Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Милитян Инессой Месроповной Последнее обновление 26.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Дозировка форм и сильных сторон
5 мг: Оранжево-оранжевая твердая желатиновая капсула с печатью черные чернила «A733» и «5 мг»
10 мг: Оранжево-белая твердая желатиновая капсула с печатью черные чернила «A733» и «10 мг»
20 мг: Белая / белая твердая желатиновая капсула с печатью черные чернила «A733» и «20 мг»
30 мг: Оранжево-желтая твердая желатиновая капсула с печатью черные чернила «A733» и «30 мг»
40 мг: Желто-белая твердая желатиновая капсула с печатью черные чернила «A733» и «40 мг»
60 мг: Желто-желтая твердая желатиновая капсула с печатью черные чернила «A733» и «60 мг»
Хранение и обработка
Капсулы по 5 мг:
Оранжево-оранжевый твердый желатин капсула с черными чернилами «A733» и «5 мг»
Бутылки 28 NDC 76431-105-01
Капсулы по 10 мг
Оранжево-белый твердый желатин капсула с черными чернилами «A733» и «10 мг»
Бутылки 28 NDC 76431-110-01
Капсулы по 20 мг
Белый / белый твердый желатин капсула с черными чернилами «A733» и «20 мг»
Бутылки 28 NDC 76431-120-01
Капсулы 30 мг
Оранжево-желтая твердая желатиновая капсула с черными чернилами «A733» и «30 мг»
Бутылки 28 NDC 76431-130-01
Капсулы 40 мг
Желто-белый твердый желатин капсула с черными чернилами «A733» и «40 мг»
Бутылки 28 NDC 76431-140-01
Капсулы 60 мг
Желтый / желтый твердый желатин капсула с черными чернилами «A733» и «60 мг»
Бутылки 28 NDC 76431-160-01
Хранение
Хранить при температуре от 20 ° C до 25 ° C (от 68 ° F до 77 ° F); экскурсии разрешены от 15 ° C до 30 ° C (от 59 ° F до 86 ° F). При условии, что допускается кратковременное воздействие температур до 40 ° C (104 ° F) средняя кинетическая температура не превышает 25 ° C (77 ° F); однако такое воздействие должно быть минимизированным. Держите контейнер плотно закрытым и защищайте от влаги.
Изготовлено для: Aegerion Pharmaceuticals, Inc., Кембридж, Массачусетс 02142. Пересмотрено: июль 2017 г
Гомозиготный Семейный Гиперхолестеринемия
JUXTAPID обозначается как в дополнение к диете с низким содержанием жиров и другим гиполипидемическим методам, включая ЛПНП аферез, где это возможно, для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (LDLC), общий холестерин (TC), аполипопротеин B (апо B) и не высокая плотность холестерин липопротеинов (не-HDL-C) у пациентов с гомозиготным семейным гиперхолестеринемия (HoFH).
Ограничения использования
- Безопасность и эффективность JUXTAPID не были установлено у пациентов с гиперхолестеринемией, у которых нет HoFH в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (HeFH).
- Влияние JUXTAPID на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не была определена.
Начало и поддержание терапии
Перед началом лечения ЮКТАПИД :
- Измерьте трансаминазы (ALT, AST), щелочную фосфатазу и общий билирубин;
- Получить отрицательный тест на беременность у женщин репродуктивный потенциал; а также,
- Инициируйте диету с низким содержанием жира, обеспечивающую <20% энергии жир.
Рекомендуемая начальная дозировка JUXTAPID составляет 5 мг один раз в день, и дозу следует постепенно увеличивать на основе приемлемой безопасности и переносимости. Трансаминазы должны быть измерены до любого увеличения дозы. Поддерживающая дозировка JUXTAPID должен быть индивидуализирован с учетом пациента такие характеристики, как цель терапии и реакция на лечение, по максимуму 60 мг в день, как описано в таблице 1. Изменить дозировку для пациентов сопутствующие слабые ингибиторы CYP3A4 и для людей с почечной недостаточностью или базовая печеночная недостаточность. Мониторинг трансаминаз во время лечения JUXTAPID, как описано в ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИи уменьшить или удержать дозировку для пациентов, которые развиваются значения трансаминаз ≥3x верхний предел нормы (ULN).
Таблица 1: Рекомендуемый режим титрования дозировки
ДОЗИРОВКА | Продолжительность введения, прежде чем рассматривать увеличение до следующей дозировки |
5 мг в день | Не менее 2 недель |
10 мг в день | Не менее 4 недель |
20 мг в день | Не менее 4 недель |
40 мг в день | Не менее 4 недель |
60 мг в день | Максимальная рекомендуемая дозировка |
Чтобы снизить риск развитие жирорастворимого дефицита питательных веществ благодаря механизму JUXTAPID действие в тонкой кишке, пациенты, получающие JUXTAPID, должны принимать ежедневно добавки, которые содержат 400 международных единиц витамина Е и не менее 200 мг линолевая кислота, 210 мг альфа-линоленовой кислоты (ALA), 110 мг эйкозапентаеновой кислоты (EPA) и 80 мг докозагексаеновой кислоты (DHA).
Администрация
JUXTAPID следует принять один раз ежедневно со стаканом воды, без еды, по крайней мере, через 2 часа после вечера прием пищи, потому что прием пищи может увеличить риск желудочно-кишечного тракта побочные реакции. Пациенты должны глотать Капсулы JUXTAPID целые. Капсулы не следует открывать, измельчать, растворять или жевал.
Дозирование с цитохромом P450 3A4 Ингибиторы
ЮКТАПИД противопоказан с одновременным применением умеренного и сильного цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) ингибиторы.
Рекомендуемая максимальная дозировка JUXTAPID составляет 30 мг в день с одновременным применением слабых ингибиторов CYP3A4 (таких в виде алпразолама, амиодарона, амлодипина, аторвастатина, бикалутамида, цилостазола циметидин, циклоспорин, флуоксетин, флувоксамин, гинкго, золотистый, изониазид, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, ранитидин, ранолазин, тикагрелор зилейтон). Однако рекомендуемая максимальная дозировка JUXTAPID составляет 40 мг в день с одновременным применением оральных контрацептивов.
