Kinzalkomb

Лечение эссенциальной гипертонии.

Комбинация с фиксированной дозой Кинзалкомба (80 мг телмисартана / 25 мг гидрохлоротиазида) показана взрослым, у которых артериальное давление не контролируется адекватно на Кинзалкомбе 80 мг / 12,5 мг (80 мг телмисартана / 12,5 мг гидрохлоротиазида) или взрослым, которые ранее стабилизировались на телмисартане и гидрохлоротиазиде.

Дозировка

Кинзалкомб следует принимать пациентам, у которых артериальное давление не контролируется только телмисартаном. Индивидуальное титрование дозы с каждым из двух компонентов рекомендуется перед переходом на комбинацию с фиксированной дозой. Когда это клинически целесообразно, можно рассмотреть прямое изменение от монотерапии к фиксированной комбинации

â € Kinzalkomb 80 мг / 25 мг можно вводить один раз в день пациентам, у которых артериальное давление не контролируется адекватно Kinzalkomb 80 мг / 12,5 мг, или пациентам, которые ранее были стабилизированы телмисартаном и гидрохлоротиазидом, назначаемыми отдельно.

Кинзалкомб также доступен в дозах 40 мг / 12,5 мг и 80 мг / 12,5 мг

Почечная недостаточность

Рекомендуется периодический мониторинг почечной функции.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью позология не должна превышать Кинзалкомб 40 мг / 12,5 мг один раз в день. Кинзалкомб не показан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Тиазиды следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени.

Пожилые люди

Коррекция дозы не требуется.

Детская популяция

Безопасность и эффективность Kinzalkomb у детей и подростков в возрасте до 18 лет не были установлены. Данные недоступны.

Способ применения

Таблетки Кинзалкомб предназначены для перорального приема один раз в день и должны приниматься с жидкостью, с пищей или без нее.

Меры предосторожности, которые необходимо предпринять перед обработкой или введением лекарственного средства

Кинзалкомб следует хранить в запечатанном блистере благодаря гигроскопическим свойствам таблеток. Таблетки следует вынуть из блистера незадолго до администрации.

-

- Повышенная чувствительность к другим веществам, полученным из сульфонамида (поскольку гидрохлоротиазид является лекарственным средством, полученным из сульфонамида).

- Второй и третий триместры беременности.

- Холестаз и обструктивные нарушения желчевыводящих путей.

- Тяжелая печеночная недостаточность.

- Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин).

- рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия.

Одновременный прием Kinzalkomb с продуктами, содержащими алискирен, противопоказан пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл / мин / 1,73 м²).

Беременность

Антагонисты рецептора ангиотензина II не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии антагонистами рецептора ангиотензина II не считается необходимым, пациенты, планирующие беременность, должны быть заменены альтернативными антигипертензивными препаратами, которые имеют установленный профиль безопасности для использования во время беременности. Когда диагностируется беременность, лечение антагонистами рецептора ангиотензина II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Печеночная недостаточность

Кинзалкомб не следует назначать пациентам с холестазом, обструктивными нарушениями желчевыводящих путей или тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку телмисартан в основном выводится с желчью. Можно ожидать, что у этих пациентов будет снижен печеночный клиренс для телмисартана.

Кроме того, Kinzalkomb следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку незначительные изменения баланса жидкости и электролита могут ускорить печеночную кому. Клинический опыт применения Кинзалкомба у пациентов с нарушениями печени отсутствует.

Реноваскулярная гипертензия

Существует повышенный риск тяжелой гипотонии и почечной недостаточности, когда пациенты с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии в одной функционирующей почке получают лекарственные средства, которые влияют на систему ренин-ангиотензин-альдостерон.

Почечная недостаточность и трансплантация почки

Кинзалкомб нельзя применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин). Нет опыта применения Кинзалкомба у пациентов с недавней трансплантацией почки. Опыт применения Kinzalkomb является скромным у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, поэтому рекомендуется периодический мониторинг уровня калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке. Азотемия, связанная с тиазидным диуретиком, может возникать у пациентов с нарушениями функции почек.

