Кабазред

Гормонорезистентный метастатический рак предстательной железы у пациентов, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела (в комбинации с преднизолоном или преднизоном).

Применение препарата Кабазред^® должно проводиться только в специализированных онкологических отделениях под наблюдением врача, имеющего специальную подготовку по противоопухолевой химиотерапии. В отделении должны быть необходимые условия и медикаменты для оказания помощи при возникновении реакций гиперчувствительности, таких как снижение АД и бронхоспазм.

Премедикация

Для уменьшения риска развития и тяжести реакций гиперчувствительности перед введением препарата Кабазред^® проводится премедикация следующими вводимыми в/в ЛС:

- антигистаминные средства (дексхлорфенирамин — 5 мг или дифенгидрамин — 25 мг, или аналогичный препарат в эквивалентных дозах);

- ГКС (дексаметазон — 8 мг или эквивалентные дозы другого ГКС);

- блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов (ранитидин или аналогичный препарат в эквивалентных дозах).

Рекомендуется профилактическое применение противорвотных средств внутрь или (при необходимости) в/в.

Режим дозирования

Рекомендованная доза препарата Кабазред^® составляет 25 мг/м², которая вводится путем одночасовой в/в инфузии каждые 3 нед в комбинации с приемом внутрь преднизолона (или преднизона) 10 мг ежедневно в течение всего периода лечения препаратом Кабазред^®.

Коррекция вводимой дозы

Рекомендуемые изменения вводимой дозы из-за развития неблагоприятных реакций у пациентов, получающих препарат Кабазред^®

Если у пациента продолжают возникать какие-либо из указанных выше реакций при введении препарата в дозе 20 мг/м², лечение препаратом Кабазред^® следует прекратить.

Особые группы пациентов

Дети и подростки до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата Кабазред^® у детей и подростков до 18 лет в настоящее время не установлены.

Пациенты пожилого возраста. Не требуется специальной коррекции режима дозирования при применении препарата Кабазред^® у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат Кабазред^® интенсивно метаболизируется в печени. В качестве меры предосторожности препарат Кабазред^® не должен применяться у пациентов с печеночной недостаточностью (сывороточная концентрация билирубина — ≥1×ВГН, АСТ и/или АЛТ — ≥1,5×ВГН).

Пациенты с почечной недостаточностью. Кабазитаксел выводится почками в минимальной степени. Не требуется коррекция режима дозирования у пациентов с почечной недостаточностью без проведения гемодиализа. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <15 мл/мин), в связи с их состоянием и ограниченными данными, лечение следует проводить с осторожностью и при тщательном медицинском контроле во время лечения.

Одновременное применение кабазитаксела с индукторами и ингибиторами изоферментов подсемейства CYP3А.

Следует избегать одновременного применения ЛС, которые являются сильными индукторами изоферментов подсемейства CYP3A или сильными ингибиторами изоферментов подсемейства CYP3A (см. «Фармакокинетика» и «Взаимодействие»). Однако, если пациенту необходимо одновременное применение кабазитаксела и сильных ингибиторов изоферментов подсемейства CYP3A, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кабазитаксела на 25% (см. «Фармакокинетика» и «Взаимодействие»).

Способ введения

В/в инфузия

Во время введения инфузионного раствора кабазитаксела следует использовать вставленный с систему для в/в инфузий фильтр с номинальным диаметром пор 0,22 мкм. Препарат Кабазред^®, концентрат для приготовления раствора для инфузий, перед добавлением в инфузионный раствор следует всегда разводить всем содержимым прилагаемого растворителя.

Препарат Кабазред^® не должен смешиваться с другими лекарственными препаратами и растворами, за исключением 5% раствора декстрозы и 0,9% раствора натрия хлорида. Препарат Кабазред^® содержит в своем составе полисорбат 80, который, как известно, увеличивает скорость экстракции ди-(2-этилгексил) фталата из ПВХ. В связи с этим нельзя использовать контейнеры для инфузионных жидкостей из ПВХ и наборы для проведения инфузий из полиуретана для приготовления и введения инфузионного раствора кабазитаксела.

