Isotrexin

Изотрексин показан для местного лечения умеренных угрей.

официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств должны быть приняты во внимание.

Изотрексин предназначен только для местного применения.

Взрослые и подростки (от 12 лет)

Наносите изотрексин один или два раза в день тонкой пленкой на весь пораженный участок, предпочтительно после нежной очистки кожи мягким моющим средством и полного сушки. Избегайте быть рядом с глазами, губами и другими слизистыми оболочками.

Пациентам следует рекомендовать, что в некоторых случаях может потребоваться от шести до восьми недель лечения, прежде чем будут соблюдены полные терапевтические эффекты. Эффективность и безопасность изотрексина не изучались в клинических исследованиях с угрями обыкновенными в течение 12 недель. Врач, назначающий лекарства, должен оценить использование непрерывного лечения после 12 недель непрерывного использования с учетом повышенного риска устойчивости к антибиотикам.

Пациенты должны мыть руки после использования изотрексинового геля.

Пациенту следует рекомендовать избегать чрезмерной насыщения изотрексином, поскольку избыточные лекарства могут проникать в глаз и носовые углы или в другие области, где лечение не предназначено. Пациентам следует рекомендовать, что чрезмерное использование изотрексина не дает более быстрых или лучших результатов, и может возникнуть значительное покраснение, шелушение или дискомфорт. Если это происходит случайно или из-за чрезмерного использования, пациенты могут использовать увлажняющий крем по мере необходимости, и частота использования или использования должна быть прекращена в течение нескольких дней. Нормальная частота использования должна быть возобновлена, как только раздражение стихнет. Лечение следует прекратить, когда раздражение не проходит. Эффективность была продемонстрирована не реже одного раза в день..

Из-за легковоспламеняющейся природы изотрексина пациентам следует избегать курения или близости открытого пламени во время использования и сразу после использования.

Детская популяция

Безопасность и эффективность изотрексина не были установлены у детей в возрасте до 12 лет, поэтому изотрексин не рекомендуется для использования в этой группе населения.

Пожилые пациенты

Никаких конкретных рекомендаций, потому что у пожилых людей нет обыкновенных угрей.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется. Поскольку после местного применения наблюдается низкое системное поглощение изотрексина, почечная недостаточность не должна приводить к системному воздействию клинической важности.

дисфункция печени

Коррекция дозы не требуется. Поскольку после местного применения наблюдается низкое системное поглощение изотрексина, не ожидается, что дисфункция печени приведет к системному воздействию клинической важности.

Изотрексин противопоказан при беременности, женщинам, которые хотят забеременеть и во время кормления грудью.

Раздражение

Следует избегать контакта с ртом, глазами, губами, слизистыми оболочками и участками с потертой кожей. Хорошо промыть водой при случайном контакте. Следует позаботиться о том, чтобы препарат не накапливался в складках кожи.

Вспомогательный бутилированный гидрокситолуол может вызывать местные кожные реакции (например,. контактный дерматит) или раздражение глаз и слизистых оболочек.

Из-за раздражающих свойств изотрексина следует соблюдать осторожность при нанесении на чувствительные участки кожи, такие как шея, потертая или экзематозная кожа, или при лечении пациентов с воспалительными кожными заболеваниями, которые могут сосуществовать с прыщами, например,. розацеа или периоральный дерматит. Изотрексин также следует использовать с осторожностью у пациентов, у которых были проблемы с переносом этого или аналогичных ретиноидных продуктов в прошлом.

Из-за возможного сильного раздражения следует избегать использования на экзематозной коже.

Изотрексин следует использовать с осторожностью у пациентов с фотоаллергией в анамнезе.

Одновременная местная терапия угрей должна использоваться с осторожностью, так как может возникнуть кумулятивный раздражающий эффект. Если возникает раздражение или дерматит, уменьшите частоту использования или временно прервите лечение и продолжайте, как только раздражение стихнет. Лечение следует прекратить, когда раздражение не проходит.

У пациентов, чья кожа прошла такие процедуры, как депиляция, химические процедуры для волос, химическая кожура, дермабразия или лазерное обновление, кожа должна быть в состоянии восстановиться перед использованием.