Внутрисосудистая гиповолемия

Симптоматическая гипотензия, особенно после первой дозы, может возникать у пациентов с объемом и / или натрием, истощенным в результате интенсивной диуретической терапии, ограничения диетической соли, диареи или рвоты. Такие условия должны быть исправлены до администрации Кинзалкомба.

Двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS)

Существуют доказательства того, что одновременное использование ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск гипотонии, гиперкалиемии и снижения почечной функции (включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется двойная блокада RAAS за счет комбинированного использования ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена. Если двойная блокадная терапия считается абсолютно необходимой, это должно происходить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного контроля почечной функции, электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует использовать одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Другие условия со стимуляцией системы ренин-ангиотензин-альдостерон

У пациентов, у которых сосудистый тонус и почечная функция зависят преимущественно от активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон (например,. пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или лежащей в основе почечной недостаточностью, включая стеноз почечной артерии), лечение лекарственными средствами, влияющими на эту систему, было связано с острой гипотензией, гиперазотемией, олигурией или редко острой почечной недостаточностью.

Первичный альдостеронизм

Пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные лекарственные средства, действующие посредством ингибирования системы ренин-ангиотензин. Поэтому использование Kinzalkomb не рекомендуется.

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и в случае с другими вазодилататорами, особая осторожность проявляется у пациентов, страдающих аортальным или митральным стенозом или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Метаболические и эндокринные эффекты

Тиазидная терапия может нарушать толерантность к глюкозе, тогда как гипогликемия может возникать у пациентов с диабетом при инсулиновой или противодиабетической терапии и лечении телмисартаном. Поэтому у этих пациентов следует рассмотреть мониторинг уровня глюкозы в крови; может потребоваться корректировка дозы инсулина или противодиабетиков, если указано. Латентный сахарный диабет может проявиться во время терапии тиазидом.

Повышение уровня холестерина и триглицеридов было связано с терапией тиазидными диуретиками; однако при дозе 12,5 мг, содержащейся в Kinzalkomb, сообщалось о минимальных или нулевых эффектах.

Может возникнуть гиперурикемия или у некоторых пациентов, получающих терапию тиазидом, может быть осаждена откровенная подагра.

Электролитный дисбаланс

Что касается любого пациента, получающего диуретическую терапию, периодическое определение сывороточных электролитов должно проводиться через соответствующие интервалы.

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать дисбаланс жидкости или электролита (включая гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Предупреждающими признаками дисбаланса жидкости или электролита являются сухость во рту, жажда, астения, вялость, сонливость, беспокойство, мышечные боли или спазмы, мышечная усталость, гипотония, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные нарушения, такие как тошнота или рвота.

- Гипокалиемия

Хотя гипокалиемия может развиться с использованием тиазидных диуретиков, одновременная терапия телмисартаном может уменьшить вызванную диуретиком гипокалиемию. Риск гипокалиемии выше у пациентов с циррозом печени, у пациентов, испытывающих оживленный диурез, у пациентов, которые получают недостаточное пероральное потребление электролитов, и у пациентов, получающих сопутствующую терапию кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (АКТГ).

- гиперкалиемия

И наоборот, из-за антагонизма ангиотензина II (AT₁) рецепторы телмисартановым компонентом Kinzalkomb, гиперкалиемия может возникнуть. Хотя клинически значимая гиперкалиемия не была задокументирована с Kinzalkomb, факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность и / или сердечную недостаточность, а также сахарный диабет. Калийсберегающие диуретики, добавки калия или заменители калийсодержащих солей следует осторожно вводить вместе с Кинзалкомбом.

- Гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз

Нет никаких доказательств того, что Кинзалкомб уменьшит или предотвратит вызванную диуретиком гипонатриемию. Дефицит хлоридов обычно мягкий и обычно не требует лечения.

