Irbenida Plus

Лечение эссенциальной гипертонии.

Эта комбинация с фиксированной дозой показана взрослым пациентам, у которых артериальное давление не контролируется адекватно только на ирбесартане или гидрохлоротиазиде.

Дозировка

Irbenida Plus можно принимать один раз в день, с едой или без.

Титрование дозы отдельными компонентами (т.е. ирбесартан и гидрохлоротиазид) могут быть рекомендованы.

При клинически целесообразном прямом изменении монотерапии на фиксированные комбинации можно рассмотреть:

â € â € 150 мг / 12,5 мг Irbenida Plus можно вводить пациентам, у которых артериальное давление не контролируется адекватно только гидрохлоротиазидом или ирбесартаном 150 мг .;

â –a Irbenida Plus 300 мг / 12,5 мг может назначаться пациентам, недостаточно контролируемым ирбесартаном 300 мг или Irbenida Plus 150 мг / 12,5 мг.

â –a Irbenida Plus 300 мг / 25 мг может назначаться пациентам, недостаточно контролируемым Irbenida Plus 300 мг / 12,5 мг.

Дозы выше 300 мг ирбесартана / 25 мг гидрохлоротиазида один раз в день не рекомендуются.

При необходимости Irbenida Plus можно вводить с другим антигипертензивным лекарственным средством.

Особые группы населения

Почечная недостаточность: Из-за компонента гидрохлоротиазид Irbenida Plus не рекомендуется для пациентов с тяжелой почечной дисфункцией (клиренс креатинина <30 мл / мин). Петлевые диуретики предпочтительнее тиазидов в этой популяции. Коррекция дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью, у которых почечный клиренс креатинина составляет> 30 мл / мин.

Печеночная недостаточность: Irbenida Plus не показан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Тиазиды следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени. Коррекция дозы Irbenida Plus не требуется у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью.

Пожилые люди: нет необходимости корректировать дозировку Irbenida Plus у пожилых людей.

Детская популяция: Irbenida Plus не рекомендуется для детей и подростков, потому что безопасность и эффективность не были установлены. Данные недоступны.

Способ применения

Для орального применения.

â – a Второй и третий триместры беременности

â – a Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин)

â – рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия

â – a Тяжелая печеночная недостаточность, билиарный цирроз и холестаз

â – a Одновременное использование Irbenida Plus с продуктами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл / мин / 1,73 м²).

Гипотония - истощенные по объему пациенты: Irbenida Plus редко ассоциируется с симптоматической гипотензией у пациентов с гипертонической болезнью без других факторов риска гипотонии. Можно ожидать, что симптоматическая гипотензия возникает у пациентов с объемом и / или натрием, истощенным при активной диуретической терапии, ограничении диетической соли, диарее или рвоте. Такие условия должны быть исправлены до начала терапии Irbenida Plus.

Стеноз почечной артерии - Реноваскулярная гипертензия: существует повышенный риск тяжелой гипотонии и почечной недостаточности, когда пациенты с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии в одной функционирующей почке получают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или антагонисты рецептора ангиотензина-II. Хотя это не задокументировано с Irbenida Plus, следует ожидать аналогичного эффекта.

Почечная недостаточность и трансплантация почки: когда Irbenida Plus используется у пациентов с нарушениями функции почек, рекомендуется периодический мониторинг уровня калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке. Нет опыта применения Irbenida Plus у пациентов с недавней трансплантацией почки. Irbenida Plus не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин). Азотемия, связанная с тиазидным диуретиком, может возникать у пациентов с нарушениями функции почек. Коррекция дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью, у которых клиренс креатинина составляет> 30 мл / мин. Однако у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина> 30 мл / мин, но <60 мл / мин) эту комбинацию с фиксированной дозой следует вводить с осторожностью.

Двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS):

Tздесь есть доказательства того, что одновременное использование ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск гипотонии, гиперкалиемии и снижения почечной функции (включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется двойная блокада RAAS за счет комбинированного использования ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена. Если двойная блокадная терапия считается абсолютно необходимой, это должно происходить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного контроля почечной функции, электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует использовать одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Печеночная недостаточность: Тиазиды следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку незначительные изменения баланса жидкости и электролита могут ускорить печеночную кому. Клинический опыт применения Irbenida Plus у пациентов с нарушениями печени отсутствует.