Приготовление раствора для инфузий и обращение с препаратом

Как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, следует соблюдать осторожность и использовать перчатки при работе с препаратом Кабазред^® и при приготовлении его инфузионного раствора.

Если раствор препарата Кабазред^® на любом этапе работы с ним попал на кожу, следует немедленно и тщательно промыть ее водой с мылом, при попадании на слизистые оболочки — только водой.

Работать с препаратом Кабазред^® должен только персонал, владеющий навыками обращения с цитотоксическими препаратами.

Беременные женщины не должны работать с этим препаратом.

Необходимо внимательно прочитать всю нижеследующую информацию по подготовке препарата для в/в введения перед его смешиванием и разведением. Каждый флакон с концентратом содержит 60 мг препарата Кабазред^® в 1,5 мл (номинальный объем) (при объеме наполнения флакона 1,83 мл, содержащем 73,2 мг препарата Кабазред^® ).

Каждый флакон с растворителем содержит 4,5 мл (номинальный объем) (при объеме наполнения 5,67 мл растворителя).

Примечание. Эти объемы наполнения были установлены во время разработки препарата для того, чтобы компенсировать потери жидкости во время приготовления премикса (раствора, полученного в результате первичного разведения концентрата прилагаемым растворителем). Таким образом, флаконы как концентрата препарата Кабазред^®, так и растворителя содержат избыточное количество активного вещества и растворителя, чтобы компенсировать потери жидкости в процессе приготовления раствора. Это избыточное количество активного вещества и растворителя гарантирует, что после разведения концентрата препарата Кабазред^® всем содержимым входящего в состав упаковки флакона с растворителем, премикс будет содержать раствор препарата Кабазред^® с концентрацией 10 мг/мл. Концентрат препарата Кабазред^® нуждается в двух разведениях перед введением. Необходимо следовать инструкциям по приготовлению раствора, представленным ниже.

Приготовление раствора для инфузий проводится в асептических условиях в 2 этапа.

Этап 1. Первоначальное разведение препарата Кабазред^® концентрат для приготовления раствора для инфузий, прилагающимся растворителем:

- осмотреть флакон концентрата Кабазред^® и прилагающийся к нему растворитель. Раствор концентрата должен быть прозрачным;

- извлечь все содержимое прилагающегося растворителя с помощью шприца, немного наклонив флакон, и ввести во флакон с концентратом Кабазред^®. Для максимального уменьшения пенообразования при введении растворителя через иглу во флакон с концентратом направлять иглу на внутреннюю стенку флакона и вводить растворитель медленно;

- удалить шприц и иглу и перемешивать содержимое флакона приблизительно в течение 45 с, осторожно несколько раз переворачивая флакон, до получения прозрачного и гомогенного раствора;

- выдержать полученный раствор в течение нескольких минут (приблизительно в течение 5 мин) и затем проверить раствор на гомогенность и прозрачность. В течение этого времени в норме возможно сохранение небольшого количества пены.

Получившаяся в результате смесь (премикс) имеет концентрацию кабазитаксела 10 мг/мл (извлекаемый объем составляет 6 мл). Премикс должен быть немедленно дополнительно разведен для получения раствора для инфузий (см. этап 2).

Этап 2. Приготовление раствора для инфузий:

- извлечь необходимое количество первоначально разведенного препарата Кабазред^® (10 мг/мл кабазитаксела) с помощью градуированного шприца (из-за возможности содержания во флаконе пены вводить иглу шприца во время извлечения раствора в середину пробки флакона) и ввести его в стерильный контейнер с инфузионным раствором (кроме контейнера из ПВХ), содержащий 5% раствор декстрозы или 0,9% раствор натрия хлорида. Концентрация инфузионного раствора кабазитаксела должна быть от 0,1 до 0,26 мг/мл. Для введения предписанной дозы может потребоваться более одного флакона первоначально разведенного раствора;

- извлечь шприц и перемешать содержимое инфузионного контейнера или флакона вручную покачивающими движениями.