- гиперкальциемия

Тиазиды могут снижать экскрецию кальция с мочой и вызывать прерывистое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Отмеченная гиперкальциемия может быть свидетельством скрытого гиперпаратиреоза. Тиазиды следует прекратить до проведения тестов на функцию паращитовидной железы.

- Гипомагниемия

Было показано, что тиазиды увеличивают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Сорбитол и лактоза моногидрат

Этот лекарственный препарат содержит моногидрат лактозы и сорбит. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы и / или с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лаппазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарство.

Этнические различия

Как и у всех других антагонистов рецепторов ангиотензина II, телмисартан, по-видимому, менее эффективен в снижении артериального давления у чернокожих пациентов, чем у негров, возможно, из-за более высокой распространенности состояний низкого ренина в популяции черной гипертоники.

Другой

Как и в случае любого антигипертензивного средства, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической кардиопатией или ишемическим сердечно-сосудистым заболеванием может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Генеральный

Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду могут возникать у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без нее, но чаще встречаются у пациентов с таким анамнезом.

Обострение или активация системной красной волчанки сообщалось при использовании тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид.

Сообщалось о случаях реакций светочувствительности с тиазидными диуретиками. Если во время лечения возникает реакция светочувствительности, рекомендуется прекратить лечение. Если повторное введение мочегонного средства считается необходимым, рекомендуется защитить открытые участки от солнца или искусственного UVA

Острая близорукость и угло-закрытая глаукома

Гидрохлоротиазид, сульфонамид, может вызывать идиосинкратическую реакцию, приводя к острой преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или глазной боли и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема препарата. Необработанная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение - как можно быстрее прекратить прием гидрохлоротиазида. Оперативное медицинское или хирургическое лечение может потребоваться, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать историю аллергии на сульфонамид или пенициллин.

Kinzalkomb может влиять на способность управлять автомобилем и пользоваться машиной. Головокружение или сонливость могут иногда возникать при приеме Кинзалкомба.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее часто встречающейся побочной реакцией является головокружение. Серьезный ангионевротический отек может возникать редко (> 1/10000 до <1/1000).

Общая частота и характер побочных реакций, о которых сообщалось при приеме Кинзалкомба 80 мг / 25 мг, были сопоставимы с Кинзалкомбом 80 мг / 12,5 мг. Дозозависимость побочных реакций не была установлена, и они не показали корреляции с полом, возрастом или расой пациентов.

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции, о которых сообщалось во всех клинических испытаниях и которые встречались чаще (p â € 0,05) с телмисартаном и гидрохлоротиазидом, чем с плацебо, показаны ниже в соответствии с классом органов системы. Неблагоприятные реакции, о которых известно, что они возникают с каждым компонентом, вводимым отдельно, но которые не наблюдались в клинических испытаниях, могут возникать во время лечения Kinzalkomb.

Побочные реакции были ранжированы по частоте с использованием следующего соглашения: очень часто (> 1/10); общий (> 1/100 до <1/10); необычный (> 1/1000 до <1/100); редко (> 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10,000.

В каждой группе частот побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

1: Основано на постмаркетинговом опыте

2: Для дальнейшего описания, пожалуйста, смотрите подраздел «Описание выбранных побочных реакций»

Дополнительная информация по отдельным компонентам

Побочные реакции, ранее сообщавшиеся с одним из отдельных компонентов, могут быть потенциальными побочными реакциями с Kinzalkomb, даже если они не наблюдались в клинических испытаниях с этим продуктом.

Телмисартан:

Побочные реакции возникали с одинаковой частотой у пациентов, получавших плацебо и телмисартан.

Общая частота побочных реакций, о которых сообщалось при телмисартане (41,4%), обычно была сопоставима с плацебо (43,9%) в плацебо-контролируемых исследованиях. Следующие побочные реакции, перечисленные ниже, были получены во всех клинических испытаниях у пациентов, получавших телмисартан от гипертонии, или у пациентов в возрасте 50 лет и старше с высоким риском сердечно-сосудистых событий.