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия : как и в случае с другими вазодилататорами, особая осторожность проявляется у пациентов, страдающих аортальным или митральным стенозом или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Первичный альдостеронизм: пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные лекарственные средства, действующие посредством ингибирования ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому использование Irbenida Plus не рекомендуется.

Метаболические и эндокринные эффекты: тиазидная терапия может нарушать толерантность к глюкозе. У пациентов с диабетом может потребоваться корректировка дозы инсулина или пероральных гипогликемических агентов. Латентный сахарный диабет может проявиться во время терапии тиазидом.

Повышение уровня холестерина и триглицеридов было связано с терапией тиазидными диуретиками; однако при дозе 12,5 мг, содержащейся в Irbenida Plus, сообщалось о минимальных или нулевых эффектах.

Может возникнуть гиперурикемия или у некоторых пациентов, получающих терапию тиазидом, может быть осаждена откровенная подагра.

Электролитный дисбаланс: что касается любого пациента, получающего диуретическую терапию, периодическое определение сывороточных электролитов должно проводиться через соответствующие интервалы.

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать дисбаланс жидкости или электролита (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Предупреждающими признаками дисбаланса жидкости или электролита являются сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, мышечные боли или спазмы, мышечная усталость, гипотония, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные нарушения, такие как тошнота или рвота.

Хотя гипокалиемия может развиться с использованием тиазидных диуретиков, одновременная терапия ирбесартаном может уменьшить вызванную диуретиком гипокалиемию. Риск гипокалиемии наиболее велик у пациентов с циррозом печени, у пациентов, испытывающих оживленный диурез, у пациентов, которые получают недостаточное пероральное потребление электролитов, и у пациентов, получающих сопутствующую терапию кортикостероидами или АКТГ. И наоборот, из-за ирбесартанного компонента гиперкалиемии Irbenida Plus, особенно при наличии почечной недостаточности и / или сердечной недостаточности, и сахарный диабет. Рекомендуется адекватный мониторинг уровня калия в сыворотке крови у пациентов из группы риска. Калийсберегающие диуретики, добавки калия или заменители калийсодержащих солей следует осторожно вводить вместе с Irbenida Plus.

Нет никаких доказательств того, что ирбесартан уменьшит или предотвратит вызванную диуретиком гипонатриемию. Дефицит хлоридов обычно мягкий и обычно не требует лечения.

Тиазиды могут снижать экскрецию кальция с мочой и вызывать прерывистое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Отмеченная гиперкальциемия может быть свидетельством скрытого гиперпаратиреоза. Тиазиды следует прекратить до проведения тестов на функцию паращитовидной железы.

Было показано, что тиазиды увеличивают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Литий: комбинация лития и Irbenida Plus не рекомендуется.

Антидопинговый тест: Гидрохлоротиазид, содержащийся в этом лекарственном средстве, может привести к положительному аналитическому результату в антидопинговом тесте.

Общие сведения: у пациентов, у которых сосудистый тонус и почечная функция зависят преимущественно от активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон (например,. пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или лежащей в основе почечной недостаточностью, включая стеноз почечной артерии), лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или антагонистами рецептора ангиотензина-II, которые влияют на эту систему, связано с острой гипотензией, азотемией, олигурией или редко острой почечной недостаточностью. Как и в случае любого антигипертензивного средства, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической кардиопатией или ишемическим сердечно-сосудистым заболеванием может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду могут возникать у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без нее, но чаще встречаются у пациентов с таким анамнезом.

Обострение или активация системной красной волчанки сообщалось с использованием тиазидных диуретиков.

Сообщалось о случаях реакций светочувствительности с тиазидными диуретиками. Если реакция светочувствительности происходит во время лечения, рекомендуется прекратить лечение. Если повторное введение мочегонного средства считается необходимым, рекомендуется защитить открытые участки от солнца или искусственного UVA

Беременность: Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AIIRA) не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии AIIRA не считается необходимым, пациенты, планирующие беременность, должны быть заменены альтернативными антигипертензивными препаратами, которые имеют установленный профиль безопасности для использования во время беременности. Когда диагностируется беременность, лечение AIIRA следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Лактоза: этот лекарственный препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лаппазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы и галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат.

Острая близорукость и вторичная острая угловая глаукома: сульфонамидные препараты или производные сульфонамиды могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводя к преходящей близорукости и острой закрытоугольной глаукоме. Хотя гидрохлоротиазид является сульфонамидом, до сих пор сообщалось только об отдельных случаях острой закрытоугольной глаукомы с гидрохлоротиазидом. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или глазной боли и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема препарата. Необработанная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение - как можно быстрее прекратить прием лекарств. Оперативное медицинское или хирургическое лечение может потребоваться, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать историю аллергии на сульфонамид или пенициллин.

Не было проведено исследований влияния на способность управлять автомобилем и пользоваться машинами. Исходя из своих фармакодинамических свойств, Irbenida Plus вряд ли повлияет на эту способность. При управлении транспортными средствами или действующими машинами следует учитывать, что при лечении гипертонии иногда может возникнуть головокружение или усталость.

Комбинация ирбесартан / гидрохлоротиазид:

Среди 898 пациентов с гипертонической болезнью, которые получали различные дозы ирбесартана / гидрохлоротиазида (диапазон: от 37,5 мг / от 6,25 мг до 300 мг / 25 мг) в плацебо-контролируемых исследованиях, 29,5% пациентов испытывали побочные реакции. Наиболее часто встречающимися ADR были головокружение (5,6%), усталость (4,9%), тошнота / рвота (1,8%) и ненормальное мочеиспускание (1,4%). Кроме того, увеличение содержания азота мочевины в крови (BUN) (2,3%), креатинкиназы (1,7%) и креатинина (1,1%) также обычно наблюдалось в исследованиях.

В таблице 1 приведены побочные реакции, наблюдаемые при спонтанных сообщениях и в плацебо-контролируемых исследованиях.

Частота побочных реакций, перечисленных ниже, определяется с использованием следующего соглашения:

очень часто (> 1/10); общий (> 1/100 до <1/10); необычно (> от 1/1000 до <1/100); редко (> от 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000). В каждой группе частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Дополнительная информация по отдельным компонентам: в дополнение к побочным реакциям, перечисленным выше для комбинированного продукта, другие побочные реакции, ранее сообщавшиеся с одним из отдельных компонентов, могут быть потенциальными побочными реакциями с Irbenida Plus. В таблицах 2 и 3 ниже подробно описываются побочные реакции, сообщаемые с отдельными компонентами Irbenida Plus.

Дозозависимые побочные эффекты гидрохлоротиазида (особенно нарушения электролита) могут увеличиваться при титровании гидрохлоротиазида.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях с помощью схемы желтой карточки по адресу: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Нет конкретной информации о лечении передозировки Irbenida Plus. Пациент должен находиться под пристальным наблюдением, а лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Управление зависит от времени приема пищи и тяжести симптомов. Предлагаемые меры включают индукцию рвоты и / или промывания желудка. Активированный уголь может быть полезен при лечении передозировки. Сывороточные электролиты и креатинин следует часто контролировать. Если возникает гипотензия, пациент должен быть помещен в положение лежа на спине, с заменой соли и объема.

Ожидается, что наиболее вероятными проявлениями передозировки ирбесартана будут гипотензия и тахикардия; брадикардия также может возникнуть.

Передозировка гидрохлоротиазидом связана с истощением электролита (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и обезвоживанием в результате чрезмерного диуреза. Наиболее распространенными признаками и симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к мышечным спазмам и / или усилению сердечной аритмии, связанной с одновременным применением дигиталис-гликозидов или некоторых антиаритмических лекарственных средств.

Ирбесартан не удаляется гемодиализом. Степень, в которой гидрохлоротиазид удаляется гемодиализом, не установлена.

Фармакотерапевтическая группа: антагонисты ангиотензина-II, комбинации

Код УВД: C09DA04.

Irbenida Plus представляет собой комбинацию антагониста рецептора ангиотензина-II, ирбесартана и тиазидного диуретика, гидрохлоротиазида. Комбинация этих ингредиентов оказывает аддитивное антигипертензивное действие, снижая артериальное давление в большей степени, чем один из компонентов.

