Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Федорченко Ольгой Валерьевной Последнее обновление 30.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Дарифенацин Гидробромидэкстендированный-Высвобождение
Гидробромид дарифенацина
Инъекции, Таблетки, Пролонгированное высвобождение, Таблетки
Симптоматическое лечение позывного недержания мочи и/или повышенной частоты и срочности мочеиспускания, как это может происходить у взрослых пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря.
Дарифенацин гидробромидэкстендированного высвобождения (дарифенацин) является мускариновым антагонистом, показанным для лечения гиперактивного мочевого пузыря с симптомами позывного недержания мочи, срочности и частоты.
Взрослые
Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг в день. Через 2 недели после начала терапии пациенты должны быть повторно обследованы. Для тех пациентов, которым требуется большее облегчение симптомов, доза может быть увеличена до 15 мг в день в зависимости от индивидуальной реакции.
Пожилые пациенты (> 65 лет)
Рекомендуемая начальная доза для пожилых людей составляет 7,5 мг в день. Через 2 недели после начала терапии пациенты должны быть повторно оценены на предмет эффективности и безопасности. Для тех пациентов, которые имеют приемлемый профиль переносимости, но требуют большего облегчения симптомов, доза может быть увеличена до 15 мг в день в зависимости от индивидуального ответа.
Педиатрическая популяция
Дарифенацин Гидробромидэкстендированного высвобождения не рекомендуется применять детям в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Однако при лечении этой популяции следует соблюдать осторожность.
Печеночная недостаточность
У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (Ребенок Пью А) коррекция дозы не требуется. Однако в этой популяции существует риск повышенного воздействия.
Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью (Ребенок Пью Б) должны лечиться только в том случае, если польза превышает риск, и доза должна быть ограничена 7,5 мг в день. Дарифенацин гидробромидэкстендированного высвобождения противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (Ребенок Пью С).
Пациенты, получающие сопутствующее лечение веществами, которые являются мощными ингибиторами CYP2D6 или умеренными ингибиторами CYP3A4
У пациентов, получающих вещества, являющиеся мощными ингибиторами CYP2D6, такие как пароксетин, тербинафин, циметидин и хинидин, лечение следует начинать с дозы 7,5 мг. Доза может быть титрована до 15 мг в день для получения улучшенного клинического ответа при условии хорошей переносимости дозы. Однако следует проявлять осторожность.
У пациентов, получающих вещества, являющиеся умеренными ингибиторами СУР3А4, такие как флуконазол, грейпфрутовый сок и эритромицин, рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг в день. Доза может быть титрована до 15 мг в день для получения улучшенного клинического ответа при условии хорошей переносимости дозы. Однако следует проявлять осторожность.
Способ введения
Дарифенацин гидробромидэкстендированного высвобождения предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать один раз в день с жидкостью. Они могут быть приняты с пищей или без нее, и должны быть проглочены целиком, а не разжеваны, разделены или раздавлены.
Рекомендуемая начальная доза Дарифенацина Гидробромидэкстендированного высвобождения составляет 7,5 мг один раз в день. В зависимости от индивидуального ответа доза может быть увеличена до 15 мг один раз в день, уже через две недели после начала терапии.
Дарифенацин Гидробромидэкстендированного высвобождения следует принимать один раз в день с водой. Дарифенацин Гидробромидэкстендированного высвобождения можно принимать с пищей или без нее, и его следует проглатывать целиком, а не жевать, делить или измельчать.
Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-пью В) или при одновременном применении с мощными ингибиторами СУР3А4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, кларитромицином и нефазадоном) суточная доза гидробромида Дарифенацина с замедленным высвобождением не должна превышать 7,5 мг. Дарифенацин гидробромидэкстендированного высвобождения не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C).
Дарифенацин Гидробромидэкстендированного высвобождения противопоказан пациентам с:
- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
- Задержка мочи.
- Задержка в желудке.
- Неконтролируемая узкоугольная глаукома.
- Миастения гравис.
