Kombitrim

Пневмоцистис Jirovecii Пневмония

Комбитрим показан при лечении Пневмоцистис джировеция пневмония у взрослых и педиатрических пациентов в возрасте двух месяцев и старше.

Shigellosis

Комбитрим показан при лечении энтерита, вызванного восприимчивыми штаммами Shigella flexneri а также Шигелла Сонней у взрослых и педиатрических пациентов в возрасте двух месяцев и старше.

Инфекции мочевых путей

Комбитрим показан при лечении тяжелых или осложненных инфекций мочевыводящих путей у взрослых и педиатрических пациентов в возрасте двух месяцев и старше из-за восприимчивых штаммов Escherichia coli, Klebsiella виды, Enterobacter виды, Морганелла Морган а также Proteus виды при пероральном введении комбитрима невозможны и когда организм не восприимчив к одноагентным антибактериям, эффективным в мочевыводящих путях.

Использование

Чтобы уменьшить развитие лекарственно-устойчивых бактерий и сохранить эффективность Kombitrim и других антибактериальных препаратов, Kombitrim следует использовать только для лечения или предотвращения инфекций, которые, как доказано или сильно подозреваются, вызваны восприимчивыми бактериями. Когда информация о культуре и восприимчивости доступна, их следует учитывать при выборе или изменении антибактериальной терапии. При отсутствии таких данных местная эпидемиология и паттерны восприимчивости могут способствовать эмпирическому выбору терапии.

Хотя следует проводить соответствующие исследования культуры и восприимчивости, терапия может быть начата в ожидании результатов этих исследований.

Чтобы уменьшить развитие лекарственно-устойчивых бактерий и сохранить эффективность Kombitrim и других антибактериальных препаратов, Kombitrim следует использовать только для лечения или предотвращения инфекций, которые, как доказано или сильно подозреваются, вызваны восприимчивыми бактериями. Когда информация о культуре и восприимчивости доступна, их следует учитывать при выборе или изменении антибактериальной терапии. При отсутствии таких данных местная эпидемиология и паттерны восприимчивости могут способствовать эмпирическому выбору терапии.

Инфекции мочевых путей

Для лечения инфекций мочевыводящих путей, вызванных восприимчивыми штаммами следующих организмов: Escherichia coliКлебсиелла виды, Enterobacter виды, Морганелла МорганПротеус Мирабилис а также Proteus vulgaris Рекомендуется лечить начальные эпизоды неосложненных инфекций мочевыводящих путей одним эффективным антибактериальным средством, а не комбинацией.

Острый отит Медиа

Для лечения острого среднего отита у педиатрических пациентов из-за восприимчивых штаммов Streptococcus pneumoniae или Haemophilus influenzae когда, по мнению врача, Комбитрим предлагает какое-то преимущество перед использованием других противомикробных препаратов. На сегодняшний день имеются ограниченные данные о безопасности повторного использования комбитрима у педиатрических пациентов в возрасте до двух лет. Комбитрим не показан для профилактического или длительного введения в среде отита в любом возрасте.

Острые обострения хронического бронхита у взрослых

Для лечения острых обострений хронического бронхита из-за восприимчивых штаммов Streptococcus pneumoniae или Haemophilus influenzae когда врач считает это, Комбитрим может предложить какое-то преимущество перед использованием одного антимикробного агента.

Диарея путешественников у взрослых

Для лечения диареи путешественников из-за восприимчивых штаммов энтеротоксигенных Кишечная палочка.

Shigellosis

Для лечения энтерита, вызванного восприимчивыми штаммами Shigella flexneri а также Шигелла Сонней когда показана антибактериальная терапия.

Пневмоцистис джировечи Пневмония

Для лечения документировано Пневмоцистис джировечи пневмония. Для профилактики против Пневмоцистис джировечи пневмония у людей с иммунодефицитом и повышенным риском развития Пневмоцистис джировечи пневмония.

Детская суспензия Септрин показана для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными организмами:

Лечение и профилактика Pneumocystis jiroveci (P. carinii) пневмонит

Лечение и профилактика токсоплазмоза

Лечение нокардиоза

Следующие инфекции можно лечить с помощью септрина, если имеются бактериальные признаки чувствительности к септрину и есть веские основания отдавать предпочтение комбинации антибиотиков в септрине с одним антибиотиком:

Острая неосложненная инфекция мочевыводящих путей

Острый средний отит

Острое обострение хронического бронхита

Следует рассмотреть официальное руководство по надлежащему применению антибактериальных средств.

Дозировка у взрослых и педиатрических пациентов (два месяца и старше)

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 60 мл (960 мг триметоприма) в день.

Таблица 1: Дозировка у взрослых и педиатрических пациентов (два месяца и старше) по показаниям

Модификации дозировки у пациентов с нарушениями функции почек

При нарушении почечной функции следует применять пониженную дозировку, как показано в таблице 2.

Таблица 2: Рекомендации по дозировке нарушенной функции почек

Важные инструкции по администрированию

Администрирование раствора путем внутривенной инфузии в течение 60-90 минут. Избегайте введения путем быстрой инфузии или болюсной инъекции. Делать НЕ вводить Комбитрим внутримышечно.

Визуально проверяйте парентеральные лекарственные средства на предмет твердых частиц и обесцвечивания до администрации, когда это позволяют раствор и контейнер.

Способ приготовления

Разведение одно- и многодозовых флаконов

Комбитрим должен быть разбавлен. Каждые 5 мл следует добавлять в 125 мл 5% декстрозы в воде. После разбавления 5% декстрозой в воде раствор не следует охлаждать и следует использовать в течение 6 часов.

Если требуется разбавление 5 мл на 100 мл 5% декстрозы в воде, его следует использовать в течение 4 часов.

В тех случаях, когда желательно ограничение жидкости, каждые 5 мл могут быть добавлены к 75 мл 5% декстрозы в воде. При таких обстоятельствах раствор следует перемешать непосредственно перед использованием и вводить в течение 2 часов.

Если при визуальном осмотре есть облачность или признаки кристаллизации после смешивания, раствор следует выбросить и приготовить свежий раствор.

Делать НЕ смешайте Kombitrim в 5% декстрозе в воде с препаратами или растворами в том же контейнере.

Многодозовые флаконы (справка)

После первоначального входа во флакон оставшееся содержимое должно быть использовано в течение 48 часов.

Инфузионные системы для внутривенного введения

Следующие инфузионные системы были проверены и признаны удовлетворительными: стеклянные контейнеры с единичной дозой; единичные дозы поливинилхлорида и полиолефина. Никакие другие системы не были протестированы, и поэтому никакие другие не могут быть рекомендованы.

Комбитрим противопоказан педиатрическим пациентам в возрасте до 2 месяцев.

Инфекции мочевых путей и шигеллез у взрослых и педиатрических пациентов и острый отит у педиатрических пациентов

Взрослые

Обычная доза для взрослых при лечении инфекций мочевыводящих путей - одна таблетка Kombitrim DS (двойная сила), две таблетки Kombitrim или четыре чайные ложки (20 мл) суспензии Kombitrim каждые 12 часов в течение 10-14 дней. Идентичная суточная доза используется в течение 5 дней при лечении шигеллеза.

Педиатрические пациенты

Рекомендуемая доза для педиатрических пациентов с инфекциями мочевыводящих путей или острым отитом составляет 8 мг / кг триметоприма и 40 мг / кг сульфаметоксазола в течение 24 часов, вводимая в двух приемах каждые 12 часов в течение 10 дней. Идентичная суточная доза используется в течение 5 дней при лечении шигеллеза. Следующая таблица является руководством для достижения этой дозы:

Педиатрические пациенты: два месяца возраста или старше

Для пациентов с нарушенной функцией почек

При нарушении функции почек следует использовать уменьшенную дозировку, используя следующую таблицу:

Острые обострения хронического бронхита у взрослых

Обычная доза для взрослых при лечении острых обострений хронического бронхита составляет одну таблетку Kombitrim DS (двойная сила), две таблетки Kombitrim или четыре чайные ложки (20 мл) Kombitrim Суспензия каждые 12 часов в течение 14 дней.

Диарея путешественников у взрослых

Для лечения диареи путешественников обычная доза для взрослых составляет одну таблетку Kombitrim DS (двойная сила), две таблетки Kombitrim или четыре чайные ложки (20 мл) суспензии Kombitrim каждые 12 часов в течение 5 дней.

Пневмоцистис джировечи Пневмония

Лечение

Взрослые и педиатрические пациенты

Рекомендуемая дозировка для лечения пациентов с документированной пневмонией P jiroveci составляет от 15 до 20 мг / кг триметоприма и от 75 до 100 мг / кг сульфаметоксазола в течение 24 часов в одинаково разделенных дозах каждые 6 часов в течение 14-21 дня. Следующая таблица является руководством для верхнего предела этой дозы:

Для более низкой предельной дозы (15 мг / кг триметоприма и 75 мг / кг сульфаметоксазола в течение 24 часов) вводят 75% дозы в приведенной выше таблице.

Профилактика

Взрослые

Рекомендуемая дозировка для профилактики у взрослых - одна таблетка Kombitrim DS (двойная сила) в день.

Педиатрические пациенты

Для педиатрических пациентов рекомендуемая доза составляет 150 мг / м / день триметоприма 2 с 750 мг / м² / день сульфаметоксазола, вводимого перорально в равных дозах два раза в день, 3 дня подряд в неделю. Общая суточная доза не должна превышать 320 мг триметоприма и 1600 мг сульфаметоксазола. Следующая таблица является руководством для достижения этой дозы у педиатрических пациентов:

Способ применения: оральный.

Может быть предпочтительнее принимать Септрин с едой или напитками, чтобы минимизировать вероятность желудочно-кишечных расстройств.

Стандартные рекомендации по дозировке при острых инфекциях

Дети в возрасте до 12 лет

Эта дозировка приближается к 6 мг триметоприма и 30 мг сульфаметоксазола на килограмм массы тела в течение 24 часов.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент не освободится от симптомов в течение двух дней; большинству потребуется лечение не менее 5 дней. Если клиническое улучшение не проявляется после 7 дней терапии, пациент должен быть переоценен.

В качестве альтернативы стандартной дозировке при острых неосложненных инфекциях нижних мочевых путей было показано, что краткосрочная терапия продолжительностью от 1 до 3 дней эффективна.

Специальные рекомендации по дозировке

(Стандартная дозировка применяется, если не указано иное)

Пневмоцистис джировечи (P. carinii) пневмонит:

Лечение: Более высокая доза рекомендуется с использованием 20 мг триметоприма и 100 мг сульфаметоксазола на кг массы тела в день в двух или более разделенных дозах в течение двух недель. Цель состоит в том, чтобы получить пиковые уровни триметоприма в плазме или сыворотке крови больше или равно 5 мкг / мл (проверено у пациентов, получающих 1-часовые инфузии внутривенного септрина). (См. 4.8 Нежелательные эффекты).

Профилактика:

Следующие графики доз могут использоваться в течение периода риска (см. Стандартные рекомендации по дозировке для острых инфекций, подраздел 4.2):

«Стандартная дозировка, принимаемая в двух разделенных дозах, семь дней в неделю

«Стандартная дозировка, принимаемая в двух разделенных дозах, три раза в неделю в разные дни

«Стандартная дозировка принимается в двух разделенных дозах три раза в неделю в последовательные дни

«Стандартная доза принимается в виде разовой дозы три раза в неделю в дни подряд

Суточная доза, назначаемая в день лечения, приближается к 150 мг триметоприма / м²/ день и 750 мг сульфаметоксазола / м²/День. Общая суточная доза не должна превышать 320 мг триметоприма и 1600 мг сульфаметоксазола.