3: Дополнительные описания см. В подразделе «Описание выбранных побочных реакций»

Гидрохлоротиазид:

Гидрохлоротиазид может вызывать или усугублять гиповолемию, которая может привести к дисбалансу электролитов.

Побочные реакции неизвестной частоты, сообщаемые с использованием только гидрохлоротиазида, включают в себя:

Описание выбранных побочных реакций

Нарушение функции печени / расстройство печени

Большинство случаев нарушения функции печени / печени из-за постмаркетингового опыта с телмисартаном имели место у японских пациентов. Японские пациенты чаще испытывают эти побочные реакции.

Сепсис

В исследовании PROFESS с телмисартаном наблюдалась повышенная частота сепсиса по сравнению с плацебо. Событие может быть случайным или связанным с механизмом, который в настоящее время неизвестен.

Интерстициальная болезнь легких

Случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы из постмаркетингового опыта во временной связи с приемом телмисартана. Однако причинно-следственная связь не установлена.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через:

Объединенное Королевство

Схема желтой карточки

Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Ирландия

HPRA Фармаконадзор

Earlsfort Terrace

IRL - Дублин 2

Тел: +353 1 6764971

Факс: +353 1 6762517

Сайт: www.hpra.ie

электронная почта: [email protected]

Мальта

Отчетность ADR

Веб-сайт: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Телмисартан имеет ограниченную информацию о передозировке у людей. Степень, в которой гидрохлоротиазид удаляется гемодиализом, не установлена.

Симптомы

Наиболее заметными проявлениями передозировки телмисартана были гипотония и тахикардия; брадикардия, головокружение, рвота, повышение уровня креатинина в сыворотке и острая почечная недостаточность также поступали. Передозировка гидрохлоротиазидом связана с истощением электролита (гипокалиемия, гипохлоремия) и гиповолемией в результате чрезмерного диуреза. Наиболее распространенными признаками и симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к мышечным спазмам и / или усилению аритмии, связанной с одновременным применением дигиталис-гликозидов или некоторых антиаритмических лекарственных средств.

Лечение

Телмисартан не удаляется гемодиализом. Пациент должен находиться под пристальным наблюдением, а лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Управление зависит от времени приема пищи и выраженности симптомов. Предлагаемые меры включают индукцию рвоты и / или промывания желудка. Активированный уголь может быть полезен при лечении передозировки. Сывороточные электролиты и креатинин следует часто контролировать. Если возникает гипотензия, пациент должен быть помещен в положение лежа на спине, с заменой соли и объема.

Фармакотерапевтическая группа: антагонисты и диуретики ангиотензина II, код ATC: C09DA07

Кинзалкомб представляет собой комбинацию антагониста рецептора ангиотензина II, телмисартана и тиазидного диуретика, гидрохлоротиазида. Комбинация этих ингредиентов оказывает аддитивное антигипертензивное действие, снижая артериальное давление в большей степени, чем один из компонентов. Кинзалкомб один раз в день производит эффективное и плавное снижение артериального давления во всем диапазоне терапевтических доз.

Механизм действия

Телмисартан является перорально эффективным и специфическим подтипом рецептора ангиотензина II (AT₁) антагонист. Телмисартан вытесняет ангиотензин II с очень высокой аффинностью из своего сайта связывания в AT₁ подтип рецептора, который отвечает за известные действия ангиотензина II. Телмисартан не проявляет частичной агонистической активности в АТ₁ рецептор. Телмисартан избирательно связывает АТ₁ рецептор. Связывание является длительным. Телмисартан не проявляет сродства к другим рецепторам, включая AT₂ и другие менее охарактеризованные AT-рецепторы. Функциональная роль этих рецепторов не известна, равно как и эффект их возможной чрезмерной стимуляции ангиотензином II, уровни которого повышаются телмисартаном. Уровни альдостерона в плазме снижаются телмисартаном. Телмисартан не ингибирует ренин плазмы человека и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (кининазу II), фермент, который также разлагает брадикинин. Следовательно, не ожидается, что он будет усиливать опосредованные брадикинином побочные эффекты.

