Lojuxta

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Lojuxta указывается в качестве дополнения к диете с низким содержанием жиров и другим методам снижения уровня липидов, включая аферез ЛПНП, где это возможно, для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (LDLC), общего холестерина (TC), аполипопротеинов B (апо B) и высокий уровень плотности холестерина липопротеинов (не-HDL-C) у пациентов с гомозиголестерине.

Ограничения использования

• Безопасность и эффективность Lojuxta не были установлены у пациентов с гиперхолестеринемией, у которых нет HoFH, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (HeFH).
• Влияние Lojuxta на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не было определено.

Начало и поддержание терапии

Перед началом лечения с Lojuxta :

• Измерьте трансаминазы (ALT, AST), щелочную фосфатазу и общий билирубин;
• Получить отрицательный тест на беременность у женщин с репродуктивным потенциалом; а также,
• Инициируйте диету с низким содержанием жира, обеспечивающую <20% энергии от жира.

Рекомендуемая начальная доза Lojuxta составляет 5 мг один раз в день, и доза должна постепенно увеличиваться в зависимости от приемлемой безопасности и переносимости. Трансаминазы следует измерять до любого увеличения дозы. Поддерживающая доза Lojuxta должна быть индивидуализирована с учетом характеристик пациента, таких как цель терапии и ответ на лечение, максимум до 60 мг в день, как описано в таблице 1. Изменить дозировку для пациентов, принимающих сопутствующие слабые ингибиторы CYP3A4, и для пациентов с почечной недостаточностью или базовой печеночной недостаточностью. Мониторинг трансаминаз во время лечения с помощью Lojuxta, как описано в ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИи уменьшить или удержать дозировку для пациентов, у которых развиваются значения трансаминаз ≥3x верхний предел нормы (ULN).

Таблица 1: Рекомендуемый режим титрования дозировки

Снизить риск развития жирорастворимого дефицита питательных веществ из-за механизма действия Lojuxta в тонкой кишке, пациенты, получающие Lojuxta, должны принимать ежедневные добавки, которые содержат 400 международных единиц витамина Е и не менее 200 мг линолевой кислоты, 210 мг альфа-линоленовой кислоты (ALA) 110 мг эйкозапентаеновой кислоты (EPA) и 80 мг докозагексаеновой кислоты (DHA).

Администрация

Лойаксту следует принимать один раз в день со стаканом воды, без еды, по крайней мере, через 2 часа после ужина, потому что прием пищи может увеличить риск желудочно-кишечных побочных реакций. Пациенты должны глотать капсулы Lojuxta целиком. Капсулы не следует открывать, измельчать, растворять или жевать.

Дозирование ингибиторами цитохрома P450 3A4

Lojuxta противопоказан при одновременном применении умеренных и сильных ингибиторов цитохрома P450 3A4 (CYP3A4).

Рекомендуемая максимальная дозировка Lojuxta составляет 30 мг в день при одновременном применении слабых ингибиторов CYP3A4 (таких как алпразолам, амиодарон, амлодипин, аторвастатин, бикалутамид, цилостазол, циметидин, циклоспорин, флуоксетин, флувоксамин, гинкго, золотистый, изонибралиб, нилотиниб, пазопазин. Однако рекомендуемая максимальная дозировка Lojuxta составляет 40 мг в день при одновременном применении оральных контрацептивов.

При запуске слабого ингибитора CYP3A4 у пациента, уже принимающего Lojuxta 10 мг в день или более, уменьшите дозу Lojuxta вдвое; пациенты, принимающие Lojuxta 5 мг в день, могут продолжать принимать ту же дозу. Тщательное титрование Lojuxta может затем рассматриваться в соответствии с ответом LDL-C и безопасностью / переносимостью до максимальной рекомендуемой дозы 30 мг в день, за исключением случаев, когда вводится совместно с оральными контрацептивами, и в этом случае максимальная рекомендуемая доза ломитапида составляет 40 мг в день.

Модификация дозы на основе повышенных трансаминаз

В таблице 2 приведены рекомендации по корректировке дозы и мониторингу для пациентов, у которых развиваются повышенные трансаминазы во время терапии Lojuxta.