Нокардиоз: Нет единого мнения о наиболее подходящей дозировке. Использовались взрослые дозы от 6 до 8 таблеток в день на срок до 3 месяцев (одна таблетка содержит 400 мг сульфаметоксазола и 80 мг триметоприма).

Токсоплазмоз: Нет единого мнения о наиболее подходящей дозировке для лечения или профилактики этого состояния. Решение должно основываться на клиническом опыте. Для профилактики, однако, дозы, предложенные для профилактики Пневмоцистис джировечи пневмонит может быть уместным.

Дети в возрасте 12 лет и младше с почечной недостаточностью:

Нет данных, касающихся дозировки у детей в возрасте 12 лет и младше с нарушениями функции почек.

Дети в возрасте 12 лет и младше с нарушениями печени:

Нет данных, касающихся дозировки у детей в возрасте 12 лет и младше с нарушениями функции печени.

Комбитрим противопоказан в следующем:

• Известна гиперчувствительность к триметоприму или сульфонамидам
• История лекарственной индуцированной иммунной тромбоцитопении с использованием триметоприма и / или сульфонамидов
• Пациенты с документированной мегалобластной анемией из-за дефицита фолата
• Педиатрические пациенты в возрасте до двух месяцев
• Отмечено повреждение печени
• Тяжелая почечная недостаточность, когда почечная функция не может контролироваться
• Одновременный прием с дофетилидом2,3

Комбитрим противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к триметоприму или сульфонамидам, пациентам с историей индуцированной лекарственными средствами иммунной тромбоцитопении с применением триметоприма и / или сульфонамидов, а также пациентам с документированной мегалобластной анемией из-за дефицита фолата. Комбитрим противопоказан педиатрическим пациентам в возрасте до 2 месяцев. Комбитрим также противопоказан пациентам с выраженным повреждением печени или с тяжелой почечной недостаточностью, когда невозможно контролировать состояние почечной функции.

Септрин не следует назначать пациентам с гиперчувствительностью к сульфонамидам, триметоприму, котримоксазолу или любым вспомогательным веществам Септрина в анамнезе.

Противопоказано пациентам с выраженным паренхимальным повреждением печени.

Противопоказан при тяжелой почечной недостаточности, где невозможно провести повторные измерения концентрации в плазме.

Септрин не следует давать ни недоношенным детям, ни доношенным детям в течение первых 6 недель жизни, за исключением лечения / профилактики PCP у детей в возрасте 4 недель и старше.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Эмбрио-фетальная токсичность

Некоторые эпидемиологические исследования показывают, что воздействие комбитрима во время беременности может быть связано с повышенным риском врожденных пороков развития, особенно дефектов нервной трубки, пороков развития сердечно-сосудистой системы, дефектов мочевыводящих путей, оральных расщелин и косолапости. Если Комбитрим используется во время беременности или если пациент забеременеет во время приема этого препарата, пациент должен быть проинформирован о потенциальных опасностях для плода.

Гиперчувствительность и другие фатальные реакции

Смертность, связанная с введением сульфонамидов, произошла из-за тяжелых реакций, в том числе синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, молниеносного некроза печени, агранулоцитоза, апластической анемии и других дискразий в крови.

Сульфонамиды, включая сульфонамидсодержащие продукты, такие как комбитрим, следует прекратить при первом появлении кожной сыпи или любых признаков побочной реакции. Клинические признаки, такие как сыпь, боль в горле, лихорадка, артралгия, кашель, одышка, бледность, пурпура или желтуха, могут быть ранними признаками серьезных реакций. Кожная сыпь может сопровождаться более серьезными реакциями, такими как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, некроз печени или серьезное заболевание крови. Полный анализ крови следует часто проводить у пациентов, получающих сульфонамиды. Кашель, одышка и легочные инфильтраты - это реакции гиперчувствительности дыхательных путей, о которых сообщалось в связи с лечением сульфонамидом.

Тромбоцитопения

Комбитрим-индуцированная тромбоцитопения может быть иммунным расстройством. Сообщалось о тяжелых случаях тромбоцитопении, которые являются смертельными или опасными для жизни. Мониторинг пациентов на предмет гематологической токсичности. Тромбоцитопения обычно проходит в течение недели после прекращения приема гомбитрима.

Стрептококковые инфекции и ревматическая лихорадка

Избегайте использования Kombitrim при лечении стрептококкового фарингита. Клинические исследования показали, что пациенты с β-гемолитическим стрептококковым тонзиллофарингитом группы А имеют большую частоту бактериологической недостаточности при лечении комбитримом, чем пациенты, получавшие пенициллин, о чем свидетельствует неспособность уничтожить этот организм из области тонзиллофарингеального канала. Поэтому Kombitrim не предотвратит такие последствия, как ревматическая лихорадка.

Clostridium Difficile-связанная диарея

Clostridium difficile ассоциированная диарея (CDAD) была отмечена с использованием почти всех антибактериальных средств, включая комбитрим, и может варьироваться по степени тяжести от легкой диареи до смертельного колита. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки, что приводит к чрезмерному росту C. difficile.

C. difficile производит токсины А и В, которые способствуют развитию CDAD. Производящие гипертоксин штаммы C. difficile вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть устойчивы к антимикробной терапии и могут потребовать колэктомии. CDAD следует учитывать у всех пациентов с диареей после антибактериального применения. Тщательная история болезни необходима, поскольку CDAD, как сообщалось, происходит через два месяца после введения антибактериальных средств.

Если CDAD подозревается или подтверждается, продолжающееся антибактериальное использование не направлено против C. difficile может потребоваться прекратить. Надлежащее управление жидкостью и электролитами, добавление белка, антибактериальное лечение C. difficileи хирургическая оценка должна быть начата, как указано клинически.

Чувствительность к сульфиту

Комбитрим содержит метабисульфит натрия, сульфит, который может вызывать реакции аллергического типа, включая анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые астматические эпизоды у некоторых восприимчивых людей. Общая распространенность чувствительности сульфитов среди населения в целом неизвестна. Чувствительность к сульфиту наблюдается чаще у астматиков, чем у неастматических людей.

Бензиловый спирт Токсичность у детей («синдром задыхания»)

Комбитрим содержит бензиловый спирт в качестве консерванта. Серьезные и фатальные побочные реакции, включая «синдром задыхания», могут возникать у новорожденных и детей с низкой массой тела при рождении, получавших консервированные бензиловым спиртом составы в инфузионных растворах, включая комбитрим. «Синдром задыхания» характеризуется депрессией центральной нервной системы, метаболическим ацидозом и дыханием. Комбитрим противопоказан педиатрическим пациентам в возрасте до двух месяцев.

При назначении комбитрима у педиатрических пациентов (двухмесячного возраста и старше) учитывайте комбинированную суточную метаболическую нагрузку бензилового спирта из всех источников, включая комбитрим (содержит 10 мг бензилового спирта на мл) и другие препараты, содержащие бензиловый спирт.

Минимальное количество бензилового спирта, при котором могут возникнуть серьезные побочные реакции, неизвестно.

Риск, связанный с одновременным использованием лейковорина для пневмоциста Jirovecii Pneumonia

Неудача лечения и избыточная смертность наблюдались при одновременном применении Комбитрима с лейковорином для лечения ВИЧ-положительных пациентов Пневмоцистис джировеция пневмония в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании.⁴ Избегайте совместного применения комбитрима и лейковорина во время лечения Пневмоцистис джировеция пневмония.

Фолат Дефицит

Избегайте использования Kombitrim у пациентов с нарушениями функции почек или печени, у пациентов с возможным дефицитом фолата (например,.пожилые люди, хронические алкоголики, пациенты, получающие противосудорожную терапию, пациенты с синдромом мальабсорбции и пациенты с недоеданием) и пациенты с тяжелой аллергией или бронхиальной астмой.

Гематологические изменения, свидетельствующие о дефиците фолиевой кислоты, могут возникать у пожилых пациентов или у пациентов с ранее существовавшим дефицитом фолиевой кислоты или почечной недостаточностью. Эти эффекты обратимы при терапии фолиновой кислотой.

Гемолиз

У людей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может возникнуть гемолиз. Эта реакция часто связана с дозой.

Инфузионные реакции

Местное раздражение и воспаление из-за внесосудистой инфильтрации инфузии наблюдались с Kombitrim. Если это произойдет, инфузия должна быть прекращена и возобновлена в другом месте.

Гипогликемия

Были замечены случаи гипогликемии у пациентов без диабета, получавших комбитрим, обычно возникающие после нескольких дней терапии. Пациенты с почечной дисфункцией, заболеваниями печени, недоеданием или пациенты, получающие высокие дозы комбитрима, особенно подвержены риску.

Нарушенный метаболизм фенилаланина

Триметоприм, компонент комбитрима, как было отмечено, нарушает метаболизм фенилаланина, но это не имеет значения у пациентов с фенилкетонурическим действием при соответствующих диетических ограничениях.

Порфирия и гипотиреоз

Как и другие препараты, содержащие сульфонамиды, комбитрим может вызвать кризис порфирии и гипотиреоз. Избегайте использования Kombitrim у пациентов с порфирией или дисфункцией щитовидной железы.

Потенциальный риск при лечении пневмоциста Jirovecii Пневмония у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД)

Пациенты со СПИДом могут не переносить или реагировать на комбитрим так же, как пациенты без СПИДа. Частота побочных реакций, особенно сыпи, лихорадки, лейкопении и повышенных значений аминотрансферазы (трансаминазы), при терапии гомбитримом у пациентов со СПИДом, которые проходят лечение Пневмоцистис джировеция Сообщалось, что пневмония значительно возросла по сравнению с частотой, обычно связанной с применением комбитрима у пациентов, не больных СПИДом. Если у пациента развивается кожная сыпь или какие-либо признаки неблагоприятной реакции, переоцените терапию комбитримом.

Избегайте совместного применения комбитрима и лейковорина во время лечения Пневмоцистис джировеция пневмония.

Нарушения электролита

Высокая дозировка триметоприма, как используется у пациентов с П. Джировеция пневмония вызывает прогрессирующее, но обратимое повышение концентрации калия в сыворотке у значительного числа пациентов. Даже лечение рекомендуемыми дозами может вызвать гиперкалиемию, когда триметоприм вводится пациентам с основными нарушениями метаболизма калия, с почечной недостаточностью или если одновременно назначаются препараты, вызывающие гиперкалиемию. Тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови оправдан у этих пациентов.

Тяжелая и симптоматическая гипонатримия может возникнуть у пациентов, получающих Комбитрим, особенно для лечения П. Джировеция пневмония. Оценка гипонатриемии и соответствующая коррекция необходимы у пациентов с симптомами, чтобы предотвратить опасные для жизни осложнения.

Во время лечения обеспечьте достаточное потребление жидкости и мочеиспускание, чтобы предотвратить кристаллурию. Пациенты с «медленным ацетилатором» могут быть более склонны к специфическим реакциям на сульфонамиды.