Доза телмисартана в дозе 80 мг, вводимая здоровым добровольцам, почти полностью ингибирует ангиотензин II, вызывающий повышение артериального давления. Ингибирующий эффект сохраняется в течение 24 часов и все еще измерим до 48 часов.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков не полностью известен. Тиазиды оказывают влияние на почечные канальцевые механизмы реабсорбции электролита, непосредственно увеличивая экскрецию натрия и хлорида примерно в эквивалентных количествах. Диуретическое действие гидрохлоротиазида уменьшает объем плазмы, повышает активность ренина в плазме, увеличивает секрецию альдостерона, с последующим увеличением потери калия и бикарбоната в моче и снижением уровня калия в сыворотке. Предположительно из-за блокады системы ренин-ангиотензин-альдостерон совместное введение телмисартана имеет тенденцию обратить вспять потерю калия, связанную с этими диуретиками. При гидрохлоротиазиде начало диуреза наступает через 2 часа, а пиковый эффект наступает примерно через 4 часа, а действие сохраняется в течение примерно 6-12 часов.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение эссенциальной гипертонии

После первой дозы телмисартана антигипертензивная активность постепенно становится очевидной в течение 3 часов. Максимальное снижение артериального давления обычно достигается через 4-8 недель после начала лечения и поддерживается во время длительной терапии. Антигипертензивный эффект сохраняется постоянно в течение 24 часов после введения дозы и включает последние 4 часа до следующей дозы, как показано амбулаторными измерениями артериального давления. Это подтверждается измерениями, проведенными в точке максимального эффекта и непосредственно перед следующей дозой (до пиковых соотношений, постоянно превышающих 80% после доз 40 и 80 мг телмисартана в плацебо-контролируемых клинических исследованиях).

У пациентов с гипертонией телмисартан снижает как систолическое, так и диастолическое артериальное давление, не влияя на частоту пульса. Антигипертензивная эффективность телмисартана сопоставима с эффективностью агентов, представляющих другие классы антигипертензивных лекарственных средств (продемонстрировано в клинических испытаниях, сравнивающих телмисартан с амлодипином, атенололом, эналаприлом, гидрохлоротиазидом и лизиноприлом).

В двойном слепом контролируемом клиническом исследовании (n = 687 пациентов, оцененных по эффективности) у не отвечающих на комбинацию 80 мг / 12,5 мг, эффект постепенного снижения артериального давления в комбинации 80 мг / 25 мг по сравнению с продолжением лечения комбинацией 80 мг / 12,5 мг 2,7 / 1,6 мм рт (SBP / DBP) было продемонстрировано (разница в скорректированных средних изменениях по сравнению с исходным уровнем). В последующем исследовании с комбинацией 80 мг / 25 мг артериальное давление еще больше снижалось (что привело к общему снижению на 11,5 / 9,9 мм рт. Ст. (SBP / DBP).

В объединенном анализе двух аналогичных 8-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний против. валсартан / гидрохлоротиазид 160 мг / 25 мг (n = 2121 пациент, оцененный по эффективности) был продемонстрирован значительно больший эффект снижения артериального давления 2,2 / 1,2 мм рт.ст. (SBP / DBP) (разница в скорректированных средних изменениях по сравнению с исходным уровнем, соответственно) в пользу комбинации телмисартан / гидрохлоротиазид 80 мг / 25 мг.

После внезапного прекращения лечения телмисартаном артериальное давление постепенно возвращается к значениям до лечения в течение нескольких дней без признаков гипертонии отскока.

Частота сухого кашля была значительно ниже у пациентов, получавших телмисартан, чем у тех, кто принимал ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в клинических испытаниях, непосредственно сравнивающих два антигипертензивных лечения.