При запуске слабого CYP3A4 ингибитор у пациента, уже принимающего JUXTAPID 10 мг в день или более, уменьшается доза JUXTAPID вдвое; пациенты, принимающие JUXTAPID 5 мг в день, могут продолжать с той же дозировкой. Тщательное титрование JUXTAPID может быть рассмотрено в соответствии с реакцией LDL-C и безопасностью / переносимостью до максимального рекомендуемого дозировка 30 мг в день, за исключением случаев, когда вводится совместно с пероральным противозачаточные средства, в этом случае максимальная рекомендуемая дозировка ломитапида составляет 40 мг в день.
Модификация дозы на основе повышенных трансаминаз
Таблица 2 суммирует рекомендации по корректировке дозы и мониторинг для пациентов, у которых развиваются повышенные трансаминазы во время терапии с JUXTAPID .
Таблица 2: Корректировка дозы и мониторинг для пациентов
с повышенными трансаминазами
ALT ИЛИ AST | Рекомендации по лечению и мониторингу * |
≥3x и <5x ULN |
|
≥5x ULN |
|
* Рекомендации основаны на ULN приблизительно 30-40 международных единиц / L . |
Если повышение трансаминаз сопровождается клиническими симптомами повреждения печени (такими как тошнота, рвота, боль в животе, лихорадка, желтуха, вялость, гриппоподобные симптомы), увеличивается в билирубин ≥2x ULN, или активное заболевание печени, прекратить лечение JUXTAPID и исследовать, чтобы определить вероятную причину.
Дозирование у пациентов с почками Обесценение
Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности заболевание, получающее диализ, не должно превышать 40 мг в день. Там нет данных доступны для руководства дозированием у других пациентов с почечной недостаточностью.
Дозирование у пациентов с базовым уровнем Печеночная недостаточность
Пациенты с легкой печеночной недостаточностью Нарушение (Чайлд-Пью А) не должно превышать 40 мг в день.
JUXTAPID противопоказан при следующих условиях:
- Беременность.
- Одновременный прием JUXTAPID с умеренным или сильные ингибиторы CYP3A4, так как это может увеличить воздействие JUXTAPID.
- Пациенты с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (на основе категории B или C Child-Pugh) и пациентов с активным заболеванием печени в том числе необъяснимые постоянные повышения уровня сывороточных трансаминаз.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Риск гепатотоксичности
JUXTAPID может вызывать повышение уровня трансаминаз и стеатоз печени, как описано ниже. Чтобы в какой степени связанный с JUXTAPID стеатоз печени способствует повышению трансаминазы неизвестны. Хотя случаи печеночной дисфункции (увеличены трансаминаз с увеличением билирубина или МНО) или печеночной недостаточности не имеют сообщалось, что есть опасения, что JUXTAPID может вызвать стеатогепатит который может прогрессировать до цирроза в течение нескольких лет. Клинические исследования поддержка безопасности и эффективности JUXTAPID в HoFH была бы маловероятной обнаружить этот неблагоприятный результат, учитывая их размер и продолжительность.
Высота трансаминаз
Повышение уровня трансаминаз (аланинаминотрансферазы [ALT] и / или аспартатаминотрансфераза [AST]) связаны с JUXTAPID. В В клиническом исследовании у 10 (34%) из 29 пациентов с HoFH был хотя бы один повышение ALT или AST ≥3x ULN, и 4 (14%) пациентов имели по крайней мере одно повышение в ALT или AST ≥5x ULN. Не было сопутствующего или последующие клинически значимые повышения уровня билирубина, МНО или щелочи фосфатаза.
Во время 78-недельного клинического испытания HoFH пациентов не было прекращено преждевременно из-за повышенных трансаминаз. Среди 19 пациенты, которые впоследствии были включены в расширенное исследование HoFH, один прекращено из-за увеличения трансаминаз, которые сохраняются, несмотря на несколько снижение дозы, и один временно прекращен из-за заметно повышенного трансаминазы (ALT 24x ULN, AST 13x ULN), которые имели несколько возможных причин включая взаимодействие между JUXTAPID и сильным CYP3A4 с лекарственными средствами ингибитор кларитромицина.
Мониторинг трансаминаз
Перед началом JUXTAPID и во время лечения следите трансаминазы в соответствии с рекомендациями в таблице 3.
Таблица 3: Рекомендации по мониторингу трансаминаз
Время | Рекомендации |
Перед началом лечения |
|
В течение первого года |
|
После первого года |
|
В любое время во время лечения |
|
Печеночный стеатоз
ЮКТАПИД увеличивает печеночный жир с или без сопутствующего увеличения трансаминаз. Печеночный стеатоз является фактор риска прогрессирующего заболевания печени, включая стеатогепатит и др цирроз печени. Долгосрочные последствия стеатоза печени, связанные с Лечение JUXTAPID неизвестно. Во время клинического испытания HoFH медиана абсолютное увеличение печеночного жира составило 6% через 26 недель и 78 недель лечение от 1% на исходном уровне, измеренное магнитно-резонансной спектроскопией (MRS). Клинические данные свидетельствуют о том, что печеночный жир накопление обратимо после прекращения лечения JUXTAPID, но есть ли гистологические последствия остаются неизвестными, особенно после длительного использования; протокол биопсии печени не проводился в клиническом исследовании HoFH.
Алкоголь может повысить уровень печеночный жир и вызвать или усугубить повреждение печени. Рекомендуется это пациенты, принимающие JUXTAPID, не должны употреблять более одного алкогольного напитка на день.
Следует соблюдать осторожность когда JUXTAPID используется с другими лекарствами, которые, как известно, имеют потенциал для гепатотоксичность, такая как изотретиноин, амиодарон, ацетаминофен (> 4 г / день в течение ≥3 дней / неделя), метотрексат, тетрациклины и тамоксифен. Эффект сопутствующего введения JUXTAPID с другими гепатотоксическими препаратами неизвестно. Более частый мониторинг тестов, связанных с печенью, может быть оправдан.