Мониторинг лабораторных испытаний

Полный анализ крови следует часто делать у пациентов, получающих Комбитрим. Прекратите Kombitrim, если отмечено значительное уменьшение количества любого сформированного элемента крови. Выполняйте писсуары с тщательным микроскопическим обследованием и анализом почечной функции во время терапии, особенно для пациентов с нарушениями функции почек.

Развитие лекарственно-устойчивых бактерий

Назначение Kombitrim в отсутствие доказанной или сильно подозреваемой бактериальной инфекции или профилактического показания вряд ли принесет пользу пациенту и увеличит риск развития лекарственно-устойчивых бактерий.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

Сульфаметоксазол не был канцерогенным при оценке в 26-недельном исследовании онкогенных мышей (Tg-rasH2) в дозах до 400 мг / кг / день сульфаметоксазола; эквивалентно 2-кратному системному воздействию на человека (при суточной дозе 800 мг сульфаметоксазола b.i.d. (два раза в день).

Мутагенез

In vitro бактериальные тесты с обратной мутацией в соответствии со стандартным протоколом не проводились с сульфаметоксазолом и триметопримом в комбинации. Ан in vitro тест хромосомной аберрации в лимфоцитах человека с сульфаметоксазолом / триметопримом был отрицательным. В in vitro а также in vivo тесты на видах животных, сульфаметоксазол / триметоприм не повредили хромосомы. In vivo анализы микроядер были положительными после перорального введения сульфаметоксазола / триметоприма. Наблюдения за лейкоцитами, полученными от пациентов, получавших сульфаметоксазол и триметоприм, не выявили хромосомных нарушений.

Один сульфаметоксазол был положительным в in vitro бактериальный анализ обратной мутации и в in vitro микроядерные анализы с использованием культивируемых человеческих лимфоцитов.

Один триметоприм был отрицательным in vitro бактериальные анализы с обратной мутацией и в in vitro анализы хромосомной аберрации с яичницей или клетками легких китайского хомяка с активацией S9 или без нее. В in vitro Анализы комет, микроядер и хромосомного повреждения с использованием культивируемых лимфоцитов человека, триметоприм был положительным. У мышей после перорального введения триметоприма не было зарегистрировано повреждения ДНК в анализах кометы печени, почек, легких, селезенки или костного мозга.

Нарушение плодородия

Никаких неблагоприятных воздействий на фертильность или общие репродуктивные функции у крыс, получавших пероральные дозы до 350 мг / кг / день сульфаметоксазола плюс 70 мг / кг / день триметоприма, дозы примерно в два раза превышают рекомендуемую суточную дозу для человека на основе площади поверхности тела.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Сводка рисков

Комбитрим может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Некоторые эпидемиологические исследования показывают, что воздействие комбитрима во время беременности может быть связано с повышенным риском врожденных пороков развития, особенно дефектов нервной трубки, сердечно-сосудистых нарушений, дефектов мочевыводящих путей, оральных расщелин и косолапости.

Одно из 3 исследований на крысах показало расщелину неба в дозах, примерно в 5 раз превышающих рекомендуемую дозу для человека на основе площади поверхности тела; другие 2 исследования не показали тератогенности в аналогичных дозах. Исследования на беременных кроликах показали повышенную потерю плода примерно в 6 раз больше дозы для человека на основе площади поверхности тела.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет от 2% до 4% и от 15% до 20% соответственно. Посоветуйте беременным женщинам потенциальный вред комбитрима для плода.

Клинические соображения

Связанные с болезнью материнский и / или эмбриональный / фетальный риск

Инфекция мочевыводящих путей во время беременности связана с неблагоприятными перинатальными исходами, такими как преждевременные роды, низкая масса тела при рождении и преэклампсия, а также повышенная смертность для беременной женщины. П. Джировеция пневмония при беременности связана с преждевременными родами и повышенной заболеваемостью и смертностью для беременной женщины. Комбитрим следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

Данные

Человеческие данные

Хотя нет крупных проспективных, хорошо контролируемых исследований у беременных женщин и их детей, некоторые ретроспективные эпидемиологические исследования предполагают связь между воздействием Комбитрима в первом триместре с повышенным риском врожденных пороков развития, особенно дефектов нервной трубки, сердечно-сосудистых нарушений, мочевыводящих путей. дефекты, оральные расщелины и клубная нога. Эти исследования, однако, были ограничены небольшим количеством выявленных случаев и отсутствием корректировки для нескольких статистических сравнений и нарушителей. Эти исследования дополнительно ограничены отзывами, отбором и смещениями информации, а также ограниченной обобщаемостью их результатов. Наконец, показатели результатов варьировались между исследованиями, ограничивая перекрестные сравнения.

Альтернативно, другие эпидемиологические исследования не выявили статистически значимых связей между воздействием комбитрима и специфическими пороками развития. Брумфитт и Перселл¹⁰ в ретроспективном исследовании сообщалось о результатах 186 беременностей, во время которых мать получала либо плацебо, либо пероральный триметоприм и сульфаметоксазол. Частота врожденных аномалий составила 4,5% (3 из 66) у тех, кто получал плацебо, и 3,3% (4 из 120) у тех, кто получал триметоприм и сульфаметоксазол. Не было никаких отклонений у 10 детей, матери которых получали препарат в течение первого триместра.

В отдельном опросе Brumfitt и Pursell также не обнаружили врожденных аномалий у 35 детей, чьи матери получали оральный триметоприм и сульфаметоксазол во время зачатия или вскоре после этого.

Данные о животных

У крыс пероральные дозы 533 мг / кг сульфаметоксазола или 200 мг / кг триметоприма вызывали тератологические эффекты, проявляющиеся главным образом в виде расщелины неба. Эти дозы примерно в 5 и 6 раз превышают рекомендуемую суточную дозу для человека на основе площади поверхности тела. В двух исследованиях на крысах тератология не наблюдалась, когда 512 мг / кг сульфаметоксазола использовалось в комбинации с 128 мг / кг триметоприма. В некоторых исследованиях на кроликах общее увеличение потери плода (мертвые и резорбированные концепции) было связано с дозами триметоприма, в 6 раз превышающими терапевтическую дозу для человека в зависимости от площади поверхности тела.

Лактация

Сводка рисков

Уровни комбитрима в грудном молоке составляют приблизительно от 2 до 5% от рекомендуемой суточной дозы для педиатрических пациентов старше двух месяцев. Нет информации о влиянии Kombitrim на грудного ребенка или влиянии на производство молока. Из-за потенциального риска смещения билирубина и ядерного нерва у ребенка на грудном вскармливании советуйте женщинам избегать грудного вскармливания во время лечения комбитримом.

Детская использования

Комбитрим противопоказан педиатрическим пациентам младше двух месяцев из-за потенциального риска смещения билирубина и ядер.

Серьезные побочные реакции, включая фатальные реакции и «синдром задыхания», возникали у недоношенных новорожденных и детей с низкой массой тела при рождении в отделении интенсивной терапии новорожденных, которые получали бензиловый спирт в качестве консерванта в инфузионных растворах. В этих случаях дозировки бензилового спирта от 99 до 234 мг / кг / день вызывали высокие уровни бензилового спирта и его метаболитов в крови и моче (уровни бензилового спирта в крови составляли от 0,61 до 1,378 ммоль / л). Дополнительные побочные реакции включали постепенное неврологическое ухудшение, судороги, внутричерепное кровоизлияние, гематологические нарушения, разрушение кожи, печеночную и почечную недостаточность, гипотензию, брадикардию и сердечно-сосудистый коллапс. Преждевременные дети с низким весом при рождении могут с большей вероятностью развивать эти реакции, поскольку они могут быть менее способны метаболизировать бензиловый спирт.

При назначении комбитрима у педиатрических пациентов учитывайте комбинированную суточную метаболическую нагрузку бензилового спирта из всех источников, включая комбитрим (комбитрим содержит 10 мг бензилового спирта на мл) и другие препараты, содержащие бензиловый спирт. Минимальное количество бензилового спирта, при котором могут возникнуть серьезные побочные реакции, неизвестно.

Гериатрическое использование

Клинические исследования Комбитрима не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые.

Может быть повышенный риск серьезных побочных реакций у пожилых пациентов, особенно при наличии осложняющих состояний, например,.нарушение функции почек и / или печени или одновременное использование других препаратов.

Тяжелые кожные реакции, генерализованное подавление костного мозга, специфическое снижение тромбоцитов (с пурпурой или без нее) и гиперкалиемия являются наиболее часто встречающимися тяжелыми побочными реакциями у пожилых пациентов.

У тех, кто одновременно получает определенные диуретики, в первую очередь тиазиды, отмечается повышенная частота тромбоцитопении с пурпурой. Повышенный уровень дигоксина в крови может наблюдаться при сопутствующей терапии комбитримом, особенно у пожилых пациентов. Уровни дигоксина в сыворотке следует контролировать.

Гематологические изменения, свидетельствующие о дефиците фолиевой кислоты, могут происходить у пожилых пациентов. Эти эффекты обратимы при терапии фолиновой кислотой. Соответствующие корректировки дозировки должны быть сделаны для пациентов с нарушенной функцией почек, и продолжительность использования должна быть как можно короче, чтобы минимизировать риск нежелательных реакций.

Компонент триметоприма в Комбитриме может вызывать гиперкалиемию при введении пациентам с основными нарушениями метаболизма калия, с почечной недостаточностью или при приеме одновременно с препаратами, которые, как известно, вызывают гиперкалиемию, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови оправдан у этих пациентов. Прекращение лечения Kombitrim рекомендуется, чтобы помочь снизить уровень сыворотки калия.

Параметры фармакокинетики сульфаметоксазола были одинаковыми для гериатрических субъектов и более молодых взрослых субъектов. Средняя максимальная концентрация триметоприма в сыворотке была выше, а средний почечный клиренс триметоприма был ниже у гериатрических субъектов по сравнению с более молодыми субъектами.

ССЫЛКИ

4. Сафрин С., Ли БЛ., Санде М.А. Адъюнктивная фолиновая кислота с триметоприм-сульфаметоксазолом для Pneumocystis carinii пневмония у больных СПИДом связана с повышенным риском терапевтической недостаточности и смерти. J Infect Dis Октябрь 1994; 170 (4): 912-7.

10. Brumfitt W, Pursell R. Trimetoprim / Sulfamethoxazole в лечении бактериурии у женщин. J Infect Dis. Ноябрь 1973 года; 128 (Suppl): S657-S663.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Эмбриофетальная токсичность

Некоторые эпидемиологические исследования показывают, что воздействие сульфаметоксазола / триметоприма во время беременности может быть связано с повышенным риском врожденных пороков развития, особенно дефектов нервной трубки, пороков развития сердечно-сосудистой системы, дефектов мочевыводящих путей, оральных расщелин и стопы клубной стопы. Если сульфаметоксазол / триметоприм используется во время беременности или если пациент забеременеет во время приема этого препарата, пациент должен быть проинформирован о потенциальных опасностях для плода.

Гиперчувствительность и другие фатальные реакции

Смертность, связанная с введением сульфонамидов, хотя и редкая, произошла из-за тяжелых реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некроз, молниеносный некроз печени, агранулоцитоз, апластическую анемию и другие дискразии крови.