Таблица 2: Корректировка дозы и мониторинг для пациентов с повышенными трансаминазами

Если повышение уровня трансаминаз сопровождается клиническими симптомами повреждения печени (такими как тошнота, рвота, боль в животе, лихорадка, желтуха, вялость, гриппоподобные симптомы), увеличение билирубина ≥2x ULN или активное заболевание печени, прекратите лечение Lojuxta и исследовать, чтобы определить вероятную причину.

Дозирование у пациентов с почечной недостаточностью

Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, получающие диализ, не должны превышать 40 мг в день. Нет данных, которые бы указывали дозировку у других пациентов с почечной недостаточностью.

Дозирование у пациентов с базовыми нарушениями печени

Пациенты с легкой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью А) не должны превышать 40 мг в день.

Lojuxta противопоказан при следующих условиях:

• Беременность.
• Одновременный прием Lojuxta с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4, так как это может увеличить воздействие Lojuxta.
• Пациенты с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (в зависимости от категории В или С по Чайлд-Пью) и пациенты с активным заболеванием печени, включая необъяснимые постоянные повышения уровня сывороточных трансаминаз.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Риск гепатотоксичности

Lojuxta может вызывать повышение уровня трансаминаз и стеатоза печени, как описано ниже. В какой степени ассоциированный с Lojuxta стеатоз печени способствует повышению уровня трансаминаз, неизвестно. Хотя случаи печеночной дисфункции (повышенные трансаминазы с увеличением билирубина или МНО) или печеночной недостаточности не поступали, существует опасение, что Lojuxta может вызывать стеатогепатит, который может прогрессировать до цирроза в течение нескольких лет. Клинические исследования, подтверждающие безопасность и эффективность Lojuxta в HoFH, вряд ли могли бы обнаружить этот неблагоприятный результат, учитывая их размер и продолжительность.

Высота трансаминаз

Повышение уровня трансаминаз (аланинаминотрансферазы [ALT] и / или аспартатаминотрансферазы [AST]) связано с Lojuxta. В клиническом испытании, 10 (34%) из 29 пациентов с HoFH имели по крайней мере одно повышение ALT или AST ≥3x ULN, и 4 (14%) у пациентов было по крайней мере одно повышение ALT или AST ≥5x ULN. Не было сопутствующих или последующих клинически значимых повышений билирубина, INR, или щелочная фосфатаза.

Во время 78-недельного клинического испытания HoFH ни один пациент не был преждевременно прекращен из-за повышенных трансаминаз. Среди 19 пациентов, которые впоследствии были включены в расширенное исследование HoFH, один прекращен из-за увеличения трансаминаз, которые сохранялись, несмотря на несколько сокращений дозы, и один временно прекращен из-за заметно повышенных трансаминаз (ALT 24x ULN, AST 13x ULN) у этого было несколько возможных причин, включая взаимодействие лекарственного средства между Lojuxta и сильным ингибитором CYP3A4 кларитромицином.

Мониторинг трансаминаз

Перед началом Lojuxta и во время лечения следите за трансаминазами, как рекомендовано в таблице 3.

Таблица 3: Рекомендации по мониторингу трансаминаз

Печеночный стеатоз

Lojuxta увеличивает печеночный жир, с или без сопутствующего увеличения трансаминаз. Стеатоз печени является фактором риска прогрессирующего заболевания печени, включая стеатогепатит и цирроз печени. Долгосрочные последствия стеатоза печени, связанные с лечением Lojuxta, неизвестны. Во время клинического испытания HoFH среднее абсолютное увеличение печеночного жира составило 6% после 26 недель и 78 недель лечения, от 1% в начале исследования, измеренного магнитно-резонансной спектроскопией (MRS). Клинические данные свидетельствуют о том, что накопление печеночного жира обратимо после прекращения лечения Lojuxta, но остаются ли гистологические последствия, неизвестно, особенно после длительного использования; протокол биопсии печени не проводился в клиническом исследовании HoFH.

Алкоголь может повысить уровень печеночного жира и вызвать или усугубить повреждение печени. Рекомендуется, чтобы пациенты, принимающие Lojuxta, не употребляли более одного алкогольного напитка в день.

Следует соблюдать осторожность при использовании Lojuxta с другими лекарственными средствами, которые, как известно, обладают потенциалом гепатотоксичности, такими как изотретиноин, амиодарон, ацетаминофен (> 4 г / день в течение ≥3 дней / неделя), метотрексат, тетрациклины и тамоксифен. Эффект одновременного введения Lojuxta с другими гепатотоксическими препаратами неизвестен. Более частый мониторинг тестов, связанных с печенью, может быть оправдан.