Как и все другие растворы для парентерального введения, получившийся в результате раствор должен быть визуально осмотрен перед применением. Раствор, в котором содержатся преципитаты, вводить пациенту нельзя, и его следует утилизировать в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

Инфузионный раствор Кабазред^® должен вводиться сразу же после приготовления. Однако при специальных условиях (см. ниже) время его хранения может быть более продолжительным.

Неиспользованный препарат или расходные материалы должны утилизироваться в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

Условия хранения разведенного раствора

Стабильность первоначально разведенного концентрата прилагающимся растворителем (премикса) во флаконе. После первоначального разведения препарата Кабазред^® прилагающимся растворителем получившаяся в результате смесь концентрат-растворитель (премикс) остается химически и физически стабильной в течение 1 ч при хранении при обычной температуре (15–30 °C). С микробиологической точки зрения смесь концентрат-растворитель должна использоваться немедленно после приготовления. Если она не использована немедленно после приготовления, то ответственность за время и условия ее хранения несет пользователь. Обычно ее не следует хранить более 24 ч при температуре 2–8 °C, при условии, что разведение было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Стабильность окончательно разведенного раствора в инфузионной емкости. После окончательного разведения в инфузионной емкости/флаконе химическая и физическая стабильность раствора была продемонстрирована в течение 8 ч при комнатной температуре (включая 1-часовую в/в инфузию) и в течение 48 ч при хранении в холодильнике.

С микробиологической точки зрения инфузионный раствор должен вводиться немедленно после приготовления. Если он не введен немедленно после приготовления, то ответственность за время и условия его хранения несет пользователь. Обычно раствор не следует хранить более 24 ч при температуре 2–8 °C при условии, что разведение было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

В связи с тем, что инфузионный раствор является перенасыщенным, он может со временем кристаллизоваться. В этом случае раствор вводиться не должен и должен быть утилизирован в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

тяжелые реакции гиперчувствительности на кабазитаксел или другие таксаны, или вспомогательные вещества препарата (полисорбат 80) в анамнезе;

количество нейтрофилов в периферической крови — <1500/мм³;

тяжелая печеночная недостаточность (общий билирубин сыворотки крови >3 ×ВГН);

одновременное применение с вакциной к желтой лихорадке, также другими живыми ослабленными вакцинами (см. «Взаимодействие»);

беременность и период период грудного вскармливания;

детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью: пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <15 мл/мин) (в связи с их состоянием и ограниченными данными, лечение следует проводить с осторожностью и при тщательном медицинском контроле во время лечения (см. «Фармакокинетика», «Способ применения»); пациенты с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл; пациенты с состояниями или заболеваниями, которые делают их предрасположенными к развитию нейтропении и/или увеличению осложнений при продолжительной нейтропении (возраст старше 65 лет, низкие показатели общего состояния, низкая масса тела, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении; предшествующая интенсивная лучевая терапия, другие серьезные сопутствующие заболевания) (требуется тщательный медицинский контроль во время лечения, возможно профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ); пациенты с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений: пациенты с нейтропенией; пациенты пожилого возраста; пациенты, одновременно принимающие НПВС, антиагреганты или антикоагулянты; пациенты с заболеваниями ЖКТ, такими, как язвенные поражения ЖКТ и желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе; пациенты с алкоголизмом, с заболеваниями печени и эпилепсией (т.к. в состав прилагаемого растворителя входит этанол — см. «Особые указания»); пациенты с ранее проведенной лучевой терапией абдоминально-тазовой области (см. «Особые указания»); пациенты, одновременно принимающие сильные/умеренные ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A и сильные индукторы изоферментов подсемейства CYP3A (см. «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы», «Взаимодействие», «Особые указания»); пациенты, одновременно принимающие препараты зверобоя продырявленного (см. «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы», «Взаимодействие», «Особые указания»).

Безопасность препарата Кабазред^® в комбинации с преднизолоном или преднизоном оценивалась у 371 пациента с гормонорезистентным раком предстательной железы.

