Taxotere

Фармакокинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T_1/2 для α-, β- и γ-фаз — 4, 36 мин и 11,1 ч соответственно.

После одночасовой инфузий доцетаксела в дозе 100 мг/м² средние значения C_max доцетаксела в плазме составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей AUC 4,6 мкг·ч/мл.

Средние значения для общего клиренса и V_ss составляли 21 л/ч/м² и 113 л соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%. Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови. Доцетаксел после окисления тертбутиловой эфирной группы с помощью системы изоферментов Р450 в течение 7 дней выводится через почки с мочой (6% введенной дозы) и через ЖКТ с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве — в неизмененном виде.

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. При слабо выраженных нарушениях функции печени (активность АЛТ и АСТ — не более 1,5 их ВГН в сочетании с активностью ЩФ — не более 2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27%. При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет.

При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменную концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина). Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении.

Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (C_max, AUC), а доцетаксел в свою очередь не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5'-DFUR).

Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется по сравнению с его клиренсом при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого вскоре после инфузий доцетаксела не отличался от такового при введении одного цисплатина.

Преднизон не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимой после стандартной премедикации дексаметазоном.

Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет и фармакокинетических показателей.

Фармакокинетика у детей

У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом аналогичны таковым у взрослых.

• Противоопухолевое средство, алкалоид [Противоопухолевые средства растительного происхождения]

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома P450 3A, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) с помощью изоферментов цитохрома P450 3A таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении доцетаксела с ингибиторами CYP3A4, такими как противогрибковые препараты из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол) и ингибиторы протеаз (ритонавир), следует соблюдать осторожность.

Исследования, проведенные у пациентов, одновременно получавших доцетаксел и кетоконазол, показали, что при этом клиренс доцетаксела снижался на 50%, по-видимому, в связи с тем, что главным путем метаболизма доцетаксела является его метаболизм с помощью изофермента CYP3A4. В этом случае даже при применении более низких доз доцетаксела возможно ухудшение его переносимости.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел имеет высокую связь с белками плазмы крови (>95%). In vitro лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы крови, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат не нарушают связывания доцетаксела белками плазмы крови. Дексаметазон также не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы крови. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их совместном применении.

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Хранить в недоступном для детей месте.

концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл — 2 года.

концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/0,5 мл — 24 мес.

концентрат для приготовления раствора для инфузий 80 мг/4 мл — 3 года.

концентрат для приготовления раствора для инфузий 80 мг/2 мл — 36 мес.

концентрат для приготовления раствора для инфузий 160 мг/8 мл — 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/0,5 мл и 80 мг/2 мл (в комплекте с растворителем).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий: по 0,61 мл (для 20 мг/0,5 мл) или 2,36 мл (для 80 мг/2 мл) концентрата во флаконе бесцветного стекла (тип I), укупоренном резиновой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой типа «flip-off» зеленого цвета (для 20 мг/0,5 мл) или красного цвета (для 80 мг/2 мл).

Растворитель (13% раствор этанола в воде для инъекций): по 1,98 мл (для 20 мг/0,5 мл) или 7,33 мл (для 80 мг/2 мл) растворителя во флаконе бесцветного стекла, укупоренном резиновой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой типа «flip-off».

Флакон с концентратом вместе с флаконом с растворителем помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ, запаянную ПЭ пленкой. Контурную ячейковую упаковку помещают в картонную пачку.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл.

20 мг/1 мл: по 1 мл препарата во флаконе бесцветного стекла (тип I), укупоренном резиновой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой типа «flip-off» зеленого цвета.

80 мг/4 мл: по 4 мл препарата во флаконе бесцветного стекла (тип I), укупоренном резиновой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой типа «flip-off» розового цвета.

160 мг/8 мл: по 8 мл препарата во флаконе бесцветного стекла (тип I), укупоренном резиновой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой типа «flip-off» синего цвета.

Флакон с препаратом помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ, запаянную ПЭ пленкой. Контурную ячейковую упаковку помещают в картонную пачку.

Препарат отпускается по рецепту врача

Нейтропения. Следует проводить тщательное наблюдение за клиническим анализом крови у пациентов, получающих терапию препаратом Таксотер^®. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней) во время курса терапии препаратом Таксотер^® рекомендуется снизить дозу препарата на последующих циклах или применять адекватные симптоматические меры. Продолжать лечение препаратом Таксотер^® возможно после восстановления числа нейтрофилов до 1500/мкл.

В случае введения Г-КСФ пациентам, получающим препарат Таксотер^® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекции развиваются реже. Поэтому при применении этой комбинации необходимо введение Г-КСФ с профилактической целью для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, длительная нейтропения, нейтропеническая инфекция). Следует тщательно следить за состоянием и лабораторными показателями пациентов, получающих эту химиотерапевтическую схему. Если пациенты получают первичную профилактику Г-КСФ (с первого цикла) при применении препарата Таксотер^® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (режим химиотерапии ТАС) фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция развиваются реже. Поэтому при адъювантной химиотерапии РМЖ по схеме ТАС для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, длительная нейтропения, нейтропеническая инфекция) следует рассматривать вопрос о профилактическом введении Г-КСФ с первого цикла. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, получающих химиотерапевтическую схему ТАС.