- Тяжелая печеночная недостаточность (Ребенок Пью С).
- Тяжелый язвенный колит.
- Ядовитый мегаколон.
- Сопутствующее лечение мощными ингибиторами CYP3A4.
Дарифенацин Гидробромидэкстендированного высвобождения противопоказан пациентам со следующими состояниями или с риском их развития:
- задержка мочи
- задержка в желудке, или
- неконтролируемая узкоугольная глаукома.
Дарифенацин гидробромидэкстендированного высвобождения следует с осторожностью назначать пациентам с вегетативной невропатией, грыжей пищеводного отверстия диафрагмы, клинически значимой обструкцией оттока мочевого пузыря, риском задержки мочи, тяжелыми запорами или желудочно-кишечными обструктивными расстройствами, такими как пилорический стеноз.
Дарифенацин гидробромидэкстендированного высвобождения следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лечение узкоугольной глаукомы.
Другие причины частого мочеиспускания (сердечная недостаточность или почечная недостаточность) должны быть оценены до начала лечения Дарифенацином Гидробромидом расширенного высвобождения. При наличии инфекции мочевыводящих путей следует начать соответствующую антибактериальную терапию.
Дарифенацин Гидробромидэкстендированного высвобождения следует применять с осторожностью у пациентов с риском снижения моторики желудочно-кишечного тракта, желудочно-пищеводного рефлюкса и/или одновременно принимающих лекарственные средства (такие как пероральные бисфосфонаты), которые могут вызвать или усугубить эзофагит.
Безопасность и эффективность еще не установлены у пациентов с нейрогенной причиной избыточной активности детрузора.
Следует соблюдать осторожность при назначении антимускариновых препаратов пациентам с уже существующими сердечными заболеваниями.
Как и в случае с другими антимускариновыми препаратами, пациенты должны быть проинструктированы прекратить прием Дарифенацина Гидробромида с замедленным высвобождением и немедленно обратиться к врачу, если у них наблюдается отек языка или гортани или затрудненное дыхание.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Риск Задержки Мочи
Дарифенацин Гидробромидэкстендированного высвобождения следует с осторожностью назначать пациентам с клинически значимой обструкцией оттока мочевого пузыря из-за риска задержки мочи.
Снижение Моторики Желудочно-Кишечного Тракта
Дарифенацин гидробромидэкстендированного высвобождения следует с осторожностью назначать пациентам с обструктивными расстройствами желудочно-кишечного тракта из-за риска задержки желудочного сока. Дарифенацин гидробромидэкстендированного высвобождения, как и другие антихолинергические препараты, может снижать моторику желудочно-кишечного тракта и должен применяться с осторожностью у пациентов с такими состояниями, как тяжелый запор, язвенный колит и миастения.
Контролируемая Узкоугольная глаукома
Дарифенацин гидробромидэкстендированного высвобождения следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лечение узкоугольной глаукомы, и только там, где потенциальная польза перевешивает риск.
Ангионевротический отек
Сообщалось об ангионевротическом отеке лица, губ, языка и/или гортани при применении дарифенацина. В некоторых случаях ангионевротический отек появлялся уже после первой дозы. Ангионевротический отек, связанный с отеком верхних дыхательных путей, может представлять угрозу для жизни. При поражении языка, гипофаринкса или гортани следует немедленно прекратить прием дарифенацина и незамедлительно обеспечить соответствующую терапию и/или меры, необходимые для обеспечения патентованных дыхательных путей.
Воздействие На Центральную Нервную Систему
Дарифенацин Гидробромидэкстендированного высвобождения связан с антихолинергическими эффектами центральной нервной системы (ЦНС). Сообщалось о различных антихолинергических эффектах ЦНС, включая головную боль, спутанность сознания, галлюцинации и сонливость. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков антихолинергических эффектов на ЦНС, особенно после начала лечения или увеличения дозы. Посоветуйте пациентам не садиться за руль и не работать с тяжелой техникой, пока они не узнают, как влