Fenofibrate

гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия изолированная или смешанная (дислипидемия тип IIa, IIb, III, IV, V) (табл. 145 мг) и(дислипидемия тип IIa, IIb, III*, IV, V*) (табл. 160 мг) у пациентов, для которых диета или другие немедикаментозные лечебные мероприятия (например снижение массы тела или увеличение физической активности) оказались неэффективными, особенно при наличии связанных с дислипидемией факторов риска, таких как артериальная гипертензия и курение;

вторичная гиперлипопротеинемия в тех случаях, когда гиперлипопротеинемия сохраняется несмотря на эффективное лечение основного заболевания (например дислипидемия при сахарном диабете).

При применении препарата Fenofibrate^® пациентам следует придерживаться диеты, которую они соблюдали до начала лечения.

* В клинических исследованиях принимало участие лишь несколько пациентов с дислипидемией III и V типа.

Гиперхолестеринемия (тип IIа), эндогенная гипертриглицеридемия (типы: IIb, III (изолированный и смешанный), IV), не поддающиеся коррекции диетой у взрослых.

Внутрь, проглатывая целиком, не разжевывая, запивая стаканом воды, в любое время дня, независимо от приема пищи (табл. 145 мг) и одновременно с приемом пищи (табл. 160 мг).

Взрослым, по 1 табл. 1 раз в сутки. Пациенты, принимающие по 1 капс. Липантила 200 М или по 1 табл. Fenofibrateа^® 160 мг/сут, могут перейти на прием 1 табл. Fenofibrateа^® 145 мг без дополнительной корректировки дозы. Пациенты, принимающие по 1 капс. Липантила 200 М в сутки, могут перейти на прием 1 табл. Fenofibrateа^® 160 мг без дополнительной корректировки дозы.

Пожилым пациентам: рекомендуется принимать стандартную дозу для взрослых (по 1 табл. Fenofibrateа^® 1 раз в сутки).

Пациентам с почечной недостаточностью требуется снижение дозы (см. раздел «Особые указания»).

Применение препарата у пациентов с заболеваниями печени не изучено.

Препарат следует принимать длительное время, одновременно продолжая соблюдать диету, которой пациент придерживался до начала лечения Fenofibrateом^®. Эффективность лечения препаратом должна периодически оцениваться врачом.

Эффективность терапии следует оценивать по содержанию липидов (общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов) в сыворотке крови. При отсутствии терапевтического эффекта после нескольких месяцев терапии (как правило, после 3 мес) следует рассмотреть целесообразность назначения сопутствующей или альтернативной терапии.

Внутрь, вместе с пищей. Рекомендуемая дозировка (если врач не назначил иначе) — по 1 капс. в день. Курс лечения определяется врачом.

повышенная чувствительность к фенофибрату или другим компонентам ЛС;

тяжелая печеночная недостаточность (включая цирроз печени);

тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <20мл/мин);

возраст до 18 лет;

наличие в анамнезе фотосенсибилизации или фототоксичности при лечении фибратами или кетопрофеном;

заболевания желчного пузыря;

период грудного вскармливания;

врожденная галактоземия, недостаточность лактазы, нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу);

врожденная фруктоземия, недостаточность сахаразы-изомальтазы (препарат содержит сахарозу) (табл. 145 мг);

аллергическая реакция на арахис, арахисовое масло, соевый лецитин или родственные продукты в анамнезе (в связи с риском развития реакции гиперчувствительности).

С осторожностью:

печеночная и/или почечная недостаточность;

гипотиреоз;

пациенты, злоупотребляющие алкоголем;

пациенты пожилого возраста;

пациенты с отягощенным анамнезом по наследственным мышечным заболеваниям;

одновременный прием пероральных антикоагулянтов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (см. раздел «Взаимодействие»).

Выраженные нарушения функции печени и почек, наличие в анамнезе фототоксичных или фотоаллергических реакций при лечении фенофибратами или другими сходными по структуре препаратами, особенно кетопрофеном, сочетание с другими фибратами, детский возраст до 18 лет, беременность, период лактации, врожденная галактоземия, дефицит лактазы.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (>1/100, <1/10); иногда (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, тошнота, рвота, диарея и метеоризм умеренной тяжести; иногда — случаи панкреатита.

Со стороны печени: часто — умеренное повышение концентрации сывороточных трансаминаз; иногда — образование желчных камней; очень редко — эпизоды гепатита. При появлении симптомов гепатита (желтуха, зуд) следует провести лабораторные исследования и, в случае подтверждения гепатита, отменить фенофибрат. (См. «Особые указания»).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — диффузная миалгия, миозит, мышечные спазмы и слабость; очень редко — рабдомиолиз (острый некроз скелетных мышц).