Медиана полученных пациентами циклов препарата Кабазред^® составляла 6 циклов. Очень часто встречающимися (≥10 %) неблагоприятными реакциями (НР) всех степеней тяжести были: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, диарея, слабость, тошнота, рвота, запор, астения, абдоминальные боли, гематурия, боли в позвоночнике, артралгия, анорексия, периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную и моторную нейропатии), пирексия, одышка, кашель и алопеция. Часто встречающимися (≥5%) неблагоприятными реакциями ≥3-й степени тяжести при применении препарата Кабазред^® были нейтропения, лейкопения, анемия, фебрильная нейтропения, диарея, слабость и астения.

Прекращение лечения вследствие развития НР имело место у 18,3% пациентов, получавших препарат Кабазред^®. Наиболее часто встречающимися HP, приводящими к прекращению лечения препаратом Кабазред^®, были нейтропения и почечная недостаточность.

Наиболее частыми HP, приводящими к смерти у пациентов, получавших лечение препаратом Кабазред^®, были инфекции. Большинство побочных реакций в виде развития фатальных инфекций возникало после однократного введения препарата Кабазред^®.

Ниже представлены НР, разделенные по системно-органным классам, согласно классификации Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Тяжесть НР классифицировалась в соответствии с Общепринятыми терминологическими критериями для неблагоприятных явлений (CTCAE 4.0) (степень тяжести  — ≥3 = G≥3). Использовалась классификация частоты возникновения HP Всемирной организации здравоохранения: очень часто — ≥10 %; часто — ≥1 и <10 %; нечасто — ≥0,1 и <1 %; редко — ≥0,01 и <0,1 %; очень редко — <0,01 %; неизвестная частота (по имеющимся данным определить частоту встречаемости НР не представляется возможным).

В пределах каждой группы по частоте встречаемости HP, последние даны в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — септический шок (все случаи ≥3-й степени тяжести); сепсис (все случаи ≥3-й степени тяжести); целлюлит, инфекции мочевыводящих путей всех степеней тяжести; грипп; цистит; инфекции верхних дыхательных путей; герпес зостер; кандидамикоз; нечасто — целлюлит ≥3-й степени тяжести, цистит ≥3-й степени тяжести.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения всех степеней тяжести, включая нейтропению с клиническими проявлениями ≥3-й степени тяжести; анемия всех степеней тяжести; лейкопения всех степеней тяжести; тромбоцитопения; часто — фебрильная нейтропения, тромбоцитопения ≥3-й степени тяжести. Нейтропенические инфекции, нейтропенический сепсис и септический шок в некоторых случаях приводили к смертельному исходу. Было показано, что применение Г-КСФ уменьшает частоту возникновения и тяжесть нейтропении (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности, в т.ч. и тяжелые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение АД и бронхоспазм.

Нарушения со стороны обмена веществ: очень часто — анорексия; часто — обезвоживание всех степеней тяжести, гипергликемия, гипокалиемия; нечасто — анорексия ≥3-й степени тяжести, гипергликемия ≥3-й степени тяжести, гипокалиемия ≥3-й степени тяжести.

Нарушения психики: часто — беспокойство, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — дисгевзия (извращение вкуса); часто — периферическая нейропатия: периферическая сенсорная нейропатия (парестезия, дизестезия, гипестезия) и периферическая моторная нейропатия; головокружение, головная боль, летаргия, ишиас; нечасто — периферическая нейропатия ≥3-й степени тяжести; периферическая сенсорная нейропатия ≥3-й степени тяжести, летаргия ≥3-й степени тяжести, ишиас ≥3-й степени тяжести.

Нарушения со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит, усиленное слезоотделение.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: часто — звон в ушах, вертиго (чувство отклонения или кружения собственного тела или окружающих предметов).

Нарушения со стороны сердца: часто — мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий), тахикардия (ни одного случая тахикардии ≥3-й степени тяжести); нечасто — мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий) ≥3-й степени тяжести. При приеме кабазитаксела наблюдались случаи развития сердечной недостаточности (у двух пациентов). Один пациент в группе кабазитаксела умер от сердечной недостаточности. Наблюдались фатальные фибрилляция желудочков у 1 пациента и остановка сердца у 2 пациентов. Однако ни один из этих случаев не был расценен исследователями как связанный с кабазитакселом.