Lojuxta не был изучен одновременно с другими агентами, снижающими уровень ЛПНП, которые также могут увеличивать печеночный жир. Поэтому комбинированное использование таких агентов не рекомендуется.

Программа Lojuxta REMS

Из-за риска гепатотоксичности, связанной с терапией Lojuxta, Lojuxta доступна через ограниченную программу в рамках REMS. В соответствии с Lojuxta REMS, только сертифицированные медицинские работники и аптеки могут назначать и распространять Lojuxta. Дополнительная информация доступна на сайте www.LojuxtaREMSProgram.com или по телефону 1-85Lojuxta (1-855-898-2743).

Эмбрио-фетальная токсичность

Lojuxta может причинить вред плоду при введении беременной женщине на основании результатов тератогенности у крыс и хорьков. Женщины с репродуктивным потенциалом должны пройти отрицательный тест на беременность перед началом Lojuxta и должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии Lojuxta.

Оральные контрацептивы являются слабыми ингибиторами CYP3A4.

Снижение поглощения жирорастворимых витаминов и сывороточных жирных кислот

Учитывая механизм действия в тонкой кишке, Lojuxta может уменьшить поглощение жирорастворимых питательных веществ. В клиническом исследовании HoFH пациентам ежедневно предоставлялись пищевые добавки витамина Е, линолевой кислоты, альфа-линоленовой кислоты (ALA), эйкозапентаеновой кислоты (EPA) и докозагексаеновой кислоты (DHA). В этом исследовании средние уровни сывороточного витамина Е, ALA, линолевой кислоты, EPA, DHA и арахидоновой кислоты снизились с исходного уровня до 26-й недели, но остались выше нижнего предела контрольного диапазона. Неблагоприятные клинические последствия этих сокращений не наблюдались при лечении Lojuxta до 78 недель. Пациенты, получающие Lojuxta, должны принимать ежедневные добавки, которые содержат 400 международных единиц витамина Е и не менее 200 мг линолевой кислоты, 210 мг АЛА, 110 мг EPA, и 80 мг DHA. Пациенты с хроническими заболеваниями кишечника или поджелудочной железы, которые предрасполагают к мальабсорбции, могут подвергаться повышенному риску дефицита этих питательных веществ с использованием Lojuxta.

Желудочно-кишечные побочные реакции

Желудочно-кишечные побочные реакции были зарегистрированы 27 (93%) из 29 пациентов в клиническом исследовании HoFH. Диарея наблюдалась у 79% пациентов, тошнота у 65%, диспепсия у 38% и рвота у 34%. Другие реакции, о которых сообщили по меньшей мере 20% пациентов, включают боль в животе, дискомфорт в животе, вздутие живота, запоры и метеоризм.

Желудочно-кишечные побочные реакции тяжелой интенсивности были зарегистрированы 6 (21%) из 29 пациентов в клиническом исследовании HoFH, наиболее распространенной из которых была диарея (4 пациента, 14%); рвота (3 пациента, 10%); и боль в животе, вздутие и / или дискомфорт (2 пациента, 7%). Желудочно-кишечные реакции способствовали причинам раннего прекращения исследования для 4 (14%) пациентов.

Были постмаркетинговые сообщения о тяжелой диарее с использованием Lojuxta, включая пациентов, госпитализированных из-за осложнений, связанных с диареей, таких как истощение объема. Мониторинг пациентов, которые более восприимчивы к осложнениям от диареи, таких как пожилые пациенты и пациенты, принимающие лекарства, которые могут привести к истощению объема или гипотонии. Попросите пациентов прекратить Lojuxta и обратиться к своему врачу, если возникает сильная диарея или если они испытывают симптомы истощения объема, такие как легкомысленность, снижение мочеиспускания или усталость. В таких случаях рассмотрите возможность снижения дозы или приостановки использования Lojuxta.

Поглощение сопутствующих пероральных препаратов может быть затронуто у пациентов с диареей или рвотой.

Чтобы снизить риск желудочно-кишечных нежелательных явлений, пациенты должны придерживаться диеты с низким содержанием жира, обеспечивающей <20% энергии от жира, и дозировка Lojuxta должна постепенно увеличиваться.

Одновременное использование ингибиторов CYP3A4

Ингибиторы CYP3A4 увеличивают воздействие ломитапида, при этом сильные ингибиторы увеличивают воздействие примерно в 27 раз. Одновременный прием умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 с Lojuxta противопоказан. В клинических испытаниях Lojuxta у одного пациента с HoFH развились заметно повышенные трансаминазы (ALT 24x ULN, AST 13x ULN) в течение нескольких дней после начала сильного ингибитора CYP3A4 кларитромицина. Если лечение умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4 неизбежно, Lojuxta следует прекратить в течение курса лечения.

Грейпфрутовый сок должен быть исключен из рациона во время лечения Lojuxta.

Слабые ингибиторы CYP3A4 могут увеличить воздействие ломитапида примерно в 2 раза; следовательно, когда Lojuxta вводится со слабыми ингибиторами CYP3A4, дозу Lojuxta следует уменьшить вдвое. Тщательное титрование может затем рассматриваться на основе ответа LDL-C и безопасности / переносимости до максимальной рекомендуемой дозы 30 мг в день, за исключением случаев, когда вводится совместно с оральными контрацептивами, и в этом случае максимальная рекомендуемая доза ломитапида составляет 40 мг в день.

Риск миопатии при одновременном применении симвастатина или ловастатина

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, с монотерапией симвастатином и ловастатином связан с дозой. Ломитапид приблизительно удваивает воздействие симвастатина; поэтому рекомендуется уменьшить дозу симвастатина на 50% при запуске Lojuxta. Принимая Lojuxta, ограничьте дозировку симвастатина до 20 мг в день (или 40 мг в день для пациентов, которые ранее переносили симвастатин 80 мг в день в течение по крайней мере одного года без признаков мышечной токсичности). Обратитесь к информации о назначении симвастатина для получения дополнительных рекомендаций по дозированию.

Взаимодействие ловастатина и ломитапида не изучалось. Тем не менее, метаболизирующие ферменты и транспортеры, ответственные за расположение ловастатина и симвастатина, схожи, что позволяет предположить, что Lojuxta может увеличить воздействие ловастатина; следовательно, при запуске Lojuxta следует учитывать снижение дозы ловастатина.

Риск супратерапевтической или субтерапевтической антикоагуляции с варфарином

Lojuxta увеличивает концентрацию варфарина в плазме. Увеличение дозы Lojuxta может привести к супратерапевтической антикоагуляции, а уменьшение дозы Lojuxta может привести к субтерапевтической антикоагуляции. Контроль сложности INR способствовал раннему прекращению клинического испытания HoFH для одного из пяти пациентов, принимавших сопутствующий варфарин. Пациенты, принимающие варфарин, должны регулярно контролировать МНО, особенно после любых изменений в дозировке Лойакста. Доза варфарина должна быть скорректирована в соответствии с клиническими показаниями.

Риск мальабсорбции при редких наследственных заболеваниях галактозной нетерпимости

Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лаппазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы и галактозы должны избегать Lojuxta, так как это может привести к диарее и мальабсорбции.

Информация для консультирования пациентов

См. FDA-одобренную маркировку (Руководство по лекарствам)

Пациенты должны быть проинформированы о том, что для мониторинга и оценки долгосрочных эффектов Lojuxta был создан реестр пациентов, принимающих Lojuxta. Пациентам рекомендуется участвовать в реестре, и их следует информировать о том, что их участие является добровольным. Для получения информации о программе реестра посетите www.Lojuxta.com или позвоните по телефону 1-877-902-4099.

Посоветуйте пациентам следующее:

Риск гепатотоксичности

• Lojuxta может вызывать как повышение трансаминаз, так и стеатоз печени. Обсудите с пациентом важность мониторинга тестов, связанных с печенью, перед приемом Lojuxta, перед каждым повышением дозы и периодически после этого.
• Пациентам следует рекомендовать возможность повышенного риска повреждения печени, если алкоголь употребляется во время приема Lojuxta. Рекомендуется, чтобы пациенты, принимающие Lojuxta, ограничивали потребление не более чем одним алкогольным напитком в день.
• Lojuxta обычно ассоциируется с тошнотой, рвотой и болью в животе. Посоветуйте пациентам незамедлительно сообщать об этих симптомах, если они увеличивают тяжесть, сохраняются или изменяются в характере, поскольку они могут отражать повреждение печени. Пациенты также должны сообщать о любых других симптомах возможного повреждения печени, включая лихорадку, желтуху, вялость или гриппоподобные симптомы.