Ирбесартан является мощным, перорально активным, селективным рецептором ангиотензина-II (AT₁ подтип) антагонист. Ожидается, что он заблокирует все действия ангиотензина-II, опосредованного AT₁ рецептор, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина-II. Селективный антагонизм ангиотензина-II (AT₁) рецепторы приводят к повышению уровня ренина в плазме и уровня ангиотензина-II, а также к снижению концентрации альдостерона в плазме. Уровни калия в сыворотке не подвергаются значительному воздействию только одного ирбесартана в рекомендуемых дозах у пациентов без риска дисбаланса электролитов. Ирбесартан не ингибирует АПФ (кининазу-II), фермент, который генерирует ангиотензин-II, а также разлагает брадикинин на неактивные метаболиты. Ирбесартан не требует метаболической активации для своей активности.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков не полностью известен. Тиазиды влияют на почечные канальцевые механизмы реабсорбции электролита, непосредственно увеличивая экскрецию натрия и хлорида примерно в эквивалентных количествах. Диуретическое действие гидрохлоротиазида уменьшает объем плазмы, повышает активность ренина в плазме, увеличивает секрецию альдостерона, с последующим увеличением потери калия и бикарбоната в моче и снижением уровня калия в сыворотке. Предположительно из-за блокады системы ренин-ангиотензин-альдостерон совместное введение ирбесартана имеет тенденцию обратить вспять потерю калия, связанную с этими диуретиками. При гидрохлоротиазиде начало диуреза наступает через 2 часа, а пиковый эффект наступает примерно через 4 часа, а действие сохраняется в течение примерно 6-12 часов.

Комбинация гидрохлоротиазида и ирбесартана вызывает связанное с дозой аддитивное снижение артериального давления во всех диапазонах терапевтических доз. Добавление 12,5 мг гидрохлоротиазида к 300 мг ирбесартана один раз в день у пациентов, не получавших адекватного контроля только на 300 мг ирбесартана, привело к дальнейшему плацебо-скорректированному снижению диастолического артериального давления в корыте (через 24 часа после введения дозы) на 6,1 мм рт. Комбинация 300 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида привела к общему плацебо-субтрагированному систолическому / диастолическому снижению до 13,6 / 11,5 мм рт.

Ограниченные клинические данные (7 из 22 пациентов) позволяют предположить, что пациенты, не контролируемые комбинацией 300 мг / 12,5 мг, могут реагировать при повышении до 300 мг / 25 мг. У этих пациентов наблюдался эффект постепенного снижения артериального давления как для систолического артериального давления (SBP), так и для диастолического артериального давления (DBP) (13,3 и 8,3 мм рт. Ст. Соответственно).

Один раз в день дозировка 150 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида давала систолическое / диастолическое среднее снижение артериального давления с поправкой на плацебо при прохождении (через 24 часа после введения дозы) 12,9 / 6,9 мм рт.ст. у пациентов с легкой и умеренной гипертонией. Пиковые эффекты произошли в 3-6 часов. При оценке с помощью амбулаторного мониторинга артериального давления комбинация 150 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида один раз в день приводила к последовательному снижению артериального давления в течение 24 часов со средним 24-часовым плацебо-субтрованным систолическим / диастолическим снижением 15,8 / 10,0 мм рт. При измерении с помощью амбулаторного мониторинга артериального давления эффекты Irbenida Plus 150 мг / 12,5 мг были 100%. Пиковые эффекты от полотна до пика, измеренные манжетой во время посещения офиса, составляли 68% и 76% для Irbenida Plus 150 мг / 12,5 мг и Irbenida Plus 300 мг / 12,5 мг соответственно. Эти 24-часовые эффекты наблюдались без чрезмерного снижения артериального давления в пике и соответствуют безопасному и эффективному снижению артериального давления в течение интервала дозирования один раз в день.

У пациентов, не получавших адекватного контроля только на 25 мг гидрохлоротиазида, добавление ирбесартана дало добавленное плацебо-субтрагированное систолическое / диастолическое среднее снижение на 11,1 / 7,2 мм рт.

Эффект ирбесартана в сочетании с гидрохлоротиазидом, снижающий артериальное давление, проявляется после первой дозы и в основном присутствует в течение 1-2 недель, при этом максимальный эффект наступает через 6-8 недель. В долгосрочных последующих исследованиях эффект ирбесартана / гидрохлоротиазида сохранялся более одного года. Хотя он не был специально изучен с Irbenida Plus, гипертония отскока не наблюдалась ни с ирбесартаном, ни с гидрохлоротиазидом.