ЮКТАПИД не был изучен одновременно с другими агентами, снижающими уровень ЛПНП, которые также могут усиливать печеночную жир. Поэтому комбинированное использование таких агентов не рекомендуется.
Программа JUXTAPID REMS
Из-за риска Гепатотоксичность, связанная с терапией JUXTAPID, JUXTAPID доступна через ограниченная программа в рамках REMS. Под JUXTAPID REMS, только сертифицировано медицинские работники и аптеки могут назначать и распространять JUXTAPID. Дальше информация доступна на www.JUXTAPIDREMSProgram.com или по телефону 1-85JUXTAPID (1-855-898-2743).
Эмбрио-фетальная токсичность
ЮКТАПИД может причинить вред плоду при введении беременной женщине на основании результатов тератогенности в крысы и хорьки. Самки репродуктивный потенциал должен иметь отрицательный тест на беременность перед началом JUXTAPID и должен использовать эффективную контрацепцию во время терапии с JUXTAPID .
Оральные контрацептивы являются слабыми ингибиторами CYP3A4.
Снижение поглощения жирорастворимых витаминов и сыворотки Жирные кислоты
Учитывая его механизм действия в тонкой кишке JUXTAPID может уменьшить поглощение жирорастворимых питательных веществ. В HoFH В клинических испытаниях пациентам ежедневно предоставлялись пищевые добавки витамина Е линолевая кислота, альфа-линоленовая кислота (ALA), эйкозапентаеновая кислота (EPA) и др докозагексаеновая кислота (ДГК). В этом исследовании средние уровни витамина в сыворотке E, ALA, линолевая кислота, EPA, DHA и арахидоновая кислота снизились по сравнению с исходным уровнем до 26 недели, но остался выше нижнего предела контрольного диапазона. Неблагоприятный клинические последствия этих сокращений не наблюдались с JUXTAPID лечение до 78 недель. Пациенты, получающие JUXTAPID, должны принимать ежедневно добавки, которые содержат 400 международных единиц витамина Е и не менее 200 мг линолевая кислота, 210 мг ALA, 110 мг EPA и 80 мг DHA. Пациенты с хроническими заболеваниями кишечника или поджелудочной железы, которые предрасположенность к дезабсорбции может быть повышенным риском для недостатков в них питательные вещества с использованием JUXTAPID .
Желудочно-кишечные побочные реакции
Желудочно-кишечные побочные реакции были зарегистрированы 27 (93%) из 29 пациентов в клиническом исследовании HoFH. Диарея произошла в 79% пациенты, тошнота у 65%, диспепсия у 38% и рвота у 34%. Другие реакции по меньшей мере 20% пациентов включают боль в животе, брюшную полость дискомфорт, вздутие живота, запоры и метеоризм.
Желудочно-кишечные побочные реакции тяжелой интенсивности были зарегистрированы 6 (21%) из 29 пациентов в клиническом исследовании HoFH, с наиболее распространенной является диарея (4 пациента, 14%); рвота (3 пациента, 10%); а также боль в животе, вздутие живота и / или дискомфорт (2 пациента, 7%). Желудочно-кишечные реакции способствовали причинам раннего прекращения из испытания для 4 (14%) пациентов.
Были постмаркетинговые сообщения о тяжелой диарее с использованием JUXTAPID, включая пациентов, госпитализированных из-за осложнения, связанные с диареей, такие как истощение объема. Мониторинг пациентов, которые более восприимчивы к осложнениям от диареи, таким как пожилые пациенты и пациенты, принимающие лекарства, которые могут привести к истощению объема или гипотонии. Попросите пациентов прекратить JUXTAPID и, если это произойдет, обратитесь к своему врачу возникает тяжелая диарея или если они испытывают симптомы истощения объема, такие как легкомысленность, снижение мочеиспускания или усталость. В таких случаях рассмотреть возможность снижения дозы или приостановки использования JUXTAPID .
Поглощение сопутствующих пероральных препаратов может быть поражены у пациентов, у которых развивается диарея или рвота.
Снизить риск желудочно-кишечных нежелательных явлений пациенты должны придерживаться диеты с низким содержанием жира, обеспечивающей <20% энергии от жира и дозировка JUXTAPID должна постепенно увеличиваться.
Одновременное использование ингибиторов CYP3A4
Ингибиторы CYP3A4 увеличивают воздействие ломитапида с сильными ингибиторами, увеличивающими воздействие примерно в 27 раз. Сопутствующий использование умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 с JUXTAPID противопоказано. В клинических испытаниях JUXTAPID один пациент с HoFH разработаны заметно повышенные трансаминазы (ALT 24x ULN, AST 13x ULN) внутри дни начала сильного ингибитора CYP3A4 кларитромицина. Если лечение с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4 неизбежно, JUXTAPID должен быть остановился во время курса лечения.
Грейпфрутовый сок должен быть исключен из рациона лечится с помощью JUXTAPID .
Слабые ингибиторы CYP3A4 могут увеличить воздействие ломитапид примерно в 2 раза; следовательно, когда JUXTAPID вводится с слабые ингибиторы CYP3A4, доза JUXTAPID должна быть уменьшена вдвое. Тщательное титрование может затем рассматриваться на основе ответа LDL-C и безопасность / переносимость до максимальной рекомендуемой дозы 30 мг в день, за исключением случаев, когда совместно с оральными контрацептивами, в этом случае рекомендуется максимум Дозировка ломитапида составляет 40 мг в день.
Риск миопатии при одновременном применении симвастатина или ловастатина
Риск миопатии, включая рабдомиолиз, с монотерапия симвастатином и ловастатином связана с дозой. Lomitapide приблизительно удваивает воздействие симвастатина; поэтому рекомендуется уменьшить дозу симвастатина на 50% при начале приема ЖУКТАПИД. Принимая JUXTAPID, ограничьте дозу симвастатина до 20 мг ежедневно (или 40 мг в день для пациентов, которые ранее переносили симвастатин 80 мг ежедневно в течение как минимум одного года без признаков мышечной токсичности). Обратитесь к симвастатин, предписывающий информацию для дополнительных рекомендаций по дозированию.
Взаимодействие между ловастатином и ломитапидом не имеет был изучен. Тем не менее, метаболизирующие ферменты и транспортеры несут ответственность для расположения ловастатина и симвастатина похожи, что говорит об этом ЮКТАПИД может увеличить воздействие ловастатина; следовательно, снижение дозы ловастатина следует учитывать при инициировании ЖУКСТАПИДА .
Риск супратерапевтического или субтерапевтического Антикоагуляция с варфарином
JUXTAPID увеличивает концентрацию варфарина в плазме. Увеличение дозы JUXTAPID может привести к супратерапевтической антикоагуляции и снижение дозы JUXTAPID может привести к субтерапевтическому антикоагуляция. Сложность контроля INR способствовала раннему прекращение клинического испытания HoFH для одного из пяти пациентов сопутствующий варфарин. Пациенты, принимающие варфарин, должны проходить регулярные рейсы мониторинг МНО, особенно после любых изменений в дозировке JUXTAPID. доза варфарина должна быть скорректирована в соответствии с клиническими показаниями.
Риск мальабсорбции при редких наследственных заболеваниях галактозы Нетерпимость
Пациенты с редкими наследственными проблемами галактозы непереносимость, дефицит лаппазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы и галактозы следует избегать JUXTAPID, так как это может привести к диарее и мальабсорбции.
Информация для консультирования пациентов
См. FDA-одобренную маркировку (Руководство по лекарствам)
Пациенты должны быть проинформированы что для этого был создан реестр пациентов, принимающих JUXTAPID контролировать и оценивать долгосрочные эффекты JUXTAPID. Пациенты поощряются участвовать в реестре и должны быть проинформированы об их участии добровольно. Для получения информации о программе реестра посетите www.JUXTAPID.com или позвоните по телефону 1-877-902-4099.
Посоветуйте пациентам следующий:
Риск гепатотоксичности
- JUXTAPID может вызывать как повышение трансаминаз, так и стеатоз печени. Обсудите с пациентом важность мониторинга тесты, связанные с печенью, перед приемом JUXTAPID, перед каждым увеличением дозы, и периодически после этого.
- Пациентам следует рекомендовать возможность увеличения риск повреждения печени при употреблении алкоголя при приеме ЖУКТАПИД. Это рекомендовал пациентам, принимающим JUXTAPID, ограничить потребление не более чем один алкогольный напиток в день.
- JUXTAPID обычно ассоциируется с тошнотой, рвотой и боль в животе. Посоветуйте пациентам своевременно сообщать об этих симптомах, если они увеличение серьезности, сохранение или изменение характера, как они могут отражать повреждение печени. Пациенты также должны сообщать о любых других симптомах возможное повреждение печени, включая жар, желтуху, вялость или грипп симптомы.
Программа JUXTAPID REMS
- JUXTAPID доступен только через ограниченную программу под названием JUXTAPID REMS Program и, следовательно, JUXTAPID доступен только в сертифицированных аптеках, которые зарегистрированы в программа.
Женщины репродуктивного потенциала
- ЮКТАПИД противопоказан при беременности.
- Посоветуйте женщинам репродуктивный потенциал, который они должны иметь отрицательный тест на беременность до начала JUXTAPID и что они должны использовать эффективную контрацепцию при приеме ЮКТАПИД. Если оральные контрацептивы есть При приеме JUXTAPID доза JUXTAPID может потребовать корректировки. Поглощение гормонов оральными контрацептивами может быть неполным при рвоте или диарея возникает при приеме JUXTAPID, что гарантирует использование дополнительных методы контрацепции.
- Сестринские матери: решение должно быть принято, следует ли прекратить уход или прекратить JUXTAPID .
Пищевые добавки
- Обсудите с пациентом важность ежедневного приема добавки, которые содержат 400 международных единиц витамина Е и не менее 200 мг линолевая кислота, 210 мг альфа-линоленовой кислоты (ALA), 110 мг эйкозапентаеновой кислоты (EPA) и 80 мг докозагексаеновой кислоты (DHA).
Желудочно-кишечные побочные реакции
- Сообщите пациенту, что желудочно-кишечный тракт неблагоприятен реакции являются общими для JUXTAPID. Они включают, но не ограничиваются, диарея, тошнота / рвота, боль в животе / дискомфорт, метеоризм и др запор. Строгое соблюдение диеты с низким содержанием жиров (<20% от общего количества калорий от жира) может уменьшить эти реакции.
- Попросите пациента остановить JUXTAPID и связаться с ним поставщик медицинских услуг, если возникает тяжелая диарея или если у них возникают симптомы истощение объема, такое как легкомысленность, снижение мочеиспускания или усталость.
- Скажите пациенту, что прием ЮКТАПИДА с пищей может отрицательно влияет на желудочно-кишечную переносимость; следовательно, они должны принять ЖУКСТАПИД не менее чем через 2 часа после ужина, глотая каждую капсулу целое.
- Поглощение пероральных препаратов может быть затронуто в пациенты, у которых развивается диарея или рвота. Например, поглощение гормонов из оральные контрацептивы могут быть неполными, что гарантирует использование дополнительных методы контрацепции. Пациенты, у которых развиваются эти симптомы, должны обратиться за советом от их поставщика медицинских услуг.
Наркотиков взаимодействий
- Скажите пациенту, чтобы он не употреблял грейпфрутовый сок из своего диета на JUXTAPID .
- Потому что было несколько взаимодействий между наркотиками описанный с JUXTAPID, посоветуйте пациенту рассказать о своем здоровье поставщик (и) обо всех лекарствах, пищевых добавках и витаминах они принимают или могут принимать во время приема JUXTAPID .