Программа Lojuxta REMS

• Lojuxta доступна только через ограниченную программу под названием Lojuxta REMS Program, и поэтому Lojuxta доступна только в сертифицированных аптеках, которые зарегистрированы в программе.

Женщины репродуктивного потенциала

• Lojuxta противопоказан при беременности.
• Посоветуйте женщинам репродуктивный потенциал, чтобы у них был отрицательный тест на беременность перед началом Lojuxta, и что они должны использовать эффективную контрацепцию при приеме Lojuxta. Если при приеме Lojuxta начинаются оральные контрацептивы, доза Lojuxta может потребовать корректировки. Поглощение гормонов оральными контрацептивами может быть неполным, если рвота или диарея возникают во время приема Lojuxta, что гарантирует использование дополнительных методов контрацепции.
• Сестринские матери: следует принять решение о прекращении ухода или прекращении Lojuxta.

Пищевые добавки

• Обсудите с пациентом важность ежедневного приема добавок, содержащих 400 международных единиц витамина Е и не менее 200 мг линолевой кислоты, 210 мг альфа-линоленовой кислоты (ALA), 110 мг эйкозапентаеновой кислоты (EPA) и 80 мг докозагексаеновой кислоты (DHA).

Желудочно-кишечные побочные реакции

• Сообщите пациенту, что желудочно-кишечные побочные реакции распространены с Lojuxta. К ним относятся, помимо прочего, диарея, тошнота / рвота, боль в животе / дискомфорт, метеоризм и запоры. Строгое соблюдение диеты с низким содержанием жиров (<20% от общего количества калорий из жира) может снизить эти реакции.
• Попросите пациента прекратить Lojuxta и обратиться к своему врачу, если возникает сильная диарея или если у них возникают симптомы истощения объема, такие как легкомысленность, снижение мочеиспускания или усталость.
• Скажите пациенту, что прием Лойаксты с пищей может отрицательно повлиять на переносимость желудочно-кишечного тракта; следовательно, они должны принимать Лойаксту по крайней мере через 2 часа после ужина, глотая каждую капсулу целиком.
• Поглощение пероральных препаратов может быть затронуто у пациентов с диареей или рвотой. Например, поглощение гормонов оральными контрацептивами может быть неполным, что гарантирует использование дополнительных методов контрацепции. Пациенты, у которых развиваются эти симптомы, должны обратиться за советом к своему врачу.

Наркотиков взаимодействий

• Скажите пациенту, чтобы он не употреблял грейпфрутовый сок из своего рациона во время приема Lojuxta.
• Поскольку с Lojuxta было описано несколько взаимодействий между лекарственными средствами, посоветуйте пациенту рассказать своему врачу обо всех лекарствах, пищевых добавках и витаминах, которые они принимают или могут принимать во время приема Lojuxta.

Пропущенные дозы

• Если пропущена доза Lojuxta, нормальную дозу следует принимать в обычное время на следующий день. Если дозировка прерывается более чем на неделю, сообщите пациенту, чтобы он связался со своим врачом, прежде чем возобновить лечение.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

В двухлетнем исследовании канцерогенности на диете у мышей ломитапид вводили в дозах 0,3, 1,5, 7,5, 15 или 45 мг / кг / день. Было статистически значимое увеличение частоты аденом печени и карцином у мужчин в дозах ≥1,5 мг / кг / день (≥2-кратное значение MRHD при 60 мг на основе AUC) и у женщин при ≥7,5 мг / кг / день (≥10- раз воздействие на человека при 60 мг на основе AUC). Частота возникновения небольших кишечных карцином у мужчин и комбинированных аденом и карциномы у женщин значительно увеличивалась в дозах ≥15 мг / кг / день (≥23-кратное воздействие на человека при 60 мг на основе AUC).