Сосудистые нарушения: иногда — венозная тромбоэмболия (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен).

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: редко — повышение содержания гемоглобина и лейкоцитов.

Со стороны нервной системы: редко — сексуальная дисфункция, головная боль.

Со стороны органов дыхания: очень редко — интерстициальные пневмопатии.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: иногда — сыпь, зуд, крапивница или реакции светочувствительности; редко — алопеция; очень редко — фотосенсибилизация, сопровождающаяся эритемой, образованием волдырей или узелков на участках кожи, подвергнутых воздействию солнечного света или искусственного УФ-облучения, например кварцевой лампы (в отдельных случаях — после многомесячного применения без каких-либо осложнений).

Лабораторные исследования: иногда — повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке.

Диффузная миалгия, болезненность мышц, слабость, а также (в редких случаях) — рабдомиолиз, иногда — тяжелый. При прекращении лечения эти явления, как правило, обратимы.

Со стороны ЖКТ: диспепсия. Повышенный уровень активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови.

Аллергические реакции: редко  — кожные высыпания, зуд, крапивница, фотосенсибилизация. В некоторых случаях (после нескольких месяцев применения) возможно развитие реакции фоточувствительности в виде эритемы, папул, пузырьков или экзематозных высыпаний.

Случаи передозировки не описаны. Специфический антидот неизвестен. При подозрении на передозировку следует назначить симптоматическое и, при необходимости, поддерживающее лечение.

Гемодиализ неэффективен.

Лечение: симптоматическая терапия.

Фенофибрат является производным фиброевой кислоты, способность которой изменять содержание липидов в организме человека, опосредована активацией PPARα. Активируя рецепторы PPARα (альфа-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), фенофибрат усиливает липолиз и выведение из плазмы атерогенных липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза аполипопротеина CIII. Активация PPARα также приводит к усилению синтеза аполипопротеинов AI и AII.

Описанные выше эффекты фенофибрата на липопротеины приводят к уменьшению содержания фракции ЛПНП и ЛПОНП, к числу которых относится аполипопротеин В, и увеличению содержания фракции ЛПВП, к числу которых относятся аполипопротеины АI и AII.

Кроме того, за счет коррекции нарушений синтеза и катаболизма ЛПОНП, фенофибрат повышает клиренс ЛПНП и снижает содержание плотных и небольшого размера частиц ЛПНП, повышение которых наблюдается у пациентов с атерогенным фенотипом липидов (частое нарушение у пациентов с риском ИБС).

В ходе клинических исследований было отмечено, что применение фенофибрата снижает уровень общего холестерина на 20–25% и триглицеридов на 40–55% при повышении уровня ЛПВП-холестерина на 10–30%. У пациентов с гиперхолестеринемией, у которых уровень ЛПНП-холестерина снижается на 20–35%, использование фенофибрата приводило к снижению соотношений: «общий холестерин/ЛПВП-холестерин», «ЛПНП-холестерин/ЛПВП-холестерин» и «Апо В/Апо АI», являющихся маркерами атерогенного риска.

Учитывая влияние фенофибрата на уровень ЛПНП-холестерин и триглицериды, применение препарата эффективно у пациентов с гиперхолестеринемией, как сопровождающейся, так и не сопровождающейся гипертриглицеридемией, включая вторичную гиперлипопротеинемию, например при сахарном диабете типа 2.

Во время лечения фенофибратом могут значительно уменьшиться и даже полностью исчезнуть внесосудистые отложения холестерина (сухожильные и туберозные ксантомы).

У пациентов с повышенным уровнем фибриногена, получивших лечение фенофибратом, отмечено значительное снижение данного показателя, так же как и у пациентов с повышенным уровнем Lp(а). Другие маркеры воспаления, такие как С-реактивный белок, также уменьшаются при лечении фенофибратом.

Для пациентов с дислипидемией и гиперурикемией дополнительное преимущество заключается в урикозурическом эффекте фенофибрата, приводящем к снижению концентрации мочевой кислоты приблизительно на 25%.

В ходе клинического исследования и в экспериментах на животных было показано, что фенофибрат снижает агрегацию тромбоцитов, вызванную аденозиндифосфатом, арахидоновой кислотой и эпинефрином.

Понижает уровень триглицеридов и, в меньшей степени, — холестерина в крови. Способствует уменьшению содержания ЛПОНП, в меньшей степени — ЛПНП, повышению содержания антиатерогенных ЛПВП. Активирует липопротеинлипазу и, тем самым, влияет на обмен триглицеридов; нарушает синтез жирных кислот и холестерина, способствует повышению числа ЛПНП-рецепторов в печени. Фенофибрат уменьшает агрегацию тромбоцитов, снижает повышенный уровень фибриногена в плазме, может несколько понизить уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, снижает уровень мочевой кислоты в крови.