Пропущенные дозы
- Если пропущена доза JUXTAPID, нормальная доза должна быть взятым в обычное время на следующий день. Если дозировка прерывается более чем неделю, скажите пациенту, чтобы он связался со своим врачом перед перезапуском лечение.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез Нарушение плодородия
В 2 года диетического питания Исследование канцерогенности на мышах, ломитапид вводили в дозах 0,3 1,5, 7,5, 15 или 45 мг / кг / день. Были статистически значимые увеличения в случаях аденом печени и карцином у мужчин в дозах ≥1,5 мг / кг / день (≥2-кратное значение MRHD при 60 мг на основе AUC) и у женщин при ≥7,5 мг / кг / день (≥10-кратное воздействие на человека при 60 мг на основе AUC). Заболеваемость малыми кишечными карциномами у мужчин и комбинированными аденом и карциномы у женщин были значительно увеличены в дозах ≥15 мг / кг / день (≥23-кратное воздействие на человека при 60 мг на основе AUC).
В 2 года канцерогенность В исследовании на крысах ломитапид вводили пероральным зондом в течение 99 недель дозы 0,25, 1,7 или 7,5 мг / кг / день у мужчин и 0,03, 0,35 или 2,0 мг / кг / день у женщин. Хотя дизайн исследования был неоптимальным, его не было статистически значимое увеличение заболеваемости опухолями, связанное с приемом лекарств воздействия до 6 раз (мужчины) и 8 раз (женщины) выше, чем у человека воздействие на MRHD на основе AUC .
Ломитапид не выставлялся генотоксический потенциал в серии исследований, в том числе in vitro Бактериальный Анализ обратной мутации (Ames), an in vitro цитогенетический анализ с использованием первичного лимфоциты человека и исследование микроядер полости рта на крысах.
Ломитапид не оказал влияния на фертильность у крыс в дозах до 5 мг / кг / день при системных воздействиях, оцененных в быть в 4 раза (женщины) и в 5 раз (мужчины) выше, чем у людей в дозе 60 мг на AUC .
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Беременность Категория X .
Реестр воздействия беременности
Существует реестр воздействия на беременность, который отслеживает исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию JUXTAPID во время беременности. За дополнительная информация посетите www.JUXTAPID.com или позвоните в Global Lomitapide Реестр воздействия беременности (PER) на 1-877-902-4099. Медицинские работники рекомендуется звонить в PER по телефону 1-877-902-4099, чтобы записать пациентов, которые становятся беременна во время лечения JUXTAPID.
Сводка рисков
JUXTAPID противопоказан во время беременности, потому что JUXTAPID может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Lomitapide был тератогенным у крыс и хорьков при воздействиях, оцененных ниже терапевтическое воздействие на человека при 60 мг (AUC = 67 нг * ч / мл) при введении во время органогенез. Не было никаких признаков тератогенности у кроликов в 3 раза максимальная рекомендуемая доза для человека (MRHD) 60 мг в зависимости от площади поверхности тела. Эмбриофетальная летальность наблюдалась у кроликов в 6 раз больше, чем у MRHD. Если это препарат используется во время беременности или если пациент забеременеет во время приема этот препарат, пациент должен быть проинформирован о потенциальной опасности для плода.
Данные о животных
Пероральные дозы зонд 0,04, 0,4 или 4 мг / кг / день ломитапида давали беременным крысам с 6-го дня беременности через органогенез связано с пороками развития плода при ≥2-кратном воздействии на человека MRHD (60 мг) на основе сравнения AUC в плазме. Пороки развития плода включали пуповину грыжа, гастрошизис, неперфорированный задний проход, изменения в форме и размере сердца пороки развития конечностей, пороки развития скелета хвоста и отсроченное окостенение черепной, позвоночной и тазовой костей.
Пероральные дозы зонд 1,6, 4, 10 или 25 мг / кг / день ломитапида давали беременным хорькам с 12-го дня беременности через органогенез связано как с материнской токсичностью, так и с пороками развития плода при воздействии это варьировалось от воздействия на человека при МРГД до 5-кратного воздействия на человека воздействие на MRHD. Пороки развития плода включали пупочную грыжу в медиальном направлении вращающиеся или короткие конечности, отсутствующие или слитые цифры на лапах, расщелина неба, открытый глаз крышки, низко посаженные уши и измученный хвост.
Пероральные дозы зонд 0,1, 1 или 10 мг / кг / день ломитапида давать беременным кроликам с 6-го дня беременности через органогенез не было связано с неблагоприятными воздействиями при системном воздействии до 3-кратного МРГД 60 мг на основе сравнения площади поверхности тела. Лечение в дозах ≥20 мг / кг / день, ≥6-кратное значение MRHD, приводило к летальности эмбриона и плода.
Беременные самки крыс получают пероральные дозы через желудочный зонд 0,1, 0,3 или 1 мг / кг / день ломитапида от 7-го дня беременности до прекращения кормления в день лактации 20 были связаны с пороками развития при системном воздействии эквивалентно воздействию на человека при МРГД 60 мг на основе AUC. Увеличение щенка смертность произошла в 4 раза больше MRHD .
Сестринские матери
Неизвестно, из организма ли ломитапид у человека молоко. Потому что многие лекарства выделяются с грудным молоком и из-за потенциал для онкогенности, показанный для ломитапида в 2-летнем исследовании на мышах, a должно быть принято решение о прекращении ухода или прекращении приема препарата принимая во внимание важность препарата для матери.
Детская использования
Безопасность и эффективность не были установлены в педиатрические пациенты.
Гериатрическое использование
Клинические исследования JUXTAPID не включали достаточно количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отвечают ли они отличается от более молодых пациентов. Другой зарегистрированный клинический опыт не имеет выявлены различия в ответах между пожилыми и молодыми пациентами. В целом, дозировка для пожилого пациента должна быть осторожной, отражая большая частота снижения функции печени, почек или сердца и сопутствующее заболевание или другая лекарственная терапия.
Женщины репродуктивного потенциала
ЮКТАПИД может причинить вред плоду. Женщины, которые забеременеют во время терапии JUXTAPID, должны немедленно прекратите JUXTAPID и сообщите об этом своему врачу.
Тестирование на беременность
Самки репродуктивного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность перед началом JUXTAPID .