Влияние комбинации ирбесартана и гидрохлоротиазида на заболеваемость и смертность не изучалось. Эпидемиологические исследования показали, что длительное лечение гидрохлоротиазидом снижает риск сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Нет разницы в ответе на Irbenida Plus, независимо от возраста или пола. Как и в случае с другими лекарственными средствами, которые влияют на систему ренин-ангиотензин, у пациентов с черной гипертонической болезнью заметно меньше ответа на монотерапию ирбесартаном. Когда ирбесартан вводится одновременно с низкой дозой гидрохлоротиазида (например,. 12,5 мг в день), антигипертензивный ответ у чернокожих пациентов приближается к таковому у не чернокожих.

Эффективность и безопасность Irbenida Plus в качестве начальной терапии тяжелой гипертонии (определяемой как SeDBP> 110 мм рт. Ст.) Оценивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом 8-недельном исследовании с активным контролем. В общей сложности 697 пациентов были рандомизированы в соотношении 2: 1 к ирбесартану / гидрохлоротиазиду 150 мг / 12,5 мг или ирбесартану 150 мг и систематически подвергались силовому титрованию (до оценки реакции на более низкую дозу) через одну неделю на ирбесартан / гидрохлоротиазид 300 мг соответственно.

В исследовании приняли участие 58% мужчин. Средний возраст пациентов составил 52,5 года, 13% были> 65 лет, и только 2% были> 75 лет. Двенадцать процентов (12%) пациентов были диабетиками, 34% были гиперлипидемией, и наиболее частым сердечно-сосудистым заболеванием была стабильная стенокардия у 3,5% участников.

Основной целью этого исследования было сравнение доли пациентов, у которых контролировался SeDBP (SeDBP <90 мм рт. Ст.) На 5 неделе лечения. Сорок семь процентов (47,2%) пациентов на комбинации достигли уровня SeDBP <90 мм рт. Ст. По сравнению с 33,2% пациентов, принимавших ирбесартан (р = 0,0005). Среднее исходное артериальное давление составляло приблизительно 172/113 мм рт. Ст. В каждой группе лечения, а снижение SeSBP / SeDBP через пять недель составляло 30,8 / 24,0 мм рт. Ст. И 21,1 / 19,3 мм рт.ст. для ирбесартана / гидрохлоротиазида и ирбесартана соответственно (р <0,0,00000000000).

Типы и случаи нежелательных явлений, о которых сообщалось у пациентов, получавших комбинацию, были аналогичны профилю нежелательных явлений у пациентов, получавших монотерапию. В течение 8-недельного периода лечения не было зарегистрировано случаев обморока ни в одной из групп лечения. Было 0,6% и 0% пациентов с гипотонией и 2,8% и 3,1% пациентов с головокружением в качестве побочных реакций, зарегистрированных в группах комбинированной и монотерапии, соответственно.

Двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS)

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (Onceing Telmisartan Alone и в сочетании с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (Нефропатия по делам ветеранов при диабете)) исследовали использование комбинации ингибитора АПФ с ангиотензин II блокатор рецептора. ONTARGET - это исследование, проведенное у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождаемое признаками повреждения конечного органа. VA NEPHRON-D был исследованием у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значительного положительного влияния на почечные и / или сердечно-сосудистые исходы и смертность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и / или гипотонии по сравнению с монотерапией. Учитывая их сходные фармакодинамические свойства, эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Поэтому ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Испытание алискиреном при диабете 2 типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных заболеваний) было исследование, предназначенное для проверки преимуществ добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецептора ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистые заболевания, или оба. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт были численно более частыми в группе алискирена, чем в группе плацебо, и побочные эффекты и серьезные побочные эффекты (гиперкалиемия, гипотония и почечная дисфункция) чаще регистрировались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Одновременный прием гидрохлоротиазида и ирбесартана не влияет на фармакокинетику любого лекарственного средства.

Ирбесартан и гидрохлоротиазид являются перорально активными агентами и не требуют биотрансформации для их активности. После перорального приема Irbenida Plus абсолютная пероральная биодоступность составляет 60-80% и 50-80% для ирбесартана и гидрохлоротиазида соответственно. Пища не влияет на биодоступность Irbenida Plus. Пиковая концентрация в плазме наступает через 1,5-2 часа после перорального приема ирбесартана и через 1-2,5 часа для гидрохлоротиазида.