Нарушения со стороны сосудов: часто — снижение АД, тромбоз глубоких вен всех степеней тяжести, ортостатическая гипотония, приливы крови к коже лица с чувством жара, гиперемия; нечасто — снижение/повышение АД ≥3-й степени тяжести, ортостатическая гипотония ≥3-й степени тяжести.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, кашель; часто — одышка ≥3-й степени тяжести, боль в ротовой полости и полости глотки, пневмония всех степеней тяжести.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальные боли; часто — диарея ≥3-й степени тяжести, тошнота ≥3-й степени тяжести, рвота ≥3-й степени тяжести, запор ≥3-й степени тяжести, абдоминальные боли ≥3-й степени тяжести, диспепсия, боли в эпигастральной области, геморрой, желудочно-пищеводная рефлюксная болезнь, кровотечение из прямой кишки, сухость слизистой оболочки полости рта, вздутие живота; нечасто — кровотечение из прямой кишки ≥3-й степени тяжести, сухость слизистой оболочки полости рта ≥3-й степени тяжести, вздутие живота ≥3-й степени тяжести; неизвестная частота — сообщалось о развитии колита, энтероколита, гастрита, нейтропенического энтероколита, желудочно-кишечного кровотечения и перфорации ЖКТ, кишечной непроходимости и кишечной обструкции.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — сухость кожи, эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — боли в позвоночнике, артралгия; часто — боли в позвоночнике ≥3-й степени тяжести, артралгия ≥3-й степени тяжести, боли в конечностях всех степеней тяжести, мышечные спазмы, миалгия, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки, боли по боковым поверхностям туловища; нечасто — миалгия ≥3-й степени тяжести, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки ≥3-й степени тяжести, боли по боковым поверхностям туловища ≥3-й степени тяжести.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — гематурия; часто — острая почечная недостаточность всех степеней тяжести; почечная недостаточность всех степеней тяжести; дизурия; почечная колика; гематурия ≥3-й степени тяжести; поллакиурия; гидронефроз; задержка мочи; недержание мочи; обструкция мочеточников всех степеней тяжести; нечасто — почечная колика ≥3-й степени тяжести, поллакиурия ≥3-й степени тяжести, гидронефроз ≥3-й степени тяжести, задержка мочи ≥3-й степени тяжести.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто — боли в области малого таза; нечасто — боли в области малого таза ≥3-й степени тяжести.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — слабость, астения, пирексия; часто — слабость ≥3-й степени тяжести; астения ≥3-й степени тяжести; пирексия ≥3-й степени тяжести; периферические отеки; воспаление слизистых оболочек; боли всех степеней тяжести; боли в грудной клетке; отеки; озноб; недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — снижение массы тела, увеличение активности АЛТ в сыворотке крови; нечасто — увеличение сывороточной концентрации билирубина, увеличение активности ACT в сыворотке крови.

HP у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Из 371 пациента, получавших препарат Кабазред^® в исследовании по лечению рака предстательной железы, 240 пациентов были в возрасте 65 лет и старше, из них 70 пациентов — старше 75-летнего возраста. Следующие неблагоприятные реакции встречались на ≥5 % чаще у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами более молодого возраста: слабость, нейтропения с клиническими проявлениями, астения, пирексия, головокружение, инфекции мочевыводящих путей и обезвоживание.

Частота следующих неблагоприятных явлений ≥3-й степени тяжести была выше у пациентов старше 65-летнего возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста: нейтропения по результатам лабораторных анализов, нейтропения с клиническими проявлениями и фебрильная нейтропения.

Симптомы: можно ожидать — усиления дозозависимых побочных эффектов, таких как симптомы подавления костномозгового кроветворения и нарушения со стороны ЖКТ.

Лечение: антидот кабазитаксела неизвестен. В случае передозировки пациент должен быть помещен в специализированное отделение под тщательное медицинское наблюдение. После того, как станет известно о передозировке, пациенты должны как можно скорее начать получать Г-КСФ. Также следует проводить другое симптоматическое лечение.

Кабазитаксел является противоопухолевым средством, которое действует путем разрушения клеточной сети микротрубочек. Кабазитаксел связывается с тубулином, способствует сборке тубулина в микротрубочки и одновременно ингибирует их разборку. Это приводит к стабилизации микротрубочек, что в итоге ингибирует митотическую и интерфазную активность клетки.