Контрацепция
Женщины репродуктивного потенциала должны использовать эффективно контрацепция во время терапии JUXTAPID. Оральные контрацептивы слабые CYP3A4 ингибиторы. Поглощение гормонов оральными контрацептивами может быть неполным при рвоте или диарея возникает при приеме JUXTAPID, что гарантирует использование дополнительных методы контрацепции.
Почечная недостаточность
Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности получают диализ не должен превышать 40 мг в день, так как воздействие ломитапида у этих пациентов увеличился примерно на 50% по сравнению со здоровыми добровольцами. Эффекты мягкие умеренная и тяжелая почечная недостаточность, в том числе с терминальной стадией почечной недостаточности болезнь, еще не получающая диализ, при воздействии ломитапида не было учился. Тем не менее, возможно, что пациенты с почечной недостаточностью, которые есть еще не получающий диализ может испытывать увеличение воздействия ломитапида более 50%.
Печеночная недостаточность
Пациенты с легкой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью А) не должен превышать 40 мг в день с момента воздействия ломитапида у этих пациентов увеличился примерно на 50% по сравнению со здоровыми добровольцами. ЮКТАПИД есть противопоказан пациентам с умеренной (Child-Pugh B) или тяжелой (Child-Pugh C) печеночная недостаточность с момента воздействия ломитапида у пациентов с умеренной печеночная недостаточность увеличилась на 164% по сравнению со здоровыми добровольцами.
.
In vitro Оценка взаимодействия лекарств
Ломитапид не вызывает CYPs 1A2, 3A4 или 2B6. Ломитапид ингибирует CYP3A4. Ломитапид не ингибирует CYPs 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 или 2E1. M1 и M3 не индуцируют CYPs 1A2, 3A4 или 2B6. М1 и М3 делают не ингибировать CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4. Ломитапид есть не субстрат P-gp. Ломитапид ингибирует P-gp, но не ингибирует грудь белок устойчивости к раку (BCRP).
Влияние других лекарств на ломитапид
Таблица 6 суммирует влияние совместно вводимых лекарств на ломитапид AUC и Cmax.
Таблица 6: Влияние совместно вводимых лекарств на ломитапид
Системное воздействие
Совместно вводимый препарат | Дозирование совместно вводимого препарата | Дозировка Ломитапида | Соотношение воздействия ломитапида с / без совместно вводимого препарата Нет эффекта = 1 | |
AUC | Cmax | |||
Противопоказан с ломитапидом | ||||
Кетоконазол | 200 мг два раза в день в течение 9 дней | 60 мг однократная доза | ↑ 27 | ↑ 15 |
Регулировка необходима при одновременном назначении с ломитапидом | ||||
AUC | Cmax | |||
Аторвастатин | 80 мг QD | 20 мг однократная доза | ↑2 | ↑ 2.1 |
Этинилэстрадиол (EE) / норгестимат | 0,035 мг EE / 0,25 мг норгестимата QD | 20 мг однократная доза | ↑ 1,3 | ↑ 1.4 |
BID = два раза в день; QD = один раз в день ↑ = увеличить |
Влияние ломитапида на другие наркотики
Таблица 7 суммирует эффекты ломитапида на AUC и Cmax совместно вводимых лекарств.
Таблица 7: Эффект
Ломитапид по системному воздействию совместно вводимых лекарств
совместно вводимый препарат | ДОЗИРОВКА совместно вводимого препарата | ДОЗИРОВКА ЛОМИТАПИДА | Изменение совместного воздействия наркотиков с / без ломитапида | ||
AUC | С макс | ||||
Регулировка дозировки необходима при одновременном назначении с ломитапидом | |||||
Симвастатинa | 40 мг однократная доза 20 мг однократная доза |
60 мг QD х 7 дней 10 мг QD х 7 дней |
Симвастатин | ↑ 99% | ↑ 102% |
Симвастановая кислота | ↑ 71% | ↑ 57% | |||
Симвастатин | ↑ 62% | ↑ 65% | |||
Симвастановая кислота | ↑ 39% | ↑ 35% | |||
Варфаринb | 10 мг однократная доза | 60 мг QD х 12 дней | R (+) варфарин | ↑ 28% | ↑ 14% |
S (-) варфарин | ↑ 30% | ↑ 15% | |||
INR | ↑ 7% | ↑ 22% | |||
Никаких корректировок дозировки не требуется для следующего: | |||||
Аторвастатин | 20 мг однократная доза 20 мг однократная доза |
60 мг QD х 7 дней 10 мг QD х 7 дней |
Аторвастатинская кислота | ↑ 52% | ↑ 63% |
Аторвастатинская кислота | ↑ 11% | ↑ 19% | |||
Розувастатин | 20 мг однократная доза 20 мг однократная доза |
60 мг QD х 7 дней 10 мг QD х 7 дней |
Розувастатин | ↑ 32% | ↑ 4% |
Розувастатин | ↑ 2% | ↑ 6% | |||
Фенофибрат, микронизированный | 145 мг однократная доза | 10 мг QD х 7 дней | Фенофибриновая кислота | ↓ 10% | ↓ 29% |
Ezetimibe | 10 мг однократная доза | 10 мг QD х 7 дней | Всего эзетимиб | ↑ 6% | ↑ 3% |
Расширенный выпуск ниацина | 1000 мг однократная доза | 10 мг QD х 7 дней | Никотиновая кислота | ↑ 10% | ↑ 11% |
Никотинуровая кислота | ↓ 21% | ↓ 15% | |||
Этинилэстрадиол | 0,035 мг QD x 28 дней | 50 мг QD х 8 дней | Этинилэстрадиол | ↓ 8% | ↓ 8% |
Norgestimate | 0,25 мг QD x 28 дней | 50 мг QD х 8 дней | 17-Деацетил норгестимат | ↑ 6% | ↑ 2% |
a Ограничьте дозировку симвастатина до 20 мг в день (или
40 мг в день для пациентов, которые ранее переносили симвастатин по 80 мг в день
в течение как минимум одного года без признаков мышечной токсичности). Обратитесь к
Симвастатин, предписывающий информацию для дополнительных рекомендаций по дозированию. b Пациенты, принимающие варфарин, должны регулярно контролировать МНО, особенно после любых изменений дозировки ломитапида. QD = один раз в день; INR = международное нормализованное соотношение ; ↑ = увеличение; ↓ = уменьшить |
Беременность Категория X .