Реакции гиперчувствительности. С целью выявления реакций повышенной чувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузий препарата Таксотер^®, поэтому при его введении необходимо иметь ЛС и оборудование для лечения артериальной гипотонии и бронхоспазма. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывание введения препарата. Несмотря на премедикацию, у пациентов наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, такие как выраженное снижение АД, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема и очень редко — фатальные анафилактические реакции. Появление реакций гиперчувствительности требует немедленного прекращения введения препарата Таксотер^® и проведения соответствующей терапии. У пациентов, перенесших тяжелые реакции гиперчувствительности, не следует возобновлять лечение препаратом Таксотер^®.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м² и имеющих повышенную активность сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением сывороточного уровня ЩФ более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями функциональных проб печени рекомендуемая доза препарата Таксотер^® составляет 75 мг/м². Функциональные пробы печени должны проводиться до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии препаратом Таксотер^®. У пациентов с повышенными сывороточными концентрациями билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ >6 ВГН не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата Таксотер^® в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Задержка жидкости. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или асцитом. При появлении отеков — ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.

Лейкемия. При применении комбинации препарата Таксотер^® с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу операбельного РМЖ, риск развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидной лейкемии требует гематологического наблюдения за пациентками.

Сердечная недостаточность. У пациентов, получавших препарат Таксотер^® в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2, особенно после содержащей антрациклины химиотерапии (доксорубицин или эпирубицин), возможно развитие сердечной недостаточности. Она может быть средней тяжести или тяжелой и приводить к смерти.

Когда пациентке показано лечение препаратом Таксотер^® в комбинации с трастузумабом, она должна пройти исходное кардиологическое обследование. Каждые 3 мес следует контролировать сердечную функцию, что позволяет выявить пациенток, у которых может развиться сердечная недостаточность. Более подробно — см. инструкцию по применению трастузумаба.

Нарушения со стороны органа зрения. У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о развитии кистозного отека макулярной области. Пациенты, у которых возникают нарушения зрения, должны пройти срочное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования кистозного отека макулярной области лечение доцетакселом следует прекратить, и пациенту должно быть начато соответствующее лечение (см. «Побочные действие»).

Пациенты пожилого возраста. По сравнению с пациентами моложе 60 лет, у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию препарат Таксотер^® + капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением неблагоприятных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, связанных с лечением серьезных НПР и ранней отмены лечения вследствие развития НПР.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациенток старше 70 лет.

У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение препаратом Таксотер^® по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥10% выше, чем у пациентов более молодого возраста.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести): летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, нейтропеническая инфекция, у пациентов старше 65 лет встречались на ≥10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты старше 65 лет, получающие эту комбинацию, нуждаются в тщательном наблюдении.

Необходимость контрацепции. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Таксотер^® необходимо применять надежные методы контрацепции. Так как в доклинических исследованиях было показано, что доцетаксел имеет генотоксическое действие и может нарушить мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения и в течение не менее 6 мес после окончания химиотерапии и посоветовать до лечения произвести консервацию спермы.

Женщинам в случае возникновения у них беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Нейротоксичность. Развитие тяжелой сенсорной нейропатии требует снижения дозы препарата Таксотер^®.

Содержание этанола. В препарате Таксотер^® содержится этанол в концентрации 50 объемных процентов (т.е. до 0,365 мг (0,5 мл) безводного этанола во флаконе 20 нг/1 мл и до 1,56 г (2 мл) безводного этанола во флаконе 80 мг/4 мл). Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

Обращение и меры предосторожности при обращении с препаратом Таксотер^®. Препарат Таксотер^® является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если раствор препарата Таксотер^® или инфузионный раствор препарата Таксотер^® попадает на кожу, то его следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата или инфузионного раствора препарата Таксотер^® на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Специальных исследований не проводилось. Однако развитие побочных реакций со стороны нервной системы, органа зрения, ЖКТ и др., а также наличие в составе препарата этанола могут привести к снижению скорости психомоторных реакции и внимания. В связи с этим не рекомендуется во время лечения препаратом Таксотер^® управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

• C16 Злокачественное новообразование желудка
• C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
• C50 Злокачественные новообразования молочной железы
• C56 Злокачественное новообразование яичника
• C61 Злокачественное новообразование предстательной железы
• C76.0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеи
• C77 Вторичное и неуточненное злокачественное новообразование лимфатических узлов
• C78.0 Вторичное злокачественное новообразование легкого
• C78.8 Вторичное злокачественное новообразование других и неуточненных органов пищеварения
• C79.6 Вторичное злокачественное новообразование яичника
• C79.8 Вторичное злокачественное новообразование других уточненных локализаций