Связывание с белками плазмы ирбесартана составляет приблизительно 96%, с незначительным связыванием с клеточными компонентами крови. Объем распределения по ирбесартану составляет 53-93 литра. Гидрохлоротиазид на 68% связан с белками в плазме, а его видимый объем распределения составляет 0,83-1,14 л / кг.

Ирбесартан проявляет линейную и пропорциональную дозе фармакокинетику в диапазоне доз от 10 до 600 мг. Наблюдалось менее пропорциональное увеличение перорального всасывания в дозах, превышающих 600 мг; механизм для этого неизвестен. Общий клиренс тела и почек составляет 157-176 и 3,0-3,5 мл / мин соответственно. Конечный период полувыведения ирбесартана составляет 11-15 часов. Стационарные концентрации в плазме достигаются в течение 3 дней после начала режима дозирования один раз в день. Ограниченное накопление ирбесартана (<20%) наблюдается в плазме при повторном дозировании один раз в день. В исследовании у женщин с гипертонической болезнью наблюдались несколько более высокие концентрации ирбесартана в плазме. Однако не было никакой разницы в периоде полураспада и накопления ирбесартана. У женщин нет необходимости корректировать дозировку. Ирбесартан AUC и C_{Максимум} значения были также несколько выше у пожилых людей (> 65 лет), чем у молодых людей (18-40 лет). Однако конечный период полураспада не был значительно изменен. Коррекция дозы не требуется у пожилых людей. Средний период полувыведения гидрохлоротиазида из плазмы, по сообщениям, составляет 5-15 часов.

После перорального или внутривенного введения ¹⁴C ирбесартан, 80-85% радиоактивности циркулирующей плазмы, относится к неизменному ирбесартану. Ирбесартан метаболизируется в печени посредством конъюгации и окисления глюкуронидов. Основным циркулирующим метаболитом является глюкуронид ирбесартана (приблизительно 6%). In vitro исследования показывают, что ирбесартан в основном окисляется ферментом цитохрома P450 CYP2C9; изофермент CYP3A4 оказывает незначительное влияние. Ирбесартан и его метаболиты устраняются как желчными, так и почечными путями. После перорального или внутривенного введения ¹⁴C ирбесартан, около 20% радиоактивности восстанавливается в моче, а остальная часть - в фекалиях. Менее 2% дозы выводится с мочой в виде неизмененного ирбесартана. Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками. По крайней мере 61% пероральной дозы выводится без изменений в течение 24 часов. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный, но не гематоэнцефалический барьер, и выделяется с грудным молоком.

Почечная недостаточность: у пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются. Ирбесартан не удаляется гемодиализом. Сообщалось, что у пациентов с клиренсом креатинина <20 мл / мин период полувыведения гидрохлоротиазида увеличивается до 21 часа.

Печеночная недостаточность: у пациентов с циррозом легкой и средней степени тяжести фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются. Исследования не проводились у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Ирбесартан / гидрохлоротиазид: потенциальная токсичность комбинации ирбесартан / гидрохлоротиазид после перорального введения оценивалась у крыс и макаков в исследованиях продолжительностью до 6 месяцев. Не было обнаружено токсикологических результатов, имеющих отношение к терапевтическому применению человека.

Следующие изменения, наблюдаемые у крыс и макаков, получавших комбинацию ирбесартан / гидрохлоротиазид в дозе 10/10 и 90/90 мг / кг / день, также наблюдались с одним из двух лекарственных препаратов и / или были вторичными по отношению к снижению артериального давления. (не наблюдалось значительных токсикологических взаимодействий):

- изменения почек, характеризующиеся небольшим увеличением сывороточной мочевины и креатинина, а также гиперплазией / гипертрофией юкстагломерулярного аппарата, которые являются прямым следствием взаимодействия ирбесартана с системой ренин-ангиотензин ;

a - небольшое снижение параметров эритроцитов (эритроциты, гемоглобин, гематокрит);

â – изменение цвета желудка, язвы и очаговый некроз слизистой оболочки желудка наблюдались у нескольких крыс в 6-месячном исследовании токсичности при ирбесартане 90 мг / кг / день, гидрохлоротиазиде 90 мг / кг / день и ирбесартане / гидрохлоротиазиде 10/10 мг / кг / день. Эти поражения не наблюдались у макак;

â – уменьшение калия в сыворотке крови из-за гидрохлоротиазида и частично предотвращается при назначении гидрохлоротиазида в комбинации с ирбесартаном.