Реестр воздействия беременности
Существует реестр воздействия на беременность, который отслеживает исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию JUXTAPID во время беременности. За дополнительная информация посетите www.JUXTAPID.com или позвоните в Global Lomitapide Реестр воздействия беременности (PER) на 1-877-902-4099. Медицинские работники рекомендуется звонить в PER по телефону 1-877-902-4099, чтобы записать пациентов, которые становятся беременна во время лечения JUXTAPID.
Сводка рисков
JUXTAPID противопоказан во время беременности, потому что JUXTAPID может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Lomitapide был тератогенным у крыс и хорьков при воздействиях, оцененных ниже терапевтическое воздействие на человека при 60 мг (AUC = 67 нг * ч / мл) при введении во время органогенез. Не было никаких признаков тератогенности у кроликов в 3 раза максимальная рекомендуемая доза для человека (MRHD) 60 мг в зависимости от площади поверхности тела. Эмбриофетальная летальность наблюдалась у кроликов в 6 раз больше, чем у MRHD. Если это препарат используется во время беременности или если пациент забеременеет во время приема этот препарат, пациент должен быть проинформирован о потенциальной опасности для плода.
Данные о животных
Пероральные дозы зонд 0,04, 0,4 или 4 мг / кг / день ломитапида давали беременным крысам с 6-го дня беременности через органогенез связано с пороками развития плода при ≥2-кратном воздействии на человека MRHD (60 мг) на основе сравнения AUC в плазме. Пороки развития плода включали пуповину грыжа, гастрошизис, неперфорированный задний проход, изменения в форме и размере сердца пороки развития конечностей, пороки развития скелета хвоста и отсроченное окостенение черепной, позвоночной и тазовой костей.
Пероральные дозы зонд 1,6, 4, 10 или 25 мг / кг / день ломитапида давали беременным хорькам с 12-го дня беременности через органогенез связано как с материнской токсичностью, так и с пороками развития плода при воздействии это варьировалось от воздействия на человека при МРГД до 5-кратного воздействия на человека воздействие на MRHD. Пороки развития плода включали пупочную грыжу в медиальном направлении вращающиеся или короткие конечности, отсутствующие или слитые цифры на лапах, расщелина неба, открытый глаз крышки, низко посаженные уши и измученный хвост.
Пероральные дозы зонд 0,1, 1 или 10 мг / кг / день ломитапида давать беременным кроликам с 6-го дня беременности через органогенез не было связано с неблагоприятными воздействиями при системном воздействии до 3-кратного МРГД 60 мг на основе сравнения площади поверхности тела. Лечение в дозах ≥20 мг / кг / день, ≥6-кратное значение MRHD, приводило к летальности эмбриона и плода.
Беременные самки крыс получают пероральные дозы через желудочный зонд 0,1, 0,3 или 1 мг / кг / день ломитапида от 7-го дня беременности до прекращения кормления в день лактации 20 были связаны с пороками развития при системном воздействии эквивалентно воздействию на человека при МРГД 60 мг на основе AUC. Увеличение щенка смертность произошла в 4 раза больше MRHD .
Следующие важные побочные реакции были наблюдаются и подробно обсуждаются в других разделах этикетки:
- Риск гепатотоксичности
- Снижение усвоения жирорастворимых витаминов и сыворотки жирные кислоты
- Желудочно-кишечные побочные реакции
Опыт клинических испытаний
Потому что клинические испытания проводятся под широко различные условия, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарат нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого препарат и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Одностороннее, открытое, 78-недельное испытание было проведено у 29 пациентов с HoFH, 23 из которых прошли как минимум один год лечение. Начальная доза JUXTAPID составляла 5 мг в день, с титрованием до 60 мг в день в течение 18-недельного периода в зависимости от безопасности и переносимости. В этом В исследовании средний возраст составлял 30,7 года (от 18 до 55 лет), 16 (55%) пациентов были мужчины, 25 (86%) пациентов были кавказцами, 2 (7%) были азиатами, 1 (3%) были Афроамериканец и 1 (3%) были многорасовыми.
Пять (17%) из 29 пациентов с HoFH, которые участвовали в клиническом испытании прекращено лечение из-за побочной реакции. побочные реакции, которые способствовали прекращению лечения, включены диарея (2 пациента; 7%) и боли в животе, тошнота, гастроэнтерит, вес потеря, головная боль и трудности с контролем МНО на варфарине (по 1 пациенту каждый; 3%).
Наиболее распространенными побочными реакциями были желудочно-кишечные сообщили 27 (93%) из 29 пациентов. Побочные реакции, о которых сообщалось ≥8 (28%) пациенты в клиническом исследовании HoFH включали диарею, тошноту, рвоту диспепсия и боль в животе. Другие распространенные побочные реакции, о которых сообщалось 5 до 7 (17-24%) пациентов, включая потерю веса, дискомфорт в животе, брюшную полость вздутие живота, запор, метеоризм, повышенная АЛТ, боль в груди, грипп назофарингит и усталость.
Побочные реакции отмечены как минимум в 10% пациенты во время клинического испытания HoFH представлены в таблице 4.