Косметику, которая обладает сильным эффектом сушки, включая продукты с высокими концентрациями алкоголя и / или вяжущих веществ, или которые оказывают возможное раздражающее действие, следует использовать с осторожностью, так как может возникнуть кумулятивный раздражающий эффект.

Устойчивость к эритромицину

Лечение угрей местными антибиотиками связано с развитием устойчивости к противомикробным препаратам Propionibacterium acnes а также другие бактерии (например,. . Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes) подключен. Использование эритромицина может привести к развитию резистентности у этих организмов.

Если есть признаки развития клинической устойчивости к противомикробным препаратам во время лечения (например,. плохой ответ или ухудшение состояния), лечение изотрексином следует прекратить.

Перекрестное сопротивление

Может возникнуть перекрестная резистентность с другими антибиотиками в макролидной группе и клиндамицином. Использование антибиотиков может быть связано с заросшим устойчивым к антибиотикам организмом. Если это произойдет, прекратите его использовать.

Псевдомембранозный колит

Изотрексин следует использовать с осторожностью у пациентов с или с региональным энтеритом, язвенным колитом или колитом, связанным с антибиотиками (включая псевдомембранозный колит).

Псевдомембранозный колит был зарегистрирован с использованием антибиотиков и может варьироваться от легкого до опасного для жизни в тяжелой. Поэтому важно учитывать диагноз у пациентов, у которых развивается диарея во время или после применения антибиотиков. Хотя это менее вероятно при применении эритромицина с применением местного применения, лечение следует немедленно прекратить, и пациент должен быть дополнительно исследован, если возникает длительная или значительная диарея или пациент страдает от спазмов в животе.

Чувствительность к солнечному свету и загрязнению окружающей среды

Поскольку изотрексин может вызывать повышенную чувствительность к солнечному свету, следует избегать или сводить к минимуму преднамеренный или продолжительный солнечный свет или солнечный свет. Если нельзя избежать воздействия солнца, рекомендуется использовать солнцезащитные кремы с достаточной защитой от ультрафиолетового излучения и UVA и защитную одежду на обработанных участках. Из-за потенциальной светочувствительности, которая приводит к более высокому риску солнечных ожогов, изотрексин следует использовать с осторожностью у пациентов с раком кожи в их личной или семейной истории.

Если у пациента есть солнечные ожоги, это следует исправить перед использованием изотрексина.

Экстремальные погодные условия, такие как ветер или холод, могут быть более раздражающими для пациентов, использующих изотрексин.

Изотрексин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться машиной.

Неблагоприятные лекарственные реакции (ADR) приведены ниже для изотрексина и включают все дополнительные ADR, которые были зарегистрированы для местного эритромицина или изотретиноина для отдельных активных веществ. ADR перечислены ниже по классу и частоте органов системы MedDRA. Частоты определяются как: очень распространенный (> 1/10), общий (> 1/100 и <1/10), необычный (> 1/1, 000 и <1/100), редкий (> 1/10000 и <1/1000) очень редко (<1/10. 000), неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным).

₁На основании постмаркетинговых отчетов. Поскольку эти отчеты поступают из небезопасной группы населения и подвержены путанице, невозможно надежно оценить вашу частоту, но системные реакции наблюдаются редко. ₂Отчеты об оценках переносимости во время 12-недельного клинического испытания. ₃ Сообщается из клинических исследований, проведенных с местным эритромицином и местным изотретиноином.

Местная терпимость

Местные оценки толерантности из клинического исследования в начале исследования, недели 4, 8 и конец лечения (неделя 12)

Уведомление о предполагаемых побочных эффектах

Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинских работников просят сообщить о предполагаемых побочных эффектах с помощью желтой карточки. Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Симптомы и признаки

Острая передозировка изотрексина не поступала.

Пероральное применение изотрексина в пробирке приведет к меньшему воздействию, чем рекомендуемая доза орального изотретиноина. В результате теоретическое возникновение симптомов передозировки изотретиноина (например,. гипервитаминоз А) крайне маловероятен.

Случайное использование может привести к желудочно-кишечным побочным эффектам, аналогичным тем, которые возникают после перорального приема эритромицина (например,. тошнота, рвота, диарея).

Гелевый состав содержит значительное количество этанола. Системное поглощение следует учитывать при пероральном приеме.