Кабазитаксел продемонстрировал широкий спектр противоопухолевой активности в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированных мышам. Кабазитаксел активен в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей. Кроме этого, кабазитаксел показал активность в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Оценка эффективности и безопасности препарата Кабазред^® в комбинации с преднизоном или преднизолоном была проведена у пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела (в общей сложности — 755 пациентов).

Больные получали кабазитаксел в дозе 25 мг/м² в/в каждые 3 нед в течение максимум 10 циклов в сочетании с ежедневным приемом внутрь преднизона или преднизолона в дозе 10 мг/сут. В группе сравнения пациенты получали митоксантрон в дозе 12 мг/м² в/в каждые 3 нед в сочетании с ежедневным приемом внутрь преднизона или преднизолона в дозе 10 мг/сут.

Общая выживаемость была более продолжительной в группе кабазитаксела с 30% снижением риска смерти в сравнении с группой митоксантрона (медиана выживаемости — 15,1 (14,1–16,3) и 12,7 (11,6–13,7) мес соответственно).

Наблюдалось увеличение продолжительности выживаемости до прогрессирования заболевания в группе препарата Кабазред^® по сравнению с группой митоксантрона 2,8 (2,4–3) мес против 1,4 (1,4–1,7) мес соответственно.

Имелась достоверно большая частота ремиссий заболевания, составляющая 14,4% у пациентов, получавших препарат Кабазред^®, по сравнению с 4,4% у пациентов в группе митоксантрона.

Не было статистически значимых различий в обеих группах в отношении прогрессирования боли или ремиссии боли.

Популяционный анализ фармакокинетических показателей проводился у 170 пациентов, включая пациентов с местнораспространенными сóлидными опухолями, метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком предстательной железы. Эти пациенты получали дозы кабазитаксела в диапазоне 10–30 мг/м² еженедельно или каждые 3 нед.

Абсорбция. После одночасовой в/в инфузии кабазитаксела в дозе 25 мг/м² у пациентов с метастатическим раком предстательной железы C_max кабазитаксела в плазме крови достигалась к концу одночасовой инфузии, среднее значение C_max составляло 226 нг/мл. Среднее значение AUC составляло 991 нг·ч/мл.

У пациентов с местнораспространенными сóлидными опухолями не наблюдалось больших отклонений в дозопропорциональности концентраций кабазитаксела в плазме крови в диапазоне доз 10–30 мг/м².

Распределение. V_ss составлял 4870 л (2640 л/м² — для пациентов с медианой площади поверхности тела, составляющей 1,84 м²). In vitro связь кабазитаксела с человеческими сывороточными белками составляла 89–92% и была ненасыщаемой до концентрации 50000 нг/мл, которая превышает C_max, наблюдавшуюся при клиническом применении препарата. Кабазитаксел, главным образом, связывается с сывороточным альбумином (82%) и липопротеидами (87,9 % для ЛПВП, 69,8 % для ЛПНП и 55,8 % для ЛПОНП). In vitro в человеческой крови соотношения концентрации в крови и концентрации в плазме крови находятся в диапазоне 0,9–0,99, что указывает на одинаковое распределение кабазитаксела в крови и плазме крови.

Исследования на животных показали, что кабазитаксел и его метаболиты экскретируются в грудное молоко, а кабазитаксел проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм. Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (≥95%), главным образом, с помощью изоферментов подсемейства CYP3A (80–90%). Кабазитаксел является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Помимо него в плазме крови было идентифицировано 7 метаболитов (включая 3 активных, образующихся в результате О-деметилирования). Концентрация в плазме крови главного из них составляет 5% от концентрации в плазме крови неизмененного кабазитаксела. Около 20 метаболитов кабазитаксела выводятся почками (с мочой) и кишечником (с калом).