Таблица 4: Неблагоприятные реакции, о которых сообщалось в ≥10%
Пациенты в клиническом исследовании в HoFH
Неблагоприятная реакция | N (%) |
Желудочно-кишечные расстройства | |
Диарея | 23 (79) |
Тошнота | 19 (65) |
Диспепсия | 11 (38) |
Рвота | 10 (34) |
Боль в животе | 10 (34) |
Дискомфорт в животе | 6 (21) |
Вздутие живота | 6 (21) |
Запор | 6 (21) |
Метеоризм | 6 (21) |
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь | 3 (10) |
Срочность дефекации | 3 (10) |
Ректальный тенезмус | 3 (10) |
Инфекции | |
Грипп | 6 (21) |
Назофарингит | 5 (17) |
Гастроэнтерит | 4 (14) |
Расследования | |
Снижение веса | 7 (24) |
Увеличение ALT | 5 (17) |
Общие расстройства | |
Боль в груди | 7 (24) |
Усталость | 5 (17) |
Лихорадка | 3 (10) |
Опорно-двигательного аппарата | |
Боль в спине | 4 (14) |
Расстройства нервной системы | |
Головная боль | 3 (10) |
Головокружение | 3 (10) |
Респираторные расстройства | |
Головочная боль | 4 (14) |
Застой носа | 3 (10) |
Сердечные расстройства | |
Ангина грудная | 3 (10) |
Сердцебиение | 3 (10) |
Побочные реакции тяжелых интенсивность была отмечена 8 (28%) из 29 пациентов, причем наиболее распространенным из них является диарея (4 пациента, 14%), рвота (3 пациента, 10%), повышение АЛТ или гепатотоксичность (3 пациента, 10%) и боли в животе, вздутие живота и / или дискомфорт (2 пациента, 7%).
Возвышения трансаминаз
Во время клинического испытания HoFH 10 (34%) из 29 пациентов имели по крайней мере одно повышение ALT и / или AST ≥3x ULN (см. Таблицу 5). Нет клинически значимых повышений общего билирубина или щелочная фосфатаза наблюдалась. Трансаминазы обычно попадали в один четыре недели снижения дозы или удержания ЮКТАПИД .
Таблица 5: Заболеваемость пациентов
повышения трансаминаз во время клинического испытания HoFH
N (%) | |
Всего пациентов | 29 |
Максимальный ALT | |
≥3 до <5 х ULN | 6 (21%) |
≥5 до <10 х ULN | 3 (10%) |
≥10 до <20 х ULN | 1 (3%) |
≥20 х ULN | 0 |
Максимум АСТ | |
≥3 до <5 х ULN | 5 (17%) |
≥5 до <10 х ULN | 1 (3%) |
≥10 до <20 х ULN | 0 |
≥20 х ULN | 0 |
Верхние пределы нормы (ULN) варьировался от 33-41 международных единиц / л для ALT и 36-43 международных единиц / л для АСТ .
Среди 19 пациентов кто поступил в дополнительное исследование после клинического испытания HoFH, один прекращено из-за увеличения трансаминаз, которые сохраняются, несмотря на несколько снижение дозы, и один временно прекращен из-за заметно повышенного трансаминазы (ALT 24x ULN, AST 13x ULN), которые имели несколько возможных причин включая взаимодействие между JUXTAPID и сильным CYP3A4 с лекарственными средствами ингибитор кларитромицина.
Печеночный стеатоз
Печеночный жир был проспективно измерен с использованием магнитного резонансная спектроскопия (MRS) у всех подходящих пациентов во время HoFH клинической пробный. Через 26 недель среднее абсолютное увеличение печеночного жира от базовый уровень составил 6%, а среднее абсолютное увеличение составило 8% (от 0% до 30%). Через 78 недель среднее абсолютное увеличение печеночного жира по сравнению с исходным уровнем было 6%, а среднее абсолютное увеличение составило 7% (от 0% до 18%). Среди 23 пациенты с оценочными данными, по крайней мере, один раз во время испытания, 18 (78%) показал увеличение печеночного жира> 5% и 3 (13%) показали увеличение > 20%. Данные от лиц, которые повторили измерения после остановки ЮКТАПИД показывает, что накопление печеночного жира обратимо, но будь то гистологические последствия остаются неизвестными.
Опыт постмаркетинга
Были выявлены следующие побочные реакции при использовании JUXTAPID после утверждения. Потому что эти реакции сообщаются добровольно от населения неопределенного размера, это невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с JUXTAPID экспозиция.
Опорно-двигательного аппарата: миалгия
Кожные реакции: алопеция
В случае передозировки нет специального лечения ЮКТАПИД. В случае передозировки пациент должен лечиться симптоматически и поддерживающие меры, введенные по мере необходимости. Печень связана тесты должны контролироваться. Гемодиализ вряд ли будет полезным, учитывая это ломитапид сильно связан с белком.
Влияние на интервал QT
В концентрации в 23 раза больше Cmax максимальной рекомендуемой дозы ломитапид не продлевает QTc до любого клинически значимая степень.
Поглощение
При устном приеме однократная доза JUXTAPID в дозе 60 мг, ломитапид tmax составляет около 6 часов при здоровом состоянии волонтеры. Абсолютная биодоступность ломитапида составляет приблизительно 7%. Фармакокинетика ломитапида приблизительно пропорциональна дозе для перорального приема дозы от 10100 мг.
Распределение
Средний объем ломитапида распределение в устойчивом состоянии составляет 985-1292 литра. Ломитапид составляет 99,8% плазменный белок связан.
Метаболизм
Ломитапид интенсивно метаболизируется в печени. метаболические пути включают окисление, окислительное N-деалкилирование, глюкуронид конъюгация и отверстие в пиперидиновом кольце. Цитохром P450 (CYP) 3A4 метаболизируется ломитапид к его основным метаболитам, M1 и M3, обнаруженным в плазме. окислительный путь N-деалкилирования расщепляет молекулу ломитапида на M1 и M3. M1 - это фрагмент, который сохраняет пиперидиновое кольцо, тогда как M3 сохраняет остальное молекулы ломитапида in vitro КИП 1А2, 2В6, 2С8 и 2С19 могут. метаболизировать ломитапид в небольшой степени до М1. М1 и М3 не подавляют активность микросомального белка переноса триглицеридов in vitro.
Экскреция
В исследовании баланса массы среднее значение составляет 59,5% и 33,4% доза выводится с мочой и калом соответственно. В другом массовом балансе исследование, в среднем 52,9% и 35,1% дозы выводится с мочой и фекалии соответственно. Ломитапид не обнаруживался в образцах мочи. М1 это основной мочевой метаболит. Ломитапид является основным компонентом фекалий. средний период полувыведения из терминала ломитапида составляет 39,7 часа.