Лечение

Должны быть приняты соответствующие симптоматические меры для облегчения раздражения кожи из-за чрезмерного использования.

Дальнейшее лечение должно быть клинически показано или рекомендовано национальным токсикологическим центром, если таковой имеется.

Фармакотерапевтическая группа: ретиноиды для местного применения при прыщах, комбинации изотретиноина, код ATC: D10AD54

Механизм действия

Изотретиноин

Изотретиноин структурно и фармакологически связан с витамином А, который регулирует рост и дифференцировку эпителиальных клеток. При систематическом использовании он подавляет активность кожного сала и снижает выработку кожного сала; это также влияет на комедогенез, ингибирует кератинизацию фолликулов, подавляет Propionibacterium acnes и уменьшает воспаление.

Считается, что местно применяемый изотретиноин работает сравнимо с его стереоизомерным третиноином и:

- стимулирует митоз в эпидермисе

- уменьшает межклеточную сплоченность в роговом слое

- отрицает гиперкератозные свойства угря обыкновенных

- СПИД-десквамация, предотвращает образование поражений

- обеспечивает повышенную выработку менее сплоченных эпидермальных клеток кожного сала, что, по-видимому, способствует начальному смещению и последующей профилактике комедонов.

Изотретиноин обладает актуальными противовоспалительными эффектами. Местно применяемый изотретиноин ингибирует лейкотриен B₄ - индуцированная миграция полиморфных лейкоцитов, которая является противовоспалительным действием местного изотретиноина. Значительное ингибирование было вызвано местно применяемым изотретиноином, но лишь небольшим ингибированием местным третиноином. Это может быть причиной снижения эффекта отскока, наблюдаемого с местным изотретиноином по сравнению с местным третиноином.

Эритромицин

Эритромицин является макролидным антибиотиком, который разрушает синтез бактериального белка путем обратимого связывания с рибосомными субъединицами, тем самым ингибируя транслокацию РНК аминоацилтрансфера и ингибируя синтез полипептидов.

В зависимости от организма и введенной дозы эритромицин проявляет бактериостатическую или бактерицидную активность.

При лечении прыщей это эффективно за счет сокращения популяции Propionibacterium acnes и путем предотвращения высвобождения медиаторов воспаления бактериями. Сопротивление Propionibacterium acnes местный эритромицин может возникать, но есть свидетельства того, что комбинация эритромицина и изотретиноина в изотрексине против устойчивых к эритромицину штаммов Propionibacterium acnesэффективно.

Сопротивление и сопротивление кресту

Перекрестная резистентность может развиться в результате точечных мутаций в генах, которые кодируют рибосомную РНК THE 23s. В результате этих точечных мутаций большинство штаммов Propionibacterium acnesкоторые устойчивы к эритромицину, устойчивы к клиндамицину.

Распространенность приобретенной резистентности может варьироваться географически и временно для отдельных организмов. Информация о локальном сопротивлении желательна.

Фармакодинамические эффекты

Изотретиноин

Фармакологические эффекты изотретиноина не были полностью определены.

Изотретиноин связывается с 3 рецепторами ретиновой кислоты (rar) альфа, бета и гамма с меньшим сродством и не может связываться с рецепторами ретиноида x (RXR) и рецептором клеток ретиновой кислоты (CRABP).

Есть исследования, которые показывают актуальную активность, аналогичную системным эффектам. Ингибирование выработки кожного сала местным изотретиноином было продемонстрировано в ушах и боковых органах сирийского хомяка. Использование изотретиноина на ухе в течение 15 дней привело к уменьшению размера кожной железы на 50%, а применение к боковому органу привело к снижению на 40%. Также было показано, что местное применение изотретиноина влияет на эпидермальную дифференцировку кожи мыши носорога. Уменьшение размера утрикулов или поверхностных кист, которые приводили к нормальному виду фолликулов, было преобладающей особенностью лечения изотретиноином и использовалось для количественной оценки антицератинизирующего действия изотретиноина.

Эритромицин

Точный механизм, с помощью которого эритромицин уменьшает поражения обыкновенных угрей, до конца не известен. Однако эффект, по-видимому, частично обусловлен антибактериальной активностью и противовоспалительным действием эритромицина.