Большинство из вышеупомянутых эффектов, по-видимому, связаны с фармакологической активностью ирбесартана (блокада индуцированного ангиотензином-II ингибирования высвобождения ренина со стимуляцией клеток, продуцирующих ренин) и встречаются также с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Эти результаты, по-видимому, не имеют отношения к применению терапевтических доз ирбесартана / гидрохлоротиазида у людей.

У крыс, получавших ирбесартан и гидрохлоротиазид в комбинации в дозах, вызывающих материнскую токсичность, тератогенные эффекты не наблюдались. Влияние комбинации ирбесартан / гидрохлоротиазид на фертильность не оценивалось в исследованиях на животных, поскольку нет никаких доказательств неблагоприятного воздействия на фертильность у животных или людей с ирбесартаном или гидрохлоротиазидом при введении отдельно. Однако другой антагонист ангиотензина-II влиял на параметры фертильности в исследованиях на животных, когда их давали отдельно. Эти результаты также наблюдались при более низких дозах этого другого антагониста ангиотензина-II при введении в комбинации с гидрохлоротиазидом.

Не было никаких признаков мутагенности или кластогенности при комбинации ирбесартан / гидрохлоротиазид. Канцерогенный потенциал ирбесартана и гидрохлоротиазида в комбинации не оценивался в исследованиях на животных.

Ирбесартан: не было никаких признаков аномальной системной токсичности или токсичности для органов-мишеней в клинически значимых дозах. В неклинических исследованиях безопасности высокие дозы ирбесартана (> 250 мг / кг / день у крыс и> 100 мг / кг / день у макаков) вызывали снижение параметров эритроцитов (эритроциты, гемоглобин, гематокрит). В очень высоких дозах (> 500 мг / кг / день) дегенеративные изменения в почках (такие как интерстициальный нефрит, трубчатое растяжение, базофильные канальцы, повышенные концентрации мочевины и креатинина в плазме) были вызваны ирбесартаном у крыс и макаков и считаются вторичными по отношению к гипотензивным эффектам лекарственного средства, которые привели к снижению почечной перфузии. Кроме того, ирбесартан индуцировал гиперплазию / гипертрофию юкстагломерулярных клеток (у крыс в дозе> 90 мг / кг / день, у макаков в дозе> 10 мг / кг / день). Считалось, что все эти изменения вызваны фармакологическим действием ирбесартана. Для терапевтических доз ирбесартана у людей гиперплазия / гипертрофия почечных юкстагломерулярных клеток, по-видимому, не имеет никакого отношения.

Не было никаких признаков мутагенности, кластогенности или канцерогенности.

Плодородие и репродуктивная способность не были затронуты в исследованиях самцов и самок крыс даже при пероральных дозах ирбесартана, вызывающих некоторую родительскую токсичность (от 50 до 650 мг / кг / день), включая смертность при самой высокой дозе. Никаких существенных эффектов на количество желтых, имплантатов или живых плодов не наблюдалось. Ирбесартан не влиял на выживание, развитие или размножение потомства. Исследования на животных показывают, что ирбесартан с радиоактивной меткой обнаружен у плодов крыс и кроликов. Ирбесартан выделяется с молоком кормящих крыс.

Исследования на животных с ирбесартаном показали преходящие токсические эффекты (увеличение почечной тазовой кавитации, гидроуретер или подкожный отек) у плодов крысы, которые были разрешены после рождения. У кроликов аборт или ранняя резорбция отмечались в дозах, вызывающих значительную материнскую токсичность, включая смертность. Никаких тератогенных эффектов не наблюдалось у крысы или кролика.

Гидрохлоротиазид: хотя в некоторых экспериментальных моделях были обнаружены двусмысленные доказательства генотоксического или канцерогенного эффекта, обширный опыт применения гидрохлоротиазида у человека не смог показать связь между его применением и увеличением новообразований.

Непригодный.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.