В двухлетнем исследовании канцерогенности на крысах ломитапид вводили пероральным зондом в течение 99 недель в дозах 0,25, 1,7 или 7,5 мг / кг / день у мужчин и 0,03, 0,35 или 2,0 мг / кг / день у женщин. Хотя дизайн исследования был неоптимальным, статистически значимого увеличения заболеваемости опухолями, связанного с приемом лекарств, при воздействии до 6 раз (мужчины) и в 8 раз (женщины) выше, чем воздействие на человека при МРГД на основе AUC. ,

Ломитапид не проявлял генотоксического потенциала в ряде исследований, в том числе in vitro Бактериальный анализ обратной мутации (Ames), an in vitro цитогенетический анализ с использованием первичных лимфоцитов человека и пероральное исследование микроядер на крысах.

Ломитапид не влиял на фертильность у крыс в дозах до 5 мг / кг / день при системном воздействии, которое оценивается в 4 раза (женщины) и в 5 раз (мужчины) выше, чем у людей при 60 мг на основе AUC

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория X .

Реестр воздействия беременности

Существует реестр воздействия на беременность, который отслеживает исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию Lojuxta во время беременности. Для получения дополнительной информации посетите www.Lojuxta.com или позвоните в Глобальный реестр воздействия на беременность ломитапидом (PER) по телефону 1-877-902-4099. Медицинским работникам рекомендуется звонить в PER по телефону 1-877-902-4099, чтобы записать пациентов, которые забеременели во время лечения Lojuxta.

Сводка рисков

Lojuxta противопоказан во время беременности, потому что Lojuxta может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Ломитапид был тератогенным у крыс и хорьков при воздействиях, которые, по оценкам, были ниже терапевтического воздействия на человека при 60 мг (AUC = 67 нг * ч / мл) при введении во время органогенеза. Не было никаких признаков тератогенности у кроликов при 3-кратной максимальной рекомендуемой дозе для человека (MRHD) 60 мг в зависимости от площади поверхности тела. Эмбриофетальная летальность наблюдалась у кроликов в 6 раз больше MRHD. Если этот препарат используется во время беременности или если пациент забеременеет во время приема этого препарата, пациент должен быть проинформирован о потенциальной опасности для плода.

Данные о животных

Пероральные дозы зонд 0,04, 0,4 или 4 мг / кг / день ломитапида, назначаемые беременным крысам с 6-го дня беременности посредством органогенеза, были связаны с пороками развития плода при ≥2-кратном воздействии на человека при МРГД (60 мг) на основе сравнения AUC в плазме. Пороки развития плода включали пупочную грыжу, гастрошиз, неперфорированный задний проход, изменения формы и размера сердца, пороки развития конечностей, пороки развития скелета хвоста и отсроченное окостенение черепной, позвоночной и тазовой костей.

Дозы перорального зондирования 1,6, 4, 10, или 25 мг / кг / день ломитапида, вводимого беременным хорькам с 12-го дня беременности посредством органогенеза, были связаны как с материнской токсичностью, так и с пороками развития плода при воздействии, которое варьировалось от воздействия человека при МРГД до 5-кратного воздействия на человека при МРГД. Пороки развития плода включали пупочную грыжу, медиально вращающиеся или короткие конечности, отсутствующие или слитые цифры на лапах, расщелина неба, открытые век, низко посаженные уши, и измученный хвост.

Пероральные дозы зонд 0,1, 1 или 10 мг / кг / день ломитапида, вводимые беременным кроликам с 6-го дня беременности посредством органогенеза, не были связаны с побочными эффектами при системном воздействии до 3-кратного МРГД 60 мг на основе сравнения площади поверхности тела. ,. Лечение в дозах ≥20 мг / кг / день, ≥6-кратное МРГД, привело к летальности эмбриона и плода.

Беременные самки крыс получают пероральные дозы через желудочный зонд 0,1, 0,3, или 1 мг / кг / день ломитапида от 7-го дня беременности до прекращения кормления грудью в 20-й день лактации были связаны с пороками развития при системном воздействии, эквивалентном воздействию на человека при МРГД 60 мг на основе AUC. Повышенная смертность щенков произошла в 4 раза больше MRHD .

Сестринские матери

Неизвестно, из организма ли ломитапид в материнском молоке. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком и из-за потенциальной возможности онкогенности, показанной для ломитапида в двухлетнем исследовании на мышах, следует принять решение о том, следует ли прекратить кормление грудью или прекратить прием препарата, принимая во внимание важность препарата для мать.

Детская использования

Безопасность и эффективность не были установлены у педиатрических пациентов.

Гериатрическое использование

Клинические исследования Lojuxta не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем молодые пациенты. Другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами. В целом, дозировка для пожилого пациента должна быть осторожной, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующего заболевания или другой лекарственной терапии.