Fenofibrate^® 145 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержат 145 мг микронизированного фенофибрата в виде наночастиц.

Исходный фенофибрат в плазме не обнаруживается. Основным плазменным метаболитом является фенофиброевая кислота.

C_max в плазме крови достигается через 2–4 ч после приема внутрь. При длительном применении концентрация препарата в плазме остается стабильной, независимо от индивидуальных особенностей пациента.

В отличие от предыдущих лекарственных форм фенофибрата, максимальная концентрация в плазме крови и общее действие фенофибрата в виде наночастиц не зависит от приема пищи. Поэтому Fenofibrate^® 145 мг можно принимать в любое время независимо от приема пищи.

Фенофиброевая кислота прочно связывается с альбумином плазмы (более 99%).

T_1/2 фенофиброевой кислоты — около 20 ч.

После применения внутрь фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В плазме обнаруживается только основной активный метаболит фенофибрата — фенофиброевая кислота. Фенофибрат не является субстратом для CYP3A4. Не принимает участия в микросомальном метаболизме.

Выводится главным образом с мочой в виде фенофиброевой кислоты и конъюгата глюкуронида. В течение 6 дней фенофибрат выводится практически полностью. Общий клиренс фенофиброевой кислоты, определяемый у пожилых пациентов, не изменяется.

Препарат не кумулируется после однократного приема и при длительном применении.

При гемодиализе не выводится.

Fenofibrate^® 160 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, обладает более высокой биодоступностью по сравнению с более ранними лекарственными формами фенофибрата.

Исходный фенофибрат в плазме не обнаруживается. Основным плазменным метаболитом является фенофиброевая кислота.

C_max в плазме крови достигается через 4–5 ч после приема внутрь. При длительном применении концентрация препарата в плазме остается стабильной. Всасывание фенофибрата усиливается при одновременном приеме с пищей.

Фенофиброевая кислота прочно связывается с альбумином плазмы (более 99%).

T_1/2 фенофиброевой кислоты — около 20 ч.

В плазме обнаруживается только основной метаболит фенофибрата — фенофиброевая кислота. Выводится главным образом с мочой в виде фенофиброевой кислоты и конъюгата глюкуронида. В течение 6 дней фенофибрат выводится практически полностью. Общий клиренс фенофиброевой кислоты, определяемый у пожилых пациентов, не изменяется.

Препарат не кумулируется после однократного приема и при длительном применении.

При гемодиализе не выводится.

Основным метаболитом является фенофиброевая кислота. После приема препарата внутрь C_max в плазме достигается через 5 ч. При приеме в дозе 200 мг средняя концентрация в плазме составляет 15 мкг/мл. Уровень концентрации препарата в плазме устойчив. T_1/2 фенофиброевой кислоты — около 20 ч. Выводится в основном с мочой (фенофиброевая кислота и ее глюкуронид) через 6 дней. Не кумулирует при приеме однократной дозы и продолжительном применении. Фенофиброевая кислота не выводится при гемодиализе.

Пероральные антикоагулянты: фенофибрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может повысить риск кровотечений, что связано с вытеснением антикоагулянта из мест связывания с белками плазмы крови.

В начале лечения фенофибратом рекомендуется снизить дозу антикоагулянтов приблизительно на треть с последующим постепенным подбором дозы. Подбор дозы рекомендуется проводить под контролем уровня МНО.

Циклоспорин: описано несколько тяжелых случаев обратимого снижения почечной функции во время одновременного лечения фенофибратом и циклоспорином. Поэтому необходимо контролировать состояние почечной функции у таких пациентов и отменить фенофибрат в случае серьезного изменения лабораторных параметров.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и другие фибраты: при приеме фенофибрата одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или другими фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышечные волокна (см. раздел «Особые указания»).

Ферменты цитохрома Р450: исследования микросом из печени человека in vitro показали, что фенофибрат и фенофиброевая кислота не являются ингибиторами следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 или CYP1A2. В терапевтических концентрациях эти соединения являются слабыми ингибиторами изоферментов CYP2C19 и CYP2А6 и слабыми или умеренными ингибиторами CYP2C9.

Комбинации, которые противопоказаны: с другими фибратами — повышенный риск побочных эффектов (поражение мышц).

Нежелательные комбинации: с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы — повышенный риск побочных эффектов (поражение мышц).

Комбинации, которые следует использовать с осторожностью — с непрямыми антикоагулянтами (риск развития кровотечения). Необходим более частый контроль ПВ в течение подбора дозы непрямого антикоагулянта во время лечения фибратами и в течение 8 дней после их отмены.

Фенофибрат не применяется одновременно с ингибиторами МАО.