Изотрексин эффективен при лечении воспалительных и невоспалительных поражений. Компонент изотретиноина лечит комедональную фазу заболевания. Компонент эритромицина эффективен при лечении умеренных воспалительных угрей.

Клинические исследования

Безопасность и эффективность изотрексина (используется два раза в день) были исследованы в 12-недельном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в параллельной группе у 161 пациента в возрасте от 16 до 32 лет с легкими или умеренными угрями. Изотрексин сравнивали с 2% гелем эритромицина, 0,05% гелем изотретиноина и гелем плацебо.

Эффективность оценивали путем сравнения групп от общего количества поражений, общего количества воспалительных поражений, общего количества невоспалительных поражений, тяжести прыщей, значений глобальных изменений (оценка исследователя) и самооценки пациент в вашем состоянии. Сводка наиболее важных результатов приведена в следующей таблице.

Изменения от базовой линии до 12 недели по количеству поражений и тяжести прыщей

Все статистические тесты были проведены с 2 хвостами и на уровне 5% (p = 0,05).

Дисперсионный анализ использовался для сравнения 4 групп лечения с изменениями на 4, 8 и 12 неделе по сравнению с исходным уровнем.

Изотрексин дал самое большое улучшение для всех обзоров прыщей на 12 неделе. Изотрексин значительно (р <0,05) уменьшил среднее общее количество поражений (воспалительных и невоспалительных) по сравнению с плацебо.

Поглощение

Чрескожное всасывание изотретиноина и эритромицина из изотрексина незначительно.

Максимальное исследование местного всасывания двух компонентов изотрексина у пациентов с широко распространенными прыщами показало, что уровни изотретиноина были лишь незначительно увеличены по сравнению с начальными значениями (изотретиноин обычно присутствует в плазме). Уровни оставались ниже 5 нг / мл и не увеличивались в присутствии эритромицина по сравнению с одним только местным изотретиноином. Концентрации эритромицина не были обнаружены.

При нормальных условиях использования у пациентов с прыщами чрескожное всасывание активных веществ было незначительным.

Распределение

Нет никаких доказательств того, что активные ингредиенты каким-либо образом поглощаются после нанесения на кожу.

Изотретиноин

Системный (пероральный) изотретиноин более чем на 99,9% связан с белками плазмы, главным образом с альбумином.

Эритромицин

Около 65% системного (перорального) эритромицина связано с белками плазмы, главным образом с гликопротеином альфа-1-кислоты (около 55%).

Метаболизм

Изотретиноин

in vivo Исследования на людях показали, что три основных метаболита, идентифицированных в плазме человека после системного (перорального) введения изотретиноина: 4-оксо-изотретиноин, ретиновая кислота (третиноин) и 4-оксоретиновая кислота (4-оксо-третиноин). in vitro Исследования показали, что все эти метаболиты обладают ретиноидной активностью.

in vitro Исследования показывают, что основными ферментами, ответственными за метаболизм изотретиноина, являются изоферменты цитохрома P450 2C8, 2C9, 3A4 и 2B6. Изотретиноин и его метаболиты продолжают метаболизироваться до конъюгатов и выделяться с мочой и фекалиями.

Эритромицин

Нет данных о метаболизме эритромицина на коже.

После системного (перорального) введения эритромицин инактивируется в печени путем деметилирования группы d-дезозамина, реакции, которая катализируется цитохромом P450 IIA

Ликвидация

Изотретиноин

После системного (перорального) введения дозы 80 мг ₁₄C-изотретиноин уменьшал радиоактивность в крови с периодом полураспада 90 часов. Метаболиты изотретиноина и любых конъюгатов в конечном итоге выводятся в одинаковых количествах с калом и мочой (всего от 65% до 83%).

Эритромицин

Если поглощается очень небольшое количество эритромицина, он окисляется и находится в желчи или. из организма с мочой.

Изотретиноин и эритромицин, активные вещества изотрексина, являются хорошо зарекомендовавшими себя фармакопейными веществами, которые регулярно используются при местном и системном лечении угрей вульгари.

Доклинические исследования безопасности не проводились на изотрексине, поскольку был проведен широкий спектр токсикологических исследований на изотретиноине и эритромицине и их соответствующих местных составах.