Сульфонамиды, включая сульфонамидсодержащие продукты, такие как сульфаметоксазол / триметоприм, следует прекратить при первом появлении кожной сыпи или любых признаков неблагоприятной реакции. В редких случаях за кожной сыпью может следовать более тяжелая реакция, такая как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некроз, некроз печени и серьезные нарушения крови (см МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ). Клинические признаки, такие как сыпь, боль в горле, лихорадка, артралгия, бледность, пурпура или желтуха, могут быть ранними признаками серьезных реакций.

Кашель, одышка и легочные инфильтраты - это реакции гиперчувствительности дыхательных путей, о которых сообщалось в связи с лечением сульфонамидом.

Тромбоцитопения

Сульфаметоксазол / триметоприм-индуцированная тромбоцитопения может быть иммунным расстройством. Сообщалось о тяжелых случаях тромбоцитопении, которые являются смертельными или опасными для жизни. Тромбоцитопения обычно проходит в течение недели после прекращения приема сульфаметоксазола / триметоприма.

Стрептококковые инфекции и ревматическая лихорадка

Сульфонамиды не следует использовать для лечения бета-гемолитических стрептококковых инфекций группы А. При установленной инфекции они не устранят стрептококк и, следовательно, не предотвратят последствий, таких как ревматическая лихорадка.

Clostridium Difficile ассоциированная диарея

Clostridium difficile ассоциированная диарея (CDAD) была отмечена с использованием почти всех антибактериальных средств, включая комбитрим, и может варьироваться по степени тяжести от легкой диареи до смертельного колита. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки, что приводит к чрезмерному росту C. difficile.

C. difficile производит токсины А и В, которые способствуют развитию CDAD. Производящие гипертоксин штаммы C. difficile вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть устойчивы к антимикробной терапии и могут потребовать колэктомии. CDAD следует учитывать у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков.

Тщательная история болезни необходима, поскольку CDAD, как сообщалось, происходит через два месяца после введения антибактериальных средств.

Если CDAD подозревается или подтверждается, продолжающееся использование антибиотиков не направлено против C. difficile может потребоваться прекратить. Надлежащее управление жидкостью и электролитами, добавление белка, лечение антибиотиками C. difficileи хирургическая оценка должна быть начата, как указано клинически.

Адъюнктивное лечение лейковорином при пневмонии пневмоцистис джировечи

Неудача лечения и избыточная смертность наблюдались при использовании триметоприм-сульфаметоксазола одновременно с лейковорином для лечения ВИЧ-положительных пациентов Пневмоцистис джировечи пневмония в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании.⁷ Совместное применение триметоприм-сульфаметоксазола и лейковорина во время лечения Пневмоцистис джировечи пневмонии следует избегать.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Развитие лекарственно-устойчивых бактерий

Назначение Kombitrim в отсутствие доказанной или сильно подозреваемой бактериальной инфекции или профилактического показания вряд ли принесет пользу пациенту и увеличит риск развития лекарственно-устойчивых бактерий.

Фолат дефицит

Комбитрим следует назначать с осторожностью пациентам с нарушениями функции почек или печени, пациентам с возможным дефицитом фолата (например,.пожилые люди, хронические алкоголики, пациенты, получающие противосудорожную терапию, пациенты с синдромом мальабсорбции и пациенты с недоеданием), а также пациенты с тяжелой аллергией или бронхиальной астмой.

Гемолиз

У людей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может возникнуть гемолиз. Эта реакция часто связана с дозой (см КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ а также ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ).

Гипогликемия

Сообщалось о случаях гипогликемии у пациентов без диабета, получавших сульфаметоксазол / триметоприм, обычно возникающих после нескольких дней терапии. Пациенты с почечной дисфункцией, заболеваниями печени, недоеданием или пациенты, получающие высокие дозы комбитрима, особенно подвержены риску.

Фенилаланин Метаболизм

Было отмечено, что триметоприм нарушает метаболизм фенилаланина, но это не имеет значения у пациентов с фенилкетонуриком при соответствующих диетических ограничениях.

Порфирия и гипотиреоз

Как и во всех препаратах, содержащих сульфонамиды, следует соблюдать осторожность у пациентов с порфирией или дисфункцией щитовидной железы.

Использование при лечении и профилактике пневмонии Pneumocystis jiroveci у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД)

Пациенты со СПИДом могут не переносить или реагировать на комбитрим так же, как пациенты без СПИДа. Частота побочных эффектов, особенно сыпи, лихорадки, лейкопении и повышенных значений аминотрансферазы (трансаминазы) у пациентов со СПИДом, которых лечат комбитримом П. Джировечи Сообщалось, что пневмония значительно возросла по сравнению с частотой, обычно связанной с применением комбитрима у пациентов, не больных СПИДом. Неблагоприятные эффекты обычно менее серьезны у пациентов, получающих Комбитрим для профилактики. История легкой непереносимости комбитрима у пациентов со СПИДом, по-видимому, не предсказывает непереносимость последующей вторичной профилактики. Однако, если у пациента развивается кожная сыпь или какие-либо признаки неблагоприятной реакции, терапию комбитримом следует пересмотреть (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Следует избегать совместного управления комбитримом и лейковорином П. Джировечи пневмония (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Нарушения электролита

Высокая дозировка триметоприма, как используется у пациентов с П. Джировечи пневмония вызывает прогрессирующее, но обратимое повышение концентрации калия в сыворотке у значительного числа пациентов. Даже лечение рекомендуемыми дозами может вызвать гиперкалиемию, когда триметоприм вводится пациентам с основными нарушениями метаболизма калия, с почечной недостаточностью или если одновременно назначаются препараты, вызывающие гиперкалиемию. Тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови оправдан у этих пациентов.

Тяжелая и симптоматическая гипонатриемия может возникнуть у пациентов, получающих сульфаметоксазол / триметоприм, особенно для лечения П. Джировечи пневмония. Оценка гипонатриемии и соответствующая коррекция необходимы у пациентов с симптомами, чтобы предотвратить опасные для жизни осложнения.

Во время лечения должно быть обеспечено достаточное потребление жидкости и мочеиспускание для предотвращения кристаллурии. Пациенты с «медленным ацетилатором» могут быть более склонны к специфическим реакциям на сульфонамиды.

Лабораторные тесты

Полный анализ крови следует часто проводить у пациентов, получающих Комбитрим; если отмечено значительное снижение количества какого-либо сформированного элемента крови, Комбитрим следует прекратить. Писсуары с тщательным микроскопическим обследованием и почечными функциональными тестами должны проводиться во время терапии, особенно для пациентов с нарушениями функции почек.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

Сульфаметоксазол не был канцерогенным при оценке в 26-недельном исследовании онкогенных мышей (Tg-rasH2) в дозах до 400 мг / кг / день сульфаметоксазола; эквивалентно 2,4-кратному системному воздействию на человека (при суточной дозе 800 мг сульфаметоксазола b.i.d.).

Мутагенез

Бактериальные тесты обратной мутации in vitro в соответствии со стандартным протоколом не проводились с сульфаметоксазолом и триметопримом в комбинации. Тест хромосомной аберрации in vitro в лимфоцитах человека с сульфаметоксазолом / триметопримом был отрицательным. В тестах in vitro и in vivo на видах животных сульфаметоксазол / триметоприм не повреждали хромосомы. Анализы микроядер in vivo были положительными после перорального введения сульфаметоксазола / триметоприма. Наблюдения за лейкоцитами, полученными от пациентов, получавших сульфаметоксазол и триметоприм, не выявили хромосомных нарушений.

Один сульфаметоксазол был положительным в бактериальном анализе обратной мутации in vitro и в анализах микроядер in vitro с использованием культивируемых лимфоцитов человека.

Один только триметоприм был отрицательным в бактериальных анализах обратной мутации in vitro и в анализах хромосомной аберрации in vitro с клетками яичника или легких китайского хомяка с активацией S9 или без нее. В анализах повреждения кометы, микроядер и хромосом in vitro с использованием культивируемых лимфоцитов человека триметоприм был положительным. У мышей после перорального введения триметоприма не было зарегистрировано повреждения ДНК в анализах кометы печени, почек, легких, селезенки или костного мозга.

Нарушение плодородия

Никаких неблагоприятных воздействий на фертильность или общие репродуктивные функции у крыс, получавших пероральные дозы до 70 мг / кг / день триметоприма плюс 350 мг / кг / день сульфаметоксазола, не наблюдалось, что примерно в два раза превышает рекомендуемую суточную дозу для человека на основе площади поверхности тела. ,.

Беременность

Хотя нет крупных, хорошо контролируемых исследований использования триметоприма и сульфаметоксазола у беременных женщин, Brumfitt и Pursell⁹ в ретроспективном исследовании сообщалось о результатах 186 беременностей, во время которых мать получала плацебо или триметоприм и сульфаметоксазол. Частота врожденных аномалий составила 4,5% (3 из 66) у тех, кто получал плацебо, и 3,3% (4 из 120) у тех, кто получал триметоприм и сульфаметоксазол. Не было никаких отклонений у 10 детей, матери которых получали препарат в течение первого триместра. В отдельном опросе Brumfitt и Pursell также не обнаружили врожденных аномалий у 35 детей, чьи матери получали оральный триметоприм и сульфаметоксазол во время зачатия или вскоре после этого.

Поскольку триметоприм и сульфаметоксазол могут влиять на метаболизм фолиевой кислоты, Комбитрим следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

Тератогенные эффекты

Беременность Категория D

Человеческие данные

Хотя нет крупных проспективных, хорошо контролируемых исследований у беременных женщин и их детей, некоторые ретроспективные эпидемиологические исследования предполагают связь между воздействием сульфаметоксазола / триметоприма в первом триместре с повышенным риском врожденных пороков развития, особенно дефектов нервной трубки, сердечно-сосудистых нарушений, мочевыводящих путей. дефекты, оральные расщелины и клубная нога. Эти исследования, однако, были ограничены небольшим количеством выявленных случаев и отсутствием корректировки для нескольких статистических сравнений и нарушителей. Эти исследования дополнительно ограничены отзывами, отбором и смещениями информации, а также ограниченной обобщаемостью их результатов. Наконец, показатели результатов варьировались между исследованиями, ограничивая перекрестные сравнения. Альтернативно, другие эпидемиологические исследования не выявили статистически значимых связей между воздействием сульфаметоксазола / триметоприма и специфическими пороками развития.

Данные о животных

У крыс пероральные дозы 533 мг / кг сульфаметоксазола или 200 мг / кг триметоприма вызывали тератологические эффекты, проявляющиеся главным образом в виде расщелины неба. Эти дозы примерно в 5 и 6 раз превышают рекомендуемую суточную дозу для человека на основе площади поверхности тела. В двух исследованиях на крысах тератология не наблюдалась, когда 512 мг / кг сульфаметоксазола использовалось в комбинации с 128 мг / кг триметоприма. В некоторых исследованиях на кроликах общее увеличение потери плода (мертвые и резорбированные концепции) было связано с дозами триметоприма, в 6 раз превышающими терапевтическую дозу для человека в зависимости от площади поверхности тела.

Нетератогенные эффекты

Видеть ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ раздел.

Сестринские матери

Уровни триметоприма / сульфаметоксазола в грудном молоке составляют приблизительно 2-5% от рекомендуемой суточной дозы для детей старше 2 месяцев. Следует соблюдать осторожность при назначении Комбитрима кормящей женщине, особенно при грудном вскармливании желтушных, больных, стрессовых или недоношенных детей из-за потенциального риска смещения билирубина и ядерного ядра.