Женщины репродуктивного потенциала

Lojuxta может причинить вред плоду. Женщины, которые забеременеют во время терапии Lojuxta, должны немедленно прекратить Lojuxta и уведомить своего поставщика медицинских услуг.

Тестирование на беременность

Женщины с репродуктивным потенциалом должны пройти отрицательный тест на беременность перед началом Lojuxta.

Контрацепция

Женщины репродуктивного потенциала должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии Lojuxta. Оральные контрацептивы являются слабыми ингибиторами CYP3A4. Поглощение гормонов оральными контрацептивами может быть неполным, если рвота или диарея возникают во время приема Lojuxta, что гарантирует использование дополнительных методов контрацепции.

Почечная недостаточность

Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, получающие диализ, не должны превышать 40 мг в день, поскольку воздействие ломитапида у этих пациентов увеличилось примерно на 50% по сравнению со здоровыми добровольцами. Эффекты легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности, в том числе с терминальной стадией почечной недостаточности, еще не получавшей диализ, при воздействии ломитапида не изучались. Однако возможно, что пациенты с почечной недостаточностью, которые еще не получают диализ, могут испытывать увеличение воздействия ломитапида, превышающее 50%.

Печеночная недостаточность

Пациенты с легкой печеночной недостаточностью (Child-Pugh A) не должны превышать 40 мг в день, так как воздействие ломитапида у этих пациентов увеличилось примерно на 50% по сравнению со здоровыми добровольцами. Lojuxta противопоказан пациентам с умеренной (Child-Pugh B) или тяжелой (Child-Pugh C) печеночной недостаточностью, поскольку воздействие ломитапида у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью увеличилось на 164% по сравнению со здоровыми добровольцами.

Следующие важные побочные реакции были отмечены и подробно обсуждаются в других разделах этикетки:

• Риск гепатотоксичности
• Снижение поглощения жирорастворимых витаминов и сывороточных жирных кислот
• Желудочно-кишечные побочные реакции

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Одно открытое 78-недельное исследование с одной рукой было проведено у 29 пациентов с HoFH, 23 из которых завершили как минимум один год лечения. Начальная доза Lojuxta составляла 5 мг в день, с титрованием до 60 мг в день в течение 18-недельного периода в зависимости от безопасности и переносимости. В этом исследовании средний возраст составлял 30,7 года (от 18 до 55 лет), 16 (55%) пациентов были мужчинами, 25 (86%) пациентов были кавказцами, 2 (7%) были азиатами, 1 (3%) был афроамериканцем, и 1 (3%) был многорасовым.

Пять (17%) из 29 пациентов с HoFH, которые участвовали в клиническом исследовании, прекратили лечение из-за неблагоприятной реакции. Побочные реакции, которые способствовали прекращению лечения, включали диарею (2 пациента; 7%) и боль в животе, тошноту, гастроэнтерит, потерю веса, головную боль и трудности с контролем МНО на варфарине (по 1 пациенту; 3%).

Наиболее распространенными побочными реакциями были желудочно-кишечные, о которых сообщили 27 (93%) из 29 пациентов. Побочные реакции, о которых сообщили ≥8 (28%) пациенты в клиническом исследовании HoFH, включали диарею, тошноту, рвоту, диспепсию и боль в животе. Другие распространенные побочные реакции, о которых сообщили от 5 до 7 (17-24%) пациентов, включали потерю веса, дискомфорт в животе, вздутие живота, запор, метеоризм, повышение АЛТ, боль в груди, грипп, назофарингит и усталость.

Побочные реакции, отмеченные как минимум у 10% пациентов во время клинического испытания HoFH, представлены в таблице 4.

Таблица 4: Неблагоприятные реакции, о которых сообщалось у ≥10% пациентов в клиническом исследовании HoFH

Побочные реакции тяжелой интенсивности были зарегистрированы 8 (28%) из 29 пациентов, наиболее распространенными из которых были диарея (4 пациента, 14%), рвота (3 пациента, 10%), повышенная АЛТ или гепатотоксичность (3 пациента, 10%). ) и боли в животе, вздутие живота и / или дискомфорт (2 пациента, 7%).