По данным исследований in vitro, потенциальный риск ингибирования кабазитакселом в клинически значимых концентрациях печеночного метаболизма возможен в отношении препаратов, которые, главным образом, являются субстратами изоферментов подсемейства CYP3A. Однако отсутствует какой-либо потенциальный риск ингибирования метаболизма препаратов, которые являются субстратами других изоферментов CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1 и 2D6), а также in vitro кабазитаксел не индуцирует изоферменты подсемейства CYP1A, изофермент CYP2C9 и изоферменты подсемейства CYP3A.

Исследования по взаимодействию, проведенные у человека, показали, что кабазитаксел (вводимый в виде одночасовой внутривенной инфузии в дозе 25 мг/м²) не изменял плазменных концентраций мидазолама, эталонного субстрата изоферментов подсемейства CYP3A. Таким образом, in vivo кабазитаксел не ингибирует изоферменты подсемейства CYP3A..

Сильные индукторы или ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A могут изменять плазменные концентрации кабазитаксела в плазме крови, т.к. кабазитаксел в основном метаболизируется с помощью изоферментов подсемейства CYP3A.

Преднизолон или преднизон, принимаемые в дозе 10 мг/сут, не изменяют фармакокинетику кабазитаксела.

In vitro кабазитаксел не ингибирует белки множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам (MRP1 и MRP2) или транспортер органических катионов (ОСТ1). Кабазитаксел ингибирует транспорт Р-гликопротеина (P-gP) (дигоксин, винбластин), белков резистентности к химиотерапевтическим препаратам при раке молочной железы (BCRP) (метотрексат) и полипептидов, транспортирующих органические анионы (ОАТР1ВЗ) (холецистокинин — ССК8), в концентрациях, как минимум, в 15 раз превышающих концентрации, наблюдаемые в клинических условиях, а также ингибирует транспорт ОATP1В1 (эстрадиол-17β-глюкуронид) в концентрациях, только в 5 раз превышающих таковые, наблюдаемые в клинических условиях. Поэтому в дозе 25 мг/м² риск взаимодействия кабазитаксела in vivo с субстратами MRP, ОСТ1, P-gp, BCRP и ОАТР1ВЗ маловероятен. Риск взаимодействия кабазитаксела с транспортером ОАТР1В1 возможен, в особенности, во время проведения внутривенной инфузии (1 ч) и до 20 мин после окончания инфузии.

Выведение. После одночасовой в/в инфузии ¹⁴C-кабазитаксела (меченного радиоизотопом кабазитаксела) в дозе 25 мг/м² онкологическим больным приблизительно 80% введенной дозы выводится в течение 2 нед. Кабазитаксел, главным образом, выводится из организма через кишечник (с калом) в виде многочисленных метаболитов (76% дозы); в то время как почечная экскреция кабазитаксела и его метаболитов составляет менее 4% от введенной дозы (2,3% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде).

Кабазитаксел имеет высокий плазменный клиренс, составляющий 48,5 л/ч (26,44 л/ч/м² — у пациентов с медианой площади поверхности тела, составляющей 1,84 м²), и длительный T_1/2, составляющий 95 ч.

Особые группы больных

Пациенты пожилого возраста. При популяционном анализе фармакокинетических данных пациентов в возрасте 65 лет и старше не наблюдалось какого-либо влияния возраста на фармакокинетику кабазитаксела.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность препарата Кабазред^® у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Печеночная недостаточность. Кабазитаксел выводится из организма в основном путем печеночного метаболизма. Печеночная недостаточность легкой (общий билирубин сыворотки крови >1 и ≤1,5 × ВГН или АСТ сыворотки крови >1,5 × ВГН) и средней (общий билирубин >1,5 и ≤3 × ВГН) степени тяжести не оказывала влияния на фармакокинетику кабазитаксела у пациентов в специальном исследовании. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (общий билирубин >3 × ВГН) наблюдалось снижение клиренса кабазитаксела на 39%, что указывает на влияние тяжелой степени печеночной недостаточности на фармакокинетику препарата.

