть — через кишечник в течение 7 ч.

Леводопа. Леводопа быстро всасывается из ЖКТ и активно метаболизируется. Несмотря на то что образуется более 30 различных метаболитов, в основном леводопа преобразуется в дофамин, эпинефрин, норэпинефрин.

После перорального приема пациентами с болезнью Паркинсона разовой дозы леводопы T_max составляет 1,5–2 ч и удерживается на терапевтическом уровне в течение 4–6 ч. Метаболиты быстро экскретируются с мочой: в течение 2 ч выводится около 1/3 дозы.

Т_1/2 леводопы в плазме крови составляет около 50 мин. При совместном приеме карбидопы и леводопы Т_1/2 леводопы увеличивается приблизительно до 1,5 ч.

Карбидопа. После перорального приема разовой дозы карбидопы T_max составляет от 1,5 до 5 ч у пациентов с болезнью Паркинсона.

Метаболизируется в печени.

Экскреция с мочой неизмененного препарата в основном завершается в течение 7 ч и составляет 35%.

Среди метаболитов, экскретируемых с мочой, основными являются альфа-метил-3-метокси-4-гидроксифенилпропионовая кислота, а также альфа-метил-3,4-дигидроксифенилпропионовая кислота. Они составляют около 14 и 10% экскретируемых метаболитов соответственно. В меньших количествах обнаруживаются два других метаболита. Один из них идентифицирован как 3,4-дигидроксифенил-ацетон, другой — предварительно как N-метил-карбидопа. Содержание каждого из этих веществ составляет не более 5% от общего количества метаболитов. В моче также обнаруживается неизмененная карбидопа. Конъюгаты не выявлены.

Влияние карбидопы на метаболизм леводопы. Карбидопа увеличивает концентрацию леводопы в плазме крови. При предшествующем приеме карбидопы концентрация леводопы в плазме крови увеличивается примерно в 5 раз, а время поддержания терапевтических концентраций в плазме увеличивается от 4 до 8 ч. При одновременном приеме карбидопы и леводопы были получены сходные результаты.

При приеме однократной дозы леводопы пациентами с болезнью Паркинсона, которые предварительно принимали карбидопу, Т_1/2 для леводопы возрастает от 3 до 15 ч. Концентрация леводопы увеличивается за счет карбидопы по крайней мере в 3 раза. Концентрация дофамина и гомованилиновой кислоты в плазме крови и в моче снижается при предварительном приеме карбидопы.

При одновременном применении с бета-адреномиметиками, суксаметония йодидом и средствами для ингаляционного наркоза возможно увеличение риска развития нарушений сердечного ритма; с трициклическими антидепрессантами — уменьшение биодоступности леводопы; с диазепамом, клоназепамом, фенитоином, клонидином, м-холиноблокаторами, нейролептиками (производными бутирофенона, дифенилбутилпиперидина, тиоксантена, фенотиазина), пиридоксином, папаверином, резерпином — возможно ослабление противопаркинсонического действия; с препаратами лития — повышение риска развития дискинезий и галлюцинаций; с метилдопой — усугубление побочных действий; с ингибиторами МАО (за исключением ингибиторов МАО-В) — нарушения кровообращения.

У пациентов, получающих леводопу, при применении тубокурарина повышается риск развития артериальной гипотензии.

Следует соблюдать меры предосторожности, если вместе с препаратом Levomed^® назначаются перечисленные ниже лекарственные препараты.:

Гипотензивные препараты. У пациентов, получающих некоторые гипотензивные средства, добавление препарата Levomed^® вызывало ортостатическую симптоматическую гипотензию. Поэтому в начале лечения препаратом Levomed^® может потребоваться корректировка дозы гипотензивного средства.

Антидепрессанты. При одновременном применении леводопы с ингибиторами МАО (за исключением ингибиторов МАО В) возможно нарушение кровообращения (прием ингибиторов МАО должен быть прекращен за 2 нед). Это связано с накоплением под влиянием леводопы дофамина и норэпинефрина, инактивация которых заторможена ингибиторами МАО. В результате этого высока вероятность развития возбуждения, повышения АД, тахикардии, покраснения лица и головокружения.

Имелись отдельные сообщения о побочных реакциях, включающих повышение АД и дискинезию, в случае сочетанного применения трициклических антидепрессантов с препаратом Levomed^® (для пациентов, получающих ингибиторы МАО, см. «Противопоказания»).

Препараты железа. Биодоступность карбидопы и/или леводопы снижается при одновременном применении пациентом железа сульфата или железа глюконата.

Другие препараты. При одновременном применении леводопы с бета-адреностимуляторами, дитилином и средствами для ингаляционной анестезии, возможно увеличение риска развития нарушений сердечного ритма.

Антагонисты D₂-рецепторов дофамина (например фенотиазины, бутирофеноны и рисперидон), а также изониазид могут уменьшать терапевтический эффект леводопы.

Имеются сообщения о блокировании положительного терапевтического воздействия леводопы при болезни Паркинсона в результате приема фенитоина и папаверина. За пациентами, принимающими эти лекарства одновременно с препаратом Levomed^®, требуется тщательное наблюдение для своевременного выявления снижения терапевтического действия.

Препараты лития повышают риск развития дискинезий и галлюцинаций; метилдопа усиливает побочные действия, одновременное применение тубокурарина повышает риск возникновения артериальной гипотензии.

Абсорбция леводопы может быть нарушена у некоторых пациентов, находящихся на высокобелковой диете, поскольку леводопа конкурирует с некоторыми аминокислотами.

Карбидопа препятствует действию пиридоксина (витамин В₆), который ускоряет метаболизм леводопы в дофамин в периферических тканях.

Несовместим с ингибиторами МАО. Сочетание с антигипертензивными средствами может потенцировать ортостатическую гипотонию. Фенотиазины, бутирофеноны могут снизить терапевтический эффект, фенитоин и папаверин — нивелировать его. При высокобелковой диете может нарушаться абсорбция леводопы.