Возвышения трансаминаз

Во время клинического испытания HoFH у 10 (34%) из 29 пациентов было по крайней мере одно повышение ALT и / или AST ≥3x ULN (см. Таблицу 5). Клинически значимых повышений общего билирубина или щелочной фосфатазы не наблюдалось. Трансаминазы обычно выпадали в течение одной-четырех недель после снижения дозы или удержания Lojuxta.

Таблица 5: Частота возникновения трансаминаз у пациентов во время клинического испытания HoFH

Верхние пределы нормы (ULN) варьировались от 33-41 международных единиц / л для ALT и 36-43 международных единиц / л для AST

Среди 19 пациентов, которые поступили в дополнительное исследование после клинического испытания HoFH, один прекращен из-за увеличения трансаминаз, которые сохранялись, несмотря на несколько сокращений дозы, и один временно прекращен из-за заметно повышенных трансаминаз (ALT 24x ULN, AST 13x ULN) у этого было несколько возможных причин, включая взаимодействие лекарственного средства между Lojuxta и сильным ингибитором CYP3A4 кларитромицином.

Печеночный стеатоз

Печеночный жир был проспективно измерен с использованием магнитно-резонансной спектроскопии (MRS) у всех подходящих пациентов во время клинического испытания HoFH. Через 26 недель среднее абсолютное увеличение печеночного жира по сравнению с исходным уровнем составило 6%, а среднее абсолютное увеличение составило 8% (от 0% до 30%). Через 78 недель среднее абсолютное увеличение печеночного жира по сравнению с исходным уровнем составило 6%, а среднее абсолютное увеличение составило 7% (от 0% до 18%). Среди 23 пациентов с оценочными данными, по крайней мере, один раз во время испытания, 18 (78%) продемонстрировали увеличение печеночного жира> 5%, а 3 (13%) продемонстрировали увеличение> 20%. Данные от людей, которые повторили измерения после остановки Lojuxta, показывают, что накопление печеночного жира обратимо, но остаются ли гистологические последствия, неизвестно.

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования Lojuxta после одобрения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно из популяции неопределенного размера, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием Lojuxta.

Опорно-двигательного аппарата: миалгия

Кожные реакции: алопеция

В случае передозировки Lojuxta нет специального лечения. В случае передозировки пациент должен лечиться симптоматически, и при необходимости должны быть приняты меры поддержки. Тесты, связанные с печенью, должны контролироваться. Гемодиализ вряд ли будет полезен, учитывая, что ломитапид тесно связан с белком.

Влияние на интервал QT

В концентрации, в 23 раза превышающей Cmax максимальной рекомендуемой дозы, ломитапид не продлевает QTc в какой-либо клинически значимой степени.

Поглощение

При пероральном введении однократной дозы 60 мг Lojuxta у здоровых добровольцев ломитапид tmax составляет около 6 часов. Абсолютная биодоступность ломитапида составляет приблизительно 7%. Фармакокинетика ломитапида приблизительно пропорциональна дозе для пероральных однократных доз от 10100 мг.

Распределение

Средний объем распределения ломитапида в стационарном состоянии составляет 985-1292 литра. Ломитапид связан с белками плазмы на 99,8%.

Метаболизм

Ломитапид интенсивно метаболизируется в печени. Метаболические пути включают окисление, окислительное N-деалкилирование, конъюгацию глюкуронидов и открытие пиперидиновых колец. Цитохром P450 (CYP) 3A4 метаболизирует ломитапид до его основных метаболитов, M1 и M3, как обнаружено в плазме. Окислительный путь N-деалкилирования расщепляет молекулу ломитапида на M1 и M3. M1 - это фрагмент, который сохраняет пиперидиновое кольцо, тогда как M3 сохраняет остальную часть молекулы ломитапида in vitro КИП 1А2, 2В6, 2С8 и 2С19 могут метаболизировать ломитапид в небольшой степени до М1. M1 и M3 не ингибируют активность микросомального белка переноса триглицеридов. in vitro.

Экскреция

В исследовании баланса массы среднее значение 59,5% и 33,4% дозы выводится с мочой и калом соответственно. В другом исследовании баланса массы среднее значение 52,9% и 35,1% дозы выводится с мочой и калом соответственно. Ломитапид не обнаруживался в образцах мочи. М1 является основным метаболитом мочи. Ломитапид является основным компонентом фекалий. Средний период полувыведения из ломитапида составляет 39,7 часа.