Почечная недостаточность. Кабазитаксел незначительно выводится почками (2,3% от дозы). Никаких официальных фармакокинетических исследований кабазитаксела у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Однако популяционный фармакокинетический анализ, проведенный по данным 170 пациентов, в составе которых было 14 пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина — в пределах 30–50 мл/мин) и 59 пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (Cl креатинина 50–80 мл/мин), показал, что почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывала существенного влияния на фармакокинетику кабазитаксела. Это было подтверждено сравнительным исследованием фармакокинетики у пациентов с сóлидными опухолями с нормальной функцией почек (8 пациентов), пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (8 пациентов) и пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (9 пациентов), которые получали лечение кабазитакселом в виде в/в инфузии в дозе до 25 мг/м ². В исследовании было два пациента с Cl креатинина <15 мл/мин/1,73 м ² (8 мл/мин/1,73 м ² и 14 мл/мин/1,73 м ²). Следовательно, имеются ограниченные данные о применении кабазитаксела у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Результаты исследования фармакокинетики и безопасности кабазитаксела на 8 пациентах показали, что тяжелая почечная недостаточность не оказывала значительное влияние на фармакокинетику и безопасность кабазитаксела.

Фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными средствами. Кабазитаксел, главным образом, метаболизируется с помощью изоферментов подсемейства CYP3A. Курсовой прием кетоконазола (400 мг 2 раза в сутки), сильного ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A, приводил к уменьшению клиренса кабазитаксела на 20% с соответствующим увеличением его AUC на 25%. Одновременное применение апрепитанта, умеренного ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A, не оказывало эффекта на клиренс и системную экспозицию кабазитаксела. Курсовой прием рифампина (600 мг 1 раз в сутки), сильного индуктора изоферментов подсемейства CYP3A, приводил к увеличению клиренса на 21% и соответствующему уменьшению AUC на 17%.

• Противоопухолевые средства растительного происхождения

Ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A. Метаболизм кабазитаксела изменяется при одновременном применении веществ, известных как сильные ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол).

Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов изоферментов подсемейства CYP3A. Если нельзя избежать одновременного применения кабазитаксела и сильного ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A, следует рассмотреть вопрос о тщательном наблюдении за пациентом и снижении дозы кабазитаксела (см. «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кабазитаксела и умеренных ингибиторов изоферментов подсемейства CYP3A.

Индукторы изоферментов подсемейства CYP3A. Метаболизм кабазитаксела изменяется при одновременном применении веществ, известных как сильные индукторы изоферментов подсемейства CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал).

Следует избегать одновременного применения сильных индукторов изоферментов подсемейства CYP3A, т.к. они могут уменьшить системную экспозицию кабазитаксела (см. «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Зверобой продырявленный. Пациенты, получающие лечение кабазитакселом, должны воздерживаться от приема препаратов травы зверобоя продырявленного (т.к. он также является индуктором изофермента CYP3A4).

Субстраты транспортного полипептида органических анионов (ОАТР1В1). In vitro кабазитаксел также продемонстрировал способность ингибировать ОАТР1В1. Риск взаимодействия с субстратами ОАТР1В1 (например, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), валсартаном, репаглинидом) является возможным во время проведения в/в инфузии (1 ч) и до 20 мин после ее окончания, и в это время возможно увеличение системной экспозиции субстратов ОАТР1В1. Рекомендуется соблюдение следующих временных интервалов при одновременном применении субстратов ОАТР1В: принимать их за 12 ч до введения кабазитаксела и через как минимум, 3 ч после введения кабазитаксела.

Преднизолон/преднизон

Преднизолон/преднизон, принимаемые по 10 мг ежедневно, не оказывают влияния на фармакокинетику кабазитаксела.

Варфарин

Кабазитаксел не ингибирует in vitro главный путь биотрансформации варфарина в 7-гидроксиварфарин, который осуществляется с помощью изофермента CYP2C9. Поэтому не ожидается какого-либо фармакокинетического взаимодействия кабазитаксела и варфарина in vivo.

Вакцинации

Применение живых вакцин или ослабленных живых вакцин у пациентов со сниженным в результате лечения химиотерапевтическими препаратами иммунитетом может приводить к развитию серьезных или фатальных инфекций. Следует избегать вакцинации живыми ослабленными вакцинами у пациентов, получающих лечение кабазитакселом. Убитые или инактивированные вакцины применять можно; однако реакция организма на такие вакцины может быть менее выраженной.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.