Сердечно-сосудистая профилактика

ONTARGET (Продолжение Telmisartan в одиночку и в сочетании с Ramipril Global Endpoint Trial) сравнил эффекты телмисартана, рамиприл и комбинация телмисартана и рамиприла на сердечно-сосудистых исходах у 25620 пациентов в возрасте 55 лет и старше с историей ишемической болезни сердца, инсульт, TIA, заболевание периферических артерий, или сахарный диабет 2 типа, сопровождаемый признаками повреждения конечного органа (например. ретинопатия, гипертрофия левого желудочка, макро- или микроальбуминурия), которая представляет риск сердечно-сосудистых событий для населения.

Пациенты были рандомизированы в одну из трех следующих групп лечения: телмисартан 80 мг (n = 8542), рамиприл 10 мг (n = 8576) или комбинация телмисартан 80 мг плюс рамиприл 10 мг (n = 8502), и следовал для среднего времени наблюдения 4,5 года.

Телмисартан показал эффект, аналогичный рамиприлу, в снижении первичной комплексной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации при застойной сердечной недостаточности. Частота первичной конечной точки была одинаковой в группах телмисартана (16,7%) и рамиприла (16,5%). Соотношение рисков для телмисартана и. рамиприл составлял 1,01 (97,5% ДИ 0,93 - 1,10, р (не неполноценность) = 0,0019 с запасом 1,13). Уровень смертности от всех причин составил 11,6% и 11,8% среди пациентов, получавших телмисартан и рамиприл, соответственно.

Было обнаружено, что телмисартан так же эффективен, как и рамиприл, в предварительно определенной вторичной конечной точке сердечно-сосудистой смерти, нефатальный инфаркт миокарда, и нефатальный инсульт [0,99 (97,5% ДИ 0,90 - 1,08) п (не неполноценность) = 0,0004] первичная конечная точка в справочном исследовании НАДЕЖДА (Исследование по профилактике сердечных результатов) который исследовал эффект рамиприла против. плацебо.

ПЕРЕДАЧА рандомизированных пациентов с непереносимостью ACE-I с другими критериями включения, такими как ONTARGET, к телмисартану 80 мг (n = 2954) или плацебо (n = 2972), оба из которых приведены в дополнение к стандартному уходу. Средняя продолжительность наблюдения составила 4 года и 8 месяцев. Нет статистически значимой разницы в частоте первичной составной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, или госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности) был найден [15,7% в телмисартане и 17,0% в группах плацебо с коэффициентом опасности 0,92 (95% ДИ 0,81 - 1,05, р = 0,22). Существовали данные о пользе телмисартана по сравнению с плацебо в предварительно определенной вторичной составной конечной точке сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта [0,87 (95% ДИ 0,76 - 1,00, р = 0,048)]. Не было никаких доказательств пользы от сердечно-сосудистой смертности (отношение рисков 1,03, 95% ДИ 0,85 - 1,24).

У пациентов, получавших телмисартан, реже отмечались кашель и ангионевротический отек, чем у пациентов, получавших рамиприл, тогда как гипотензия чаще отмечалась с телмисартаном.

Сочетание телмисартана с рамиприлом не принесло дополнительной пользы по сравнению с рамиприлом или телмисартаном. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от всех причин были численно выше при комбинации. Кроме того, в комбинированной группе наблюдалась значительно более высокая частота гиперкалиемии, почечной недостаточности, гипотонии и обморока. Поэтому использование комбинации телмисартана и рамиприла не рекомендуется в этой группе населения.

В исследовании «Режим профилактики для эффективного предотвращения вторых ударов» (PROFESS) у пациентов в возрасте 50 лет и старше, которые недавно испытали инсульт, повышенная частота сепсиса была отмечена для телмисартана по сравнению с плацебо, 0,70% против. 0,49% [ОР 1,43 (95% доверительный интервал 1,00 - 2,06)]; частота смертельных случаев сепсиса была увеличена у пациентов, принимавших телмисартан (0,33%) против. пациенты, принимающие плацебо (0,16%) [RR 2,07 (95% доверительный интервал 1,14 - 3,76)]. Наблюдаемая повышенная частота возникновения сепсиса, связанного с использованием телмисартана, может быть либо случайной находкой, либо связана с механизмом, который в настоящее время не известен.