Гипсовый тест на раздражение человека показал, что комбинация сопоставима с использованием обоих компонентов в одиночку, с приемлемым низким потенциалом раздражения.

Канцерогенез / мутагенез

Изотретиноин

В исследовании канцерогенности у рыбаков 344 крысы, получавших пероральный изотретиноин до 32 мг / кг / день, наблюдалось увеличение частоты феохромоцитом по сравнению с контрольной группой у обоих полов при 32 мг / кг / день и у мужчин при 8 мг / кг / день. ,. Учитывая высокую скорость спонтанной феохромоциктомы у крыс Fischer 344, актуальность этой опухоли для человека является неопределенной.

Исследования на безволосых мышах показывают, что одновременное воздействие изотретиноина на кожу в дозах до 500 мг / кг может увеличить опухолевый потенциал ультрафиолетового излучения. Важность этих исследований для людей не ясна.

Мутагенный потенциал изотретиноина был исследован в анализе Эймса с метаболической активацией S9 и без нее, а также в клетке легкого китайского хомячка для хромосомных аберраций, оба из которых были отрицательными.

Эритромицин

Исследования канцерогенности на мышах и крысах с диетическим введением стеарата эритромицина не выявили признаков гениальности опухоли.

Стеарат эритромицина проходил тест на бактериальную мутагенность (Salmonella typhimurium) при наличии и отсутствии метаболической активации не был мутагенным и не был генотоксичным в тесте хромосомной аберрации и тесте по обмену сестринской хроматидой в клетках яйца китайского хомячка при наличии и отсутствии метаболической активации. Небольшое увеличение частоты мутаций сомнительной биологической значимости наблюдалось в клеточном тесте мыши l5178y лимфомы без метаболической активации.

Репродуктивная токсикология

Плодородие

Изотретиноин

У крыс при пероральных дозах изотретиноина до 32 мг / кг / день не наблюдалось никаких неблагоприятных воздействий на функцию гонад, фертильность, частоту зачатия, беременность или роды.

У собак атрофия яичек была обнаружена в дозах изотретиноина 20 или 60 мг / кг / день примерно через 30 недель. Однако в исследованиях на мужчинах, получавших оральный изотретиноин, не наблюдалось значительного влияния на параметры спермы.

Эритромицин

Нет данных о влиянии местного эритромицина на фертильность.

Беременность

Изотретиноин

Изотретиноин ассоциируется с тератогенностью у людей при системном введении. Исследования репродукции, проведенные на кроликах с местным изотретиноиновым гелем, который использовался в 10-60 раз больше терапевтической дозы для людей, не показали какого-либо повреждения плода.

Актуальное использование высоких доз третиноина (изомера изотретиноина) вызывает токсичность для матери, ограничивая максимальную дозу до уровня, который может быть ниже уровня, связанного с изменениями эмбриофоэта при других путях введения.

В одном исследовании местные дозы 0,1% -ного раствора этанола, вводимого крысам Вистар в течение дней беременности (GD) от 6 до 16, не переносились при 10 мг / кг / день, что приводило к тяжелой местной и системной материнской токсичности. Потомки плотин, которые получали 5 мг / кг, весили значительно меньше, чем у контрольных. Материнская токсичность (снижение прироста веса и потребления пищи) также была очевидна при дозах 2,5 мг / кг / день или более. Значительное увеличение частоты появления избыточных ребер наблюдалось при этой дозе, результат, который считается неспецифическим или материнским.

Актуальное введение третиноина в дозе 10,5 мг / кг / день в течение 3 дней на неповрежденной коже хомяка в GDs 7, 8 и 9 привели к эритеме и / или эпидермальной гиперплазии в месте применения, но не вызвал какой-либо значительной тератогенной реакции.

Местное введение 5 г 0,05% кретиноиновой мази (соответствует дозе ~ 10 мг / кг) бритой спине беременных крыс под GD 12 привело к некоторым специфическим для ретиноидов образцам аномалий (короткая кишка 9%, изогнутый радиус 6 %, ребра волнистые 80%). Эта доза была в ~ 100 раз выше, чем ожидалось у людей.

Эритромицин

Нет данных о влиянии местного эритромицина на развитие эмбриона и плода.

Непригодный