Детская использования

Комбитрим противопоказан педиатрическим пациентам младше 2 месяцев (см ПОКАЗАНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ а также ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Гериатрическое использование

Клинические исследования Комбитрима не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые.

Может быть повышенный риск серьезных побочных реакций у пожилых пациентов, особенно при наличии осложняющих состояний, например,.нарушение функции почек и / или печени, возможный дефицит фолата или одновременное использование других препаратов. Тяжелые кожные реакции, генерализованное подавление костного мозга (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ а также РЕКЦИЯ ПОКРЫТИЯ участки), специфическое снижение тромбоцитов (с пурпурой или без нее) и гиперкалиемия являются наиболее часто встречающимися тяжелыми побочными реакциями у пожилых пациентов. У тех, кто одновременно получает определенные диуретики, в первую очередь тиазиды, отмечается повышенная частота тромбоцитопении с пурпурой. Повышенный уровень дигоксина в крови может наблюдаться при сопутствующей терапии комбитримом, особенно у пожилых пациентов. Уровни дигоксина в сыворотке следует контролировать. Гематологические изменения, свидетельствующие о дефиците фолиевой кислоты, могут происходить у пожилых пациентов. Эти эффекты обратимы при терапии фолиновой кислотой. Соответствующие корректировки дозировки должны быть сделаны для пациентов с нарушенной функцией почек, и продолжительность использования должна быть как можно короче, чтобы минимизировать риск нежелательных реакций (см ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ раздел). Компонент триметоприма в Комбитриме может вызывать гиперкалиемию при введении пациентам с основными нарушениями метаболизма калия, с почечной недостаточностью или при приеме одновременно с препаратами, которые, как известно, вызывают гиперкалиемию, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.⁸ Тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови оправдан у этих пациентов. Прекращение лечения Kombitrim рекомендуется, чтобы помочь снизить уровень сыворотки калия. Таблетки Комбитрим содержат 1,8 мг (0,08 мг-экв) натрия на таблетку. Таблетки Kombitrim DS содержат 3,6 мг (0,16 мг-экв) натрия на таблетку.

Параметры фармакокинетики сульфаметоксазола были одинаковыми для гериатрических субъектов и более молодых взрослых субъектов. Средняя максимальная концентрация триметоприма в сыворотке была выше, а средний почечный клиренс тримпэтоприма был ниже у гериатрических субъектов по сравнению с более молодыми субъектами³ (Видеть КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ: Гериатрический Фармакокинетика:).

ССЫЛКИ

3. Varoqaux O, et al. Фармакокинетика комбинации триметоприм-сульфаметоксазол у пожилых людей. Br J Clin Pharmacol. 1985; 20: 575-581.

7. Сафрин С., Ли Б.Л., Санде М.А. Адъюнктивная фолиновая кислота с триметоприм-сульфаметоксазолом для пневмонии Pneumocystis carinii у пациентов со СПИДом связана с повышенным риском терапевтической недостаточности и смерти. J Infect Dis. 1994 окт; 170 (4): 912-7.

8. Маринелла М.А. Триметоприм - индуцированная гиперкалиемия: анализ зарегистрированных случаев. Геронтология 45: 209-212, 1999.

9. Brumfitt W, Pursell R. Trimetoprim-sulfamethoxazole при лечении бактериурии у женщин. J Infect Dis. 1973; 128 (добавление): S657-S663.

Смертность, хотя и очень редкая, произошла из-за тяжелых реакций, включая молниеносный некроз печени, агранулоцитоз, апластическую анемию, другие дискразии крови и гиперчувствительность дыхательных путей.

- Опасные для жизни кожные реакции Синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN) были зарегистрированы с использованием Септрина.

Пациентам следует рекомендовать признаки и симптомы и тщательно контролировать их на предмет кожных реакций. Самый высокий риск возникновения SJS или TEN находится в течение первых недель лечения.

-Если симптомы или признаки SJS или TEN (например,. присутствует прогрессирующая кожная сыпь, часто с волдырями или поражениями слизистой оболочки, лечение Септрином следует прекратить (см. 4.8 Нежелательные эффекты).

-Лучшие результаты в управлении SJS и TEN получены при ранней диагностике и немедленном прекращении приема любого подозрительного препарата. Ранний вывод связан с лучшим прогнозом.

-Если у пациента развился SJS или TEN с использованием Септрина, Септрин не должен повторно запускаться у этого пациента в любое время.

Особая забота есть всегда рекомендуется при лечении пожилых пациентов, потому что, как группа, они более восприимчивы к побочным реакциям и с большей вероятностью будут страдать от серьезных последствий, особенно при наличии осложняющих состояний, например,. нарушение функции почек и / или печени и / или одновременное использование других лекарств.

Адекватный мочеиспускание должно поддерживаться всегда. Доказательства кристаллурии in vivo редко, хотя кристаллы сульфонамида были отмечены в охлажденной моче от обработанных пациентов. У пациентов, страдающих от недоедания, риск может быть увеличен.

Регулярные ежемесячные анализы крови рекомендуются, когда Септрин назначается в течение длительных периодов времени, или для пациентов с дефицитом фолата или для пожилых людей, поскольку существует вероятность бессимптомных изменений в гематологических лабораторных показателях из-за отсутствия доступного фолата. Эти изменения могут быть обращены вспять при введении фолиновой кислоты (от 5 до 10 мг / день) без вмешательства в антибактериальную активность.

У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G-6-PD) может возникнуть гемолиз.

Септрин следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой аллергией или бронхиальной астмой.

Септрин не следует использовать при лечении стрептококкового фарингита из-за бета-гемолитических стрептококков группы А; ликвидация этих организмов из ротоглотки менее эффективна, чем с пенициллином.

Было отмечено, что триметоприм нарушает метаболизм фенилаланина, но это не имеет значения у пациентов с фенилкетонуриком при соответствующих диетических ограничениях.

Следует избегать введения Септрина пациентам, о которых известно или предположительно подвержен риску острой порфирии. И триметоприм, и сульфонамиды (хотя и не сульфаметоксазол) были связаны с клиническим обострением порфирии.

Тщательный мониторинг уровня калия и натрия в сыворотке крови необходим пациентам с риском гиперкалиемии и гиопнатриемии.

За исключением тщательного наблюдения, Септрин не следует назначать пациентам с серьезными гематологическими нарушениями (см. 4.8 Нежелательные эффекты). Септрин был дан пациентам, получающим цитотоксическую терапию, практически не оказывающую дополнительного влияния на костный мозг или периферическую кровь.

Комбинация антибиотиков в Септрине должна использоваться только в том случае, если, по мнению врача, преимущества лечения перевешивают любые возможные риски; следует рассмотреть возможность использования одного эффективного антибактериального средства.

Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не должны принимать это лекарство. См. Раздел 2 Количественная и Качественная Композиция.

Этот лекарственный препарат содержит метилгидроксибензоат, который может вызывать аллергические реакции (возможно отсроченные).

Этот лекарственный препарат содержит небольшое количество этанола (спирта), менее 100 мг на 5 мл.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу и, следовательно, по существу не содержит натрия.

Следующие серьезные побочные реакции описаны в другом месте маркировки:

• Эмбрио-фетальная токсичность
• Гиперчувствительность и другие фатальные реакции
• Тромбоцитопения
• Диарея, связанная с диффицилом Clostridium
• Чувствительность к сульфиту
• Риск, связанный с одновременным использованием лейковорина для Пневмоцистис джировеция Пневмония
• Инфузионные реакции
• Гипогликемия
• Нарушения электролита

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Наиболее распространенными побочными реакциями являются желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота и анорексия) и аллергические кожные реакции (такие как сыпь и крапивница).

Местная реакция, боль и небольшое раздражение при внутривенном (IV) введении встречаются нечасто. Тромбофлебит наблюдался.

Таблица 3: Неблагоприятные реакции, о которых сообщалось с Kombitrim

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования Kombitrim после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от населения неопределенного размера, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков:

• Тромботическая тромбоцитопения пурпура
• Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
• Продление QT, приводящее к желудочковой тахикардии и пуантах де torsade

Наиболее распространенными побочными эффектами являются желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, анорексия) и аллергические кожные реакции (такие как сыпь и крапивница). ЖИВОТНЫЕ, СВЯЗАННЫЕ С АДМИНИСТРАЦИЕЙ СУЛЬФОНАМИДОВ, ПРОЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ, СООТВЕТСТВУЮТ С НЕСКОЛЬКИМИ РЕАКЦИЯМИ, ВКЛЮЧАЯ СИНДРОМ СТИВЕНСА-ДЖОНСОНА, ТОКСИЧНЫЙ ЭПИДЕРМАЛЬНЫЙ НЕКРОЛИЗ, ПОЛНОМОЧИНА ГЕПАТИЧЕСКОГО.

Гематологический

Агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия, мегалобластическая анемия, гипопротромбинемия, метгемоглобинемия, эозинофилия.

Аллергический

Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилаксия, аллергический миокардит, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, лекарственная лихорадка, озноб, пурпура Henoch-Schonlein, синдром, похожий на сывороточную болезнь, генерализованные аллергические реакции, генерализованные кожные высыпания и склеральная инъекция, зуд, мочеиспускание. Кроме того, сообщалось о узелковом периатериите и системной красной волчанке.

Желудочно-кишечный тракт

Гепатит, включая холестатическую желтуху и некроз печени, повышение уровня трансаминазы и билирубина в сыворотке, псевдомембранозный энтероколит, панкреатит, стоматит, глоссит, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, анорексия.

Мочеполовой

Почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, повышение уровня креатинина в сыворотке, токсический нефроз с олигурией и анурией, кристаллурия и нефротоксичность в сочетании с циклоспорином.

Метаболический

Гиперкалиемия, гипонатриемия (см МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: Нарушения электролита).

Неврология

Асептический менингит, судороги, периферический неврит, атаксия, головокружение, шум в ушах, головная боль.

Психиатрический

Галлюцинации, депрессия, апатия, нервозность.

Эндокринная

Сульфонамиды имеют определенное химическое сходство с некоторыми гоитрогенами, диуретиками (ацетазоламидом и тиазидами) и пероральными гипогликемическими агентами. С этими агентами может существовать перекрестная чувствительность. Диурез и гипогликемия встречались редко у пациентов, получавших сульфонамиды.

Скелетно-мышечная система

Артралгия и миалгия. Случаи рабдомиолиза были зарегистрированы с Kombitrim, главным образом у больных СПИДом.

Дыхательная система

Кашель, одышка и легочные инфильтраты (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Разное

Слабость, усталость, бессонница.

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования триметоприма-сульфаметоксазола после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от населения неопределенного размера, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков:

• Тромботическая тромбоцитопения пурпура
• Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
• Продление QT, приводящее к желудочковой тахикардии и пуантах де torsade

Профилактика:

Следующие графики доз могут использоваться в течение периода риска (см. Стандартные рекомендации по дозировке для острых инфекций, подраздел 4.2):

«Стандартная дозировка, принимаемая в двух разделенных дозах, семь дней в неделю

«Стандартная дозировка, принимаемая в двух разделенных дозах, три раза в неделю в разные дни

«Стандартная дозировка принимается в двух разделенных дозах три раза в неделю в последовательные дни

«Стандартная доза принимается в виде разовой дозы три раза в неделю в дни подряд

Суточная доза, назначаемая в день лечения, приближается к 150 мг триметоприма / м²/ день и 750 мг сульфаметоксазола / м²/День. Общая суточная доза не должна превышать 320 мг триметоприма и 1600 мг сульфаметоксазола.

Нокардиоз: Нет единого мнения о наиболее подходящей дозировке. Использовались взрослые дозы от 6 до 8 таблеток в день на срок до 3 месяцев (одна таблетка содержит 400 мг сульфаметоксазола и 80 мг триметоприма).

Токсоплазмоз: Нет единого мнения о наиболее подходящей дозировке для лечения или профилактики этого состояния. Решение должно основываться на клиническом опыте. Для профилактики, однако, дозы, предложенные для профилактики Пневмоцистис джировечи пневмонит может быть уместным.

Дети в возрасте 12 лет и младше с почечной недостаточностью:

Нет данных, касающихся дозировки у детей в возрасте 12 лет и младше с нарушениями функции почек.

Дети в возрасте 12 лет и младше с нарушениями печени:

Нет данных, касающихся дозировки у детей в возрасте 12 лет и младше с нарушениями функции печени.

Септрин не следует назначать пациентам с гиперчувствительностью к сульфонамидам, триметоприму, котримоксазолу или любым вспомогательным веществам Септрина в анамнезе.

Противопоказано пациентам с выраженным паренхимальным повреждением печени.

Противопоказан при тяжелой почечной недостаточности, где невозможно провести повторные измерения концентрации в плазме.

Септрин не следует давать ни недоношенным детям, ни доношенным детям в течение первых 6 недель жизни, за исключением лечения / профилактики PCP у детей в возрасте 4 недель и старше.

Смертность, хотя и очень редкая, произошла из-за тяжелых реакций, включая молниеносный некроз печени, агранулоцитоз, апластическую анемию, другие дискразии крови и гиперчувствительность дыхательных путей.

- Опасные для жизни кожные реакции Синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN) были зарегистрированы с использованием Септрина.

Пациентам следует рекомендовать признаки и симптомы и тщательно контролировать их на предмет кожных реакций. Самый высокий риск возникновения SJS или TEN находится в течение первых недель лечения.

-Если симптомы или признаки SJS или TEN (например,. присутствует прогрессирующая кожная сыпь, часто с волдырями или поражениями слизистой оболочки, лечение Септрином следует прекратить (см. 4.8 Нежелательные эффекты).

-Лучшие результаты в управлении SJS и TEN получены при ранней диагностике и немедленном прекращении приема любого подозрительного препарата. Ранний вывод связан с лучшим прогнозом.

-Если у пациента развился SJS или TEN с использованием Септрина, Септрин не должен повторно запускаться у этого пациента в любое время.

Особая забота есть всегда рекомендуется при лечении пожилых пациентов, потому что, как группа, они более восприимчивы к побочным реакциям и с большей вероятностью будут страдать от серьезных последствий, особенно при наличии осложняющих состояний, например,. нарушение функции почек и / или печени и / или одновременное использование других лекарств.

Адекватный мочеиспускание должно поддерживаться всегда. Доказательства кристаллурии in vivo редко, хотя кристаллы сульфонамида были отмечены в охлажденной моче от обработанных пациентов. У пациентов, страдающих от недоедания, риск может быть увеличен.

Регулярные ежемесячные анализы крови рекомендуются, когда Септрин назначается в течение длительных периодов времени, или для пациентов с дефицитом фолата или для пожилых людей, поскольку существует вероятность бессимптомных изменений в гематологических лабораторных показателях из-за отсутствия доступного фолата. Эти изменения могут быть обращены вспять при введении фолиновой кислоты (от 5 до 10 мг / день) без вмешательства в антибактериальную активность.

У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G-6-PD) может возникнуть гемолиз.

Септрин следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой аллергией или бронхиальной астмой.

Септрин не следует использовать при лечении стрептококкового фарингита из-за бета-гемолитических стрептококков группы А; ликвидация этих организмов из ротоглотки менее эффективна, чем с пенициллином.

Было отмечено, что триметоприм нарушает метаболизм фенилаланина, но это не имеет значения у пациентов с фенилкетонуриком при соответствующих диетических ограничениях.

Следует избегать введения Септрина пациентам, о которых известно или предположительно подвержен риску острой порфирии. И триметоприм, и сульфонамиды (хотя и не сульфаметоксазол) были связаны с клиническим обострением порфирии.

Тщательный мониторинг уровня калия и натрия в сыворотке крови необходим пациентам с риском гиперкалиемии и гиопнатриемии.

За исключением тщательного наблюдения, Септрин не следует назначать пациентам с серьезными гематологическими нарушениями (см. 4.8 Нежелательные эффекты). Септрин был дан пациентам, получающим цитотоксическую терапию, практически не оказывающую дополнительного влияния на костный мозг или периферическую кровь.

Комбинация антибиотиков в Септрине должна использоваться только в том случае, если, по мнению врача, преимущества лечения перевешивают любые возможные риски; следует рассмотреть возможность использования одного эффективного антибактериального средства.

Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не должны принимать это лекарство. См. Раздел 2 Количественная и Качественная Композиция.

Этот лекарственный препарат содержит метилгидроксибензоат, который может вызывать аллергические реакции (возможно отсроченные).

Этот лекарственный препарат содержит небольшое количество этанола (спирта), менее 100 мг на 5 мл.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу и, следовательно, по существу не содержит натрия.

Триметоприм может мешать оценке креатинина в сыворотке / плазме при использовании реакции щелочного пикрата. Это может привести к переоценке креатинина сыворотки / плазмы порядка 10%. Клиренс креатинина снижается: почечная канальцевая секреция креатинина снижается с 23% до 9%, в то время как клубочковая фильтрация остается неизменной.

В некоторых ситуациях сопутствующее лечение зидовудином может увеличить риск гематологических побочных реакций на котримоксазол. Если сопутствующее лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос о мониторинге гематологических параметров.

Обратимое ухудшение почечной функции наблюдалось у пациентов, получавших котримоксазол и циклоспорин после трансплантации почки.

Одновременное использование рифампицина и септрина приводит к сокращению периода полувыведения триметоприма из плазмы через период около одной недели. Считается, что это не имеет клинического значения.

Когда триметоприм вводится одновременно с препаратами, которые образуют катионы при физиологическом pH, а также частично выводятся активной почечной секрецией (например,. прокаинамид, амантадин), существует возможность конкурентного ингибирования этого процесса, который может привести к увеличению концентрации в плазме одного или обоих препаратов.

У пожилых пациентов, одновременно получающих диуретики, в основном тиазиды, повышенный риск тромбоцитопении с пурпурой или без нее.

Периодические сообщения предполагают, что у пациентов, получающих пириметамин в дозах, превышающих 25 мг в неделю, может развиться мегалобластная анемия, если одновременно назначать котримоксазол.

Было показано, что котримоксазол усиливает антикоагулянтную активность варфарина посредством стереоселективного ингибирования его метаболизма. Сульфаметоксазол может вытеснять варфарин из сайтов связывания белков плазмы и альбумина in vitro Рекомендуется тщательный контроль антикоагулянтной терапии во время лечения Септрином.

Котримоксазол продлевает период полураспада фенитоина и при одновременном назначении может привести к чрезмерному эффекту фенитоина. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента и уровня фенитоина в сыворотке.

Было показано, что одновременное использование триметоприма с дигоксином повышает уровень дигоксина в плазме у пожилых пациентов.

Котримоксазол может повышать уровень метотрексата в свободной плазме.

Триметоприм вмешивается в анализы сывороточного метотрексата при дигидрофолатредуктазе из Lactobacillus casei используется в анализе. Помехи не возникают, если метотрексат измеряется с помощью анализа радиоиммуно.

Введение триметоприма / сульфаметоксазола 160 мг / 800 мг (сотримоксазол) вызывает увеличение воздействия ламивудина на 40% из-за компонента триметоприма. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола.

Взаимодействие с гипогликемическими агентами сульфонилмочевины встречается редко, но сообщалось о потенцировании.

Следует соблюдать осторожность у пациентов, принимающих любые другие препараты, которые могут вызвать гиперкалиемию.

Если Септрин считается подходящей терапией у пациентов, получающих другие антифолатные препараты, такие как метотрексат, следует рассмотреть возможность применения фолиевой добавки.

Беременность

Нет достаточных данных об использовании Септрина у беременных женщин. Исследования типа «случай-контроль» показали, что может существовать связь между воздействием антагонистов фолата и врожденными дефектами у людей.

Триметоприм является антагонистом фолата, и в исследованиях на животных было показано, что оба агента вызывают нарушения плода (см. 5.3 Доклинические данные по безопасности).

Септрин не следует использовать во время беременности, особенно в первом триместре, если это явно не необходимо. Добавки фолата следует учитывать, если Септрин используется во время беременности.

Сульфаметоксазол конкурирует с билирубином за связывание с плазменным альбумином. Поскольку у новорожденного сохраняются значительные уровни лекарств, полученных от матери, в течение нескольких дней, может существовать риск ускорения или обострения неонатальной гипербилирубинемии с сопутствующим теоретическим риском развития ядер, когда Септрин вводится матери в момент родов. Этот теоретический риск особенно актуален у детей с повышенным риском гипербилирубинемии, таких как недоношенные и с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Лактация

Компоненты Септрина (триметоприм и сульфаметоксазол) выделяются с грудным молоком. Следует избегать введения Септрина в конце беременности и у кормящих матерей, у которых мать или ребенок имеют или подвергаются особому риску развития гипербилирубинемии. Кроме того, следует избегать введения Септрина у детей младше восьми недель ввиду предрасположенности детей к гипербилирубинемии.

Не было исследований, чтобы исследовать влияние Септрина на ходовые качества или способность управлять техникой. Дальнейшее вредное воздействие на такие действия не может быть предсказано из фармакологии препарата. Тем не менее, при рассмотрении способности пациентов работать с механизмами следует учитывать клинический статус пациента и профиль нежелательных явлений Септрина.

Поскольку котримоксазол содержит триметоприм и сульфонамид, ожидается, что тип и частота побочных реакций, связанных с такими соединениями, будут соответствовать обширному историческому опыту.

Данные крупных опубликованных клинических испытаний использовались для определения частоты очень распространенных и редких нежелательных явлений. Очень редкие неблагоприятные события были в основном определены из данных постмаркетингового опыта и поэтому относятся к частоте отчетности, а не к «истинной» частоте. Кроме того, неблагоприятные события могут варьироваться по своей частоте в зависимости от показаний.

Следующее соглашение использовалось для классификации нежелательных явлений с точки зрения частоты: - Очень часто> 1/10, часто> 1/100 и <1/10, необычно> 1/1000 и <1/100, редко> 1 / 10000 и <1/1000, очень редко <1/10000.

При высоких дозировках, используемых для управления PCP, сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности, что потребовало прекращения терапии. Если появляются признаки депрессии костного мозга, пациенту следует давать добавки фолината кальция (5-10 мг / день). У пациентов с PCP сообщалось о тяжелых реакциях гиперчувствительности при повторном воздействии котримоксазола, иногда после интервала дозировки в несколько дней. Рабдомиолиз был зарегистрирован у ВИЧ-позитивных пациентов, получающих котримоксазол для профилактики или лечения PCP

Острый

Поскольку у людей не было обширного опыта применения однократных доз комбитрима, превышающих 25 мл (400 мг триметоприма и 2000 мг сульфаметоксазола), максимально переносимая доза для людей неизвестна.

Признаки и симптомы передозировки, отмеченные сульфонамидами, включают анорексию, колики, тошноту, рвоту, головокружение, головную боль, сонливость и бессознательное состояние. Пирексия, гематурия и кристаллурия могут быть отмечены. Дискразии крови и желтуха являются потенциальными поздними проявлениями передозировки.

Признаки острой передозировки триметопримом включают тошноту, рвоту, головокружение, головную боль, умственную депрессию, спутанность сознания и депрессию костного мозга.

Общие принципы лечения включают введение внутривенных жидкостей, если выход мочи низкий, а почечная функция нормальная. Подкисление мочи увеличит почечную элиминацию триметоприма. Пациент должен контролироваться с помощью показателей крови и соответствующих химий крови, включая электролиты. Если возникает значительная дискразия крови или желтуха, следует назначить специальную терапию для этих осложнений. Перитонеальный диализ неэффективен, а гемодиализ эффективен только при устранении триметоприма и сульфаметоксазола.

Хронический

Использование Kombitrim в высоких дозах и / или в течение длительных периодов времени может вызвать депрессию костного мозга, проявляющуюся как тромбоцитопения, лейкопения и / или мегалобластическая анемия. Если появляются признаки депрессии костного мозга, пациенту следует давать лейковорин по 5-15 мг в день до восстановления нормального гемопоэза.

Острый

Количество разовой дозы Комбитрима, которая либо связана с симптомами передозировки, либо может быть опасной для жизни, не сообщалось. Признаки и симптомы передозировки, отмеченные сульфонамидами, включают анорексию, колики, тошноту, рвоту, головокружение, головную боль, сонливость и бессознательное состояние. Пирексия, гематурия и кристаллурия могут быть отмечены. Дискразии крови и желтуха являются потенциальными поздними проявлениями передозировки. Признаки острой передозировки триметопримом включают тошноту, рвоту, головокружение, головную боль, умственную депрессию, спутанность сознания и депрессию костного мозга.

Общие принципы лечения включают введение промывания желудка или рвоты; форсирование пероральных жидкостей; и введение внутривенных жидкостей, если выход мочи низкий, а почечная функция нормальная. Подкисление мочи увеличит почечную элиминацию триметоприма. Пациент должен контролироваться с помощью показателей крови и соответствующих химий крови, включая электролиты. Если возникает значительная дискразия крови или желтуха, следует назначить специальную терапию для этих осложнений. Перитонеальный диализ неэффективен, а гемодиализ эффективен только при устранении триметоприма и сульфаметоксазола.

Хронический

Использование Kombitrim в высоких дозах и / или в течение длительных периодов времени может вызвать депрессию костного мозга, проявляющуюся как тромбоцитопения, лейкопения и / или мегалобластическая анемия. Если появляются признаки депрессии костного мозга, пациенту следует давать лейковорин; Некоторые исследователи рекомендовали ежедневно принимать от 5 до 15 мг лейковорина.

Тошнота, рвота, головокружение и спутанность сознания являются вероятными признаками / симптомами передозировки. Депрессия костного мозга была зарегистрирована при острой передозировке триметоприма.

Если рвота не произошла, может быть желательна индукция рвоты. Промывание желудка может быть полезным, хотя всасывание из желудочно-кишечного тракта обычно очень быстрое и завершается в течение приблизительно двух часов. Это может не иметь место при полной передозировке. В зависимости от состояния почечной функции рекомендуется введение жидкости, если выход мочи низкий.

Триметоприм и активный сульфаметоксазол умеренно диализуются гемодиализом. Перитонеальный диализ не эффективен.

После 1-часовой внутривенной инфузии однократной дозы 160 мг триметоприма и 800 мг сульфаметоксазола 11 пациентам, вес которых варьировался от 105 до 165 фунтов (подлый, 143 фунта) пиковые концентрации триметоприма и сульфаметоксазола в плазме составляли 3,4 ± 0,3 мкг / мл и 46,3 ± 2,7 мкг / мл, соответственно. После повторного внутривенного введения той же дозы с 8-часовыми интервалами, средние концентрации в плазме непосредственно перед и сразу после каждой инфузии в устойчивом состоянии составляли 5,6 ± 0,6 мкг / мл и 8,8 ± 0,9 мкг / мл для триметоприма и 70,6 ± 7,3 мкг / мл и 105,6 ± 10,9 мкг / мл для сульфаметоксазола. Средний период полувыведения из плазмы составил 11,3 ± 0,7 часа для триметоприма и 12,8 ± 1,8 часа для сульфаметоксазола. Все эти 11 пациентов имели нормальную почечную функцию, и их возраст варьировался от 17 до 78 лет (медиана, 60 лет).¹¹

Фармакокинетические исследования у детей и взрослых предполагают возрастной период полувыведения триметоприма, как указано в таблице 5. ¹²

Таблица 5: Период полувыведения триметоприма (TMP) у детей и взрослых

Пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек демонстрируют увеличение периода полураспада обоих компонентов, что требует корректировки режима дозировки.

Распределение

И триметоприм, и сульфаметоксазол существуют в крови в виде несвязанных, связанных с белком и метаболизируемых форм; сульфаметоксазол также существует в виде конъюгированной формы.

Приблизительно 44% триметоприма и 70% сульфаметоксазола связаны с белками плазмы. Присутствие 10 мг процентного сульфаметоксазола в плазме снижает связывание белка триметоприма в незначительной степени; триметоприм не влияет на связывание белка сульфаметоксазолом.

Триметоприм и сульфаметоксазол распределяются по мокроте и вагинальной жидкости; триметоприм также распределяется по бронхиальным выделениям, и оба проходят плацентарный барьер и выделяются с грудным молоком.

Ликвидация

Метаболизм

Сульфаметоксазол метаболизируется у людей по меньшей мере до 5 метаболитов: N₄-ацетил-, Н₄-гидрокси-, 5метилгидрокси-, N₄-ацетил-5-метилгидроксисульфаметоксазол метаболиты и конъюгат N-глюкуронида. Формирование Н₄-гидрокси метаболит опосредуется через CYP2C9.

Триметоприм метаболизируется in vitro до 11 различных метаболитов, из которых пять являются аддуктами глутатиона, а шесть - окислительными метаболитами, включая основные метаболиты, 1- и 3-оксиды и 3- и 4-гидрокси производные.

Свободные формы триметоприма и сульфаметоксазола считаются терапевтически активными формами. In vitro исследования показывают, что триметоприм является субстратом P-гликопротеина, OCT1 и OCT2, и что сульфаметоксазол не является субстратом P-гликопротеина.

Экскреция

Экскреция триметоприма и сульфаметоксазола происходит главным образом почками как путем клубочковой фильтрации, так и канальцевой секреции. Концентрации мочи как триметоприма, так и сульфаметоксазола значительно выше, чем концентрации в крови. Процент дозы, выделяемой с мочой в течение 12-часового периода после внутривенного введения первой дозы 240 мг триметоприма и 1200 мг сульфаметоксазола в день 1, варьировался от 17% до 42,4% в виде свободного триметоприма; От 7% до 12,7% в виде свободного сульфаметоксазола; и от 36,7% до 56% в целом (свободный плюс N4-ацетилированный метаболит) сульфаметоксазол. При совместном введении в виде комбитрима ни триметоприм, ни сульфаметоксазол не влияют на характер экскреции с мочой другого.

ССЫЛКИ

3. Varoqaux O, et al. Фармакокинетика комбинации триметоприм-сульфаметоксазол у пожилых людей. Br J Clin Pharmacol. 1985; 20: 575-581.

7. Сафрин С., Ли Б.Л., Санде М.А. Адъюнктивная фолиновая кислота с триметоприм-сульфаметоксазолом для пневмонии Pneumocystis carinii у пациентов со СПИДом связана с повышенным риском терапевтической недостаточности и смерти. J Infect Dis. 1994 окт; 170 (4): 912-7.

8. Маринелла М.А. Триметоприм - индуцированная гиперкалиемия: анализ зарегистрированных случаев. Геронтология 45: 209-212, 1999.

9. Brumfitt W, Pursell R. Trimetoprim-sulfamethoxazole при лечении бактериурии у женщин. J Infect Dis. 1973; 128 (добавление): S657-S663.

OVERDOSE

Острый

Количество разовой дозы Комбитрима, которая либо связана с симптомами передозировки, либо может быть опасной для жизни, не сообщалось. Признаки и симптомы передозировки, отмеченные сульфонамидами, включают анорексию, колики, тошноту, рвоту, головокружение, головную боль, сонливость и бессознательное состояние. Пирексия, гематурия и кристаллурия могут быть отмечены. Дискразии крови и желтуха являются потенциальными поздними проявлениями передозировки. Признаки острой передозировки триметопримом включают тошноту, рвоту, головокружение, головную боль, умственную депрессию, спутанность сознания и депрессию костного мозга.

Общие принципы лечения включают введение промывания желудка или рвоты; форсирование пероральных жидкостей; и введение внутривенных жидкостей, если выход мочи низкий, а почечная функция нормальная. Подкисление мочи увеличит почечную элиминацию триметоприма. Пациент должен контролироваться с помощью показателей крови и соответствующих химий крови, включая электролиты. Если возникает значительная дискразия крови или желтуха, следует назначить специальную терапию для этих осложнений. Перитонеальный диализ неэффективен, а гемодиализ эффективен только при устранении триметоприма и сульфаметоксазола.

Хронический

Использование Kombitrim в высоких дозах и / или в течение длительных периодов времени может вызвать депрессию костного мозга, проявляющуюся как тромбоцитопения, лейкопения и / или мегалобластическая анемия. Если появляются признаки депрессии костного мозга, пациенту следует давать лейковорин; Некоторые исследователи рекомендовали ежедневно принимать от 5 до 15 мг лейковорина.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Комбитрим противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к триметоприму или сульфонамидам, пациентам с историей индуцированной лекарственными средствами иммунной тромбоцитопении с применением триметоприма и / или сульфонамидов, а также пациентам с документированной мегалобластной анемией из-за дефицита фолата. Комбитрим противопоказан педиатрическим пациентам в возрасте до 2 месяцев. Комбитрим также противопоказан пациентам с выраженным повреждением печени или с тяжелой почечной недостаточностью, когда невозможно контролировать состояние почечной функции.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Комбитрим быстро всасывается после перорального приема. Как сульфаметоксазол, так и триметоприм существуют в крови в виде несвязанных, связанных с белком и метаболизируемых форм; сульфаметоксазол также существует в виде конъюгированной формы.. Сульфаметоксазол метаболизируется у людей по меньшей мере до 5 метаболитов: метаболитов N4-ацетил-, N4-гидрокси-, 5-метилгидрокси-, N4-ацетил-5-метилгидроксисульфаметоксазола и конъюгата N-глюкуронида. Образование N4-гидрокси-метаболита опосредовано через CYP2C9.

Триметоприм метаболизируется in vitro до 11 различных метаболитов, из которых пять являются аддуктами глутатиона, а шесть - окислительными метаболитами, включая основные метаболиты, 1- и 3-оксиды и 3- и 4-гидроксипроизводные.

Свободные формы сульфаметоксазола и триметоприма считаются терапевтически активными формами. Исследования in vitro показывают, что триметоприм является субстратом P-гликопротеина, OCT1 и OCT2, и что сульфаметоксазол не является субстратом гликопротеина.

Приблизительно 44% триметоприма и 70% сульфаметоксазола связаны с белками плазмы. Присутствие 10 мг процентного сульфаметоксазола в плазме снижает связывание белка триметоприма в незначительной степени; триметоприм не влияет на связывание белка сульфаметоксазолом.

Пиковые уровни в крови для отдельных компонентов происходят через 1-4 часа после перорального приема. Средний период полураспада сыворотки сульфаметоксазола и триметоприма составляет 10 и 8-10 часов соответственно. Тем не менее, пациенты с серьезными нарушениями функции почек демонстрируют увеличение периода полураспада обоих компонентов, что требует корректировки режима дозировки (см ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ). Обнаруживаемые количества триметоприма и сульфаметоксазола присутствуют в крови через 24 часа после введения препарата. При введении 160 мг триметоприма и 800 мг сульфаметоксазола b.i.d.средняя стационарная концентрация триметоприма в плазме составляла 1,72 мкг / мл. Минимальные уровни свободного и общего сульфаметоксазола в стационарном состоянии составляли 57,4 мкг / мл и 68,0 мкг / мл соответственно. Эти устойчивые уровни были достигнуты после 3 дней приема лекарств.¹

Экскреция сульфаметоксазола и триметоприма осуществляется главным образом почками как путем клубочковой фильтрации, так и канальцевой секреции. Концентрации в моче сульфаметоксазола и триметоприма значительно выше, чем концентрации в крови. Средний процент дозы, выделяемой в моче через 0–72 часа после однократного перорального приема, составляет 84,5% для общего сульфонамида и 66,8% для свободного триметоприма. Тридцать процентов от общего количества сульфонамида выделяется в виде свободного сульфаметоксазола, а оставшиеся - в виде N-ацетилированного метаболита.² При совместном введении в виде комбитрима ни сульфаметоксазол, ни триметоприм не влияют на характер экскреции с мочой другого.

Триметоприм и сульфаметоксазол распределяются по мокроте, вагинальной жидкости и жидкости среднего уха; триметоприм также распределяется по бронхиальным выделениям, и оба проходят плацентарный барьер и выделяются с грудным молоком.

Гериатрическая фармакокинетика

Фармакокинетика сульфаметоксазола 800 мг и триметоприма 160 мг была изучена у 6 гериатрических субъектов (средний возраст: 78,6 года) и 6 молодых здоровых субъектов (средний возраст: 29,3 года) с использованием не одобренного США препарата. Фармакокинетические значения сульфаметоксазола у гериатрических субъектов были аналогичны тем, которые наблюдались у молодых взрослых субъектов. Средний почечный клиренс триметоприма был значительно ниже у гериатрических субъектов по сравнению с молодыми взрослыми (19 мл / ч / кг против. 55 мл / ч / кг). Однако после нормализации по массе тела очевидный общий клиренс триметоприма в среднем на 19% ниже у гериатрических субъектов по сравнению с молодыми взрослыми субъектами.³

Микробиология

Механизм действия

Сульфаметоксазол ингибирует бактериальный синтез дигидрофолиевой кислоты, конкурируя с парааминобензойной кислотой (ПАБА). Триметоприм блокирует выработку тетрагидрофолиевой кислоты из дигидрофолиевой кислоты путем связывания и обратимого ингибирования необходимого фермента дигидрофолатредуктазы. Таким образом, Kombitrim блокирует два последовательных шага в биосинтезе нуклеиновых кислот и белков, необходимых для многих бактерий.

Механизм Сопротивления

Исследования in vitro показали, что устойчивость бактерий развивается медленнее с комбитримом, чем с одним триметопримом или сульфаметоксазолом.

ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЕ МИНИМАЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРНЫЕ КОНЦЕНТРАЦИОННЫЕ ЗНАЧЕНИЯ ДЛЯ ОРГАНИЗМОВ, СОВРЕМЕННЫХ К Комбитриму (MICμg / мл)

Было показано, что комбитрим активен в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов, как in vitro, так и при клинических инфекциях, как описано в ПОКАЗАНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ раздел.

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Streptococcus pneumoniae

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Escherichia coli
Klebsiella виды
Enterobacter виды
Haemophilus influenzae
Морганелла Морган
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Shigella flexneri
Шигелла Сонней

Другие организмы

Пневмоцистис джировечи

Методы тестирования восприимчивости

Когда это возможно, лаборатория клинической микробиологии должна предоставлять врачам результаты испытаний на восприимчивость in vitro для антимикробных лекарственных препаратов, используемых в больницах-резидентах, в качестве периодических отчетов, которые описывают профиль восприимчивости внутрибольничных и приобретенных сообществом патогенов. Эти отчеты должны помочь врачу в выборе антибактериального препарата для лечения.

Техника разведения

Количественные методы используются для определения минимальных ингибирующих концентраций антимикробных препаратов (MIC). Эти MIC дают оценки восприимчивости бактерий к антимикробным соединениям. MIC должны быть определены с использованием стандартизированного метода испытаний (брот или агар)^4,5 Значения MIC следует интерпретировать в соответствии с критериями, приведенными в таблице 1.

Методы диффузии

Количественные методы, которые требуют измерения диаметров зон, также могут дать воспроизводимые оценки восприимчивости бактерий к антимикробным соединениям. Размер зоны дает оценку восприимчивости бактерий к антимикробным соединениям. Размер зоны должен быть определен с использованием стандартизированного метода испытаний^5,6 В этой процедуре используются бумажные диски, пропитанные 1,25 / 23,75 мкг триметоприма / сульфаметоксазола, для проверки восприимчивости микроорганизмов к комбитриму. Критерии интерпретации диффузии диска приведены в таблице 1.

Таблица 1: Критерии интерпретации теста на восприимчивость для триметоприма / сульфаметоксазола

Отчет «Восприимчивый» указывает на то, что антимикробный препарат может ингибировать рост патогена, если антимикробное соединение достигает концентраций в месте инфекции, необходимых для ингибирования роста патогена. Отчет «Промежуточный» указывает на то, что результат следует считать двусмысленным, и, если микроорганизм не полностью восприимчив к альтернативным, клинически осуществимым лекарствам, тест следует повторить. Эта категория подразумевает возможную клиническую применимость в местах тела, где препарат физиологически сконцентрирован, или в ситуациях, когда можно использовать высокую дозу препарата. Эта категория также обеспечивает буферную зону, которая предотвращает серьезные расхождения в интерпретации небольших неконтролируемых технических факторов. Отчет «Устойчивый» указывает на то, что антимикробный препарат вряд ли будет ингибировать рост патогена, если антимикробное соединение достигнет концентраций, обычно достижимых в месте заражения; другая терапия должна быть выбрана.

Контроль качества

Стандартизированные процедуры тестирования восприимчивости требуют использования лабораторных контролей для мониторинга и обеспечения точности и точности расходных материалов и реагентов, используемых в анализе, и методов, которые проводят тест^4-6 Стандартный порошок триметоприма / сульфаметоксазола должен обеспечивать следующий диапазон значений MIC, указанных в таблице 2. Для метода диффузии с использованием диска триметоприма / сульфаметоксазола 1,25 / 23,75 мкг должны быть достигнуты критерии в таблице 2.

Таблица 2: Допустимые диапазоны контроля качества для тестирования чувствительности для триметоприма / сульфаметоксазола

ССЫЛКИ

1. Кремерс П, Дювивье Дж., Хойшем С. Фармакокинетические исследования котримоксазола у человека после однократного и многократного приема. J Clin Pharmacol. 1974; 14: 112-117.

2. Kaplan SA, Weinfeld RE, Abruzzo CW, McFaden K, Jack ML, Weissman L. Фармакокинетический профиль триметопримсульфаметоксазола у человека. J Infect Dis. 1973; 128 (добавление): S547-S555.

3. Varoqaux O, et al. Фармакокинетика комбинации триметоприм-сульфаметоксазол у пожилых людей. Br J Clin Pharmacol. 1985; 20: 575-581.

4. Институт клинических и лабораторных стандартов (CLSI). Методы разведения антимикробных тестов на чувствительность к нарушениям для бактерий, которые растут аэробно; Утвержденный стандарт - девятое издание. Документ CLSI M07-A9, Институт клинических и лабораторных стандартов, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.

5. Институт клинических и лабораторных стандартов (CLSI). Стандарты эффективности тестирования на антимикробную чувствительность; Двадцать третье информационное дополнение, документ CLSI M100-S23. Документ CLSI M100-S23, Институт клинических и лабораторных стандартов, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2013.

6. Институт клинических и лабораторных стандартов (CLSI). Стандарты производительности для тестов на чувствительность к диффузии антимикробных дисков; Утвержденный стандарт - одиннадцатое издание CLSI документ M02-A11, Институт клинических и лабораторных стандартов, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.

После перорального приема триметоприм и сульфаметоксазол быстро и почти полностью всасываются. Наличие пищи, по-видимому, не задерживает поглощение. Пиковые уровни в крови происходят между одним и четырьмя часами после приема пищи, и достигнутый уровень связан с дозой. Эффективные уровни сохраняются в крови до 24 часов после терапевтической дозы. Устойчивый уровень у взрослых достигается после дозирования в течение 2-3 дней. Ни один из компонентов не оказывает заметного влияния на концентрации, достигнутые в крови другим.

Триметоприм - слабое основание с рКа 7,4. Это липофильно. Уровни триметоприма в тканях обычно выше, чем соответствующие уровни в плазме, легкие и почки демонстрируют особенно высокие концентрации. Концентрации триметоприма превышают концентрации в плазме в случае желчи, простатической жидкости и тканей, слюны, мокроты и влагалищных выделений. Уровни в водной влаге, грудном молоке, спинномозговой жидкости, жидкости среднего уха, синовиальной жидкости и тканевой (кишечной) жидкости достаточны для антибактериальной активности. Триметоприм переходит в амниотическую жидкость и ткани плода, достигая концентраций, приближающихся к концентрациям материнской сыворотки.

Приблизительно 50% триметоприма в плазме связано с белком. Период полувыведения у человека находится в диапазоне от 8,6 до 17 часов при наличии нормальной функции почек. Он увеличивается в 1,5-3,0 раза, когда клиренс креатинина составляет менее 10 мл / мин. По-видимому, нет существенных различий в пожилых людях по сравнению с молодыми пациентами.

Основной путь выведения триметоприма - почечный, и примерно 50% дозы выводится с мочой в течение 24 часов в виде неизмененного препарата. Несколько метаболитов были идентифицированы в моче. Концентрации триметоприма в моче широко варьируются.

Сульфаметоксазол - слабая кислота с рКа 6,0. Концентрация активного сульфаметоксазола в различных биологических жидкостях составляет порядка 20-50% от концентрации в плазме.

Приблизительно 66% сульфаметоксазола в плазме связаны с белком, и основным путем экскреции сульфаметоксазола является почечный. Период полувыведения у человека составляет приблизительно от 9 до 11 часов при наличии нормальной почечной функции. Не происходит изменений в периоде полураспада активного сульфаметоксазола с снижением почечной функции, но происходит продление периода полураспада основного ацетилированного метаболита, когда клиренс креатинина ниже 25 мл / мин.

Основной путь выведения сульфаметоксазола - почечный; от 15% до 30% дозы, выделяемой в моче, находится в активной форме. У пожилых пациентов наблюдается снижение почечного клиренса сульфаметоксазола.