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone и в сочетании с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (Нефропатия по делам ветеранов при диабете)) исследовали использование комбинации ингибитора АПФ с блокатор рецептора ангиотензина II.

ONTARGET - это исследование, проведенное у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождаемое признаками повреждения конечного органа. Для получения более подробной информации см. Выше под заголовком «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний». VA NEPHRON-D был исследованием у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не показали значительного положительного влияния на почечные и / или сердечно-сосудистые исходы и смертность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и / или гипотонии по сравнению с монотерапией. Учитывая их сходные фармакодинамические свойства, эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Поэтому ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Испытание алискиреном при диабете 2 типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных заболеваний) было исследование, предназначенное для проверки преимуществ добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецептора ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистые заболевания, или оба. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт были численно более частыми в группе алискирена, чем в группе плацебо, и побочные эффекты и серьезные побочные эффекты (гиперкалиемия, гипотония и почечная дисфункция) чаще регистрировались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Эпидемиологические исследования показали, что длительное лечение гидрохлоротиазидом снижает риск сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Влияние комбинации фиксированных доз телмисартана / HCTZ на смертность и сердечно-сосудистую заболеваемость в настоящее время неизвестно.

Детская популяция

Одновременный прием гидрохлоротиазида и телмисартана, по-видимому, не влияет на фармакокинетику любого из этих веществ у здоровых людей.

Поглощение

Телмисартан: после перорального приема пиковые концентрации телмисартана достигаются через 0,5 - 1,5 часа после введения дозы. Абсолютная биодоступность телмисартана в дозе 40 мг и 160 мг составила 42% и 58% соответственно. Пища немного снижает биодоступность телмисартана с уменьшением площади под кривой времени концентрации в плазме (AUC) примерно на 6% с таблеткой 40 мг и примерно на 19% после дозы 160 мг. Через 3 часа после введения концентрации в плазме аналогичны, независимо от того, принимается ли телмисартан натощак или во время еды. Не ожидается, что небольшое снижение AUC приведет к снижению терапевтической эффективности. Телмисартан не накапливается значительно в плазме при повторном введении.

Гидрохлоротиазид: после перорального приема Кинзалкомба пиковые концентрации гидрохлоротиазида достигаются примерно через 1,0-3,0 часа после введения дозы. На основании кумулятивной почечной экскреции гидрохлоротиазида абсолютная биодоступность составила около 60%.

Распределение

Телмисартан тесно связан с белками плазмы (> 99,5%), главным образом с альбумином и альфа-л-кислотой гликопротеином. Кажущийся объем распределения телмисартана составляет приблизительно 500 литров, что указывает на дополнительное связывание ткани.

Гидрохлоротиазид связан с белком в плазме на 68%, а его видимый объем распределения составляет 0,83 - 1,14 1 / кг.

Биотрансформация

Телмисартан метаболизируется путем конъюгации с образованием фармакологически неактивного ацилглюкуронида. Глюкуронид исходного соединения является единственным метаболитом, который был идентифицирован у людей. После однократной дозы ¹⁴С-меченный телмисартан глюкуронид составляет приблизительно 11% от измеренной радиоактивности в плазме. Изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме телмисартана.

Гидрохлоротиазид не метаболизируется у человека.

Ликвидация

Телмисартан: после внутривенного или перорального введения ¹⁴C-меченный телмисартан большую часть введенной дозы (> 97%) выводили с калом через экскрецию с желчью. В моче были обнаружены только незначительные количества. Общий плазменный клиренс телмисартана после перорального приема составляет> 1500 мл / мин. Период полувыведения из терминала составлял> 20 часов.

Гидрохлоротиазид выводится почти полностью в виде неизмененного вещества с мочой. Около 60% пероральной дозы выводится в течение 48 часов. Почечный клиренс составляет около 250 - 300 мл / мин. Конечный период полувыведения гидрохлоротиазида составляет 10 - 15 часов.

Линейность / нелинейность

Телмисартан: Фармакокинетика перорально вводимого телмисартана нелинейна по сравнению с дозами от 20 до 160 мг с более чем пропорциональным увеличением концентрации в плазме (C_{Максимум} и AUC) с увеличением доз.

Гидрохлоротиазид проявляет линейную фармакокинетику.

Пожилые люди

Фармакокинетика телмисартана не различается у пожилых людей и лиц моложе 65 лет.

Пол

Концентрации телмисартана в плазме обычно в 2-3 раза выше у женщин, чем у мужчин. Однако в клинических испытаниях у женщин не было обнаружено значительного увеличения реакции артериального давления или частоты ортостатической гипотонии. Коррекция дозы не требуется. Наблюдалась тенденция к более высоким концентрациям гидрохлоротиазида в плазме у женщин, чем у мужчин. Это не считается клиническим.

Почечная недостаточность

Почечная экскреция не способствует клиренсу телмисартана. Основываясь на скромном опыте у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30 - 60 мл / мин, в среднем около 50 мл / мин), коррекция дозы не требуется у пациентов со сниженной функцией почек. Телмисартан не выводится из крови гемодиализом. У пациентов с нарушенной функцией почек скорость элиминации гидрохлоротиазида снижается. В типичном исследовании у пациентов со средним клиренсом креатинина 90 мл / мин период полувыведения гидрохлоротиазида был увеличен. У пациентов с функционально анефрическим заболеванием период полувыведения составляет около 34 часов.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью показали увеличение абсолютной биодоступности почти до 100%. Период полувыведения не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью.

Никаких дополнительных доклинических исследований с комбинированным продуктом с фиксированной дозой 80 мг / 25 мг не проводилось. Предыдущие доклинические исследования безопасности, проведенные при совместном введении телмисартана и гидрохлоротиазида у нормотензивных крыс и собак, в дозах, вызывающих воздействие, сравнимое с таковым в клиническом терапевтическом диапазоне, не дали никаких дополнительных результатов, которые еще не наблюдались при введении одного из этих веществ. Наблюдаемые токсикологические данные, по-видимому, не имеют отношения к терапевтическому применению человека.

Токсикологические данные, также хорошо известные из доклинических исследований с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецептора ангиотензина II, были следующими: снижение параметров эритроцитов (эритроциты, гемоглобин, гематокрит) изменения почечной гемодинамики (повышение содержания азота и креатинина в крови) повышенная активность ренина в плазме, гипертрофия / гиперплазия клеток молочной железы и повреждение слизистой оболочки желудка. Желудочные поражения можно предотвратить / амелиорировать пероральными солевыми добавками и групповым размещением животных. У собак наблюдались почечная канальцевая дилатация и атрофия. Считается, что эти результаты связаны с фармакологической активностью телмисартана.

Не было обнаружено четких доказательств тератогенного эффекта, однако при уровнях токсической дозы телмисартана наблюдалось влияние на постнатальное развитие потомков, таких как снижение массы тела и задержка открытия глаз.

Телмисартан не показал никаких признаков мутагенности и соответствующей кластогенной активности в исследованиях in vitro и не показал канцерогенности у крыс и мышей. Исследования с гидрохлоротиазидом показали двусмысленные доказательства генотоксического или канцерогенного эффекта в некоторых экспериментальных моделях. Тем не менее, обширный опыт применения гидрохлоротиазида у человека не смог показать связь между его применением и увеличением новообразований.

Непригодный.

Кинзалкомб следует хранить в запечатанном блистере благодаря гигроскопическим свойствам таблеток. Таблетки следует вынуть из блистера незадолго до администрации.

Иногда наблюдается, что внешний слой блистерной упаковки отделяется от внутреннего слоя между блистерными карманами. Никаких действий не требуется, если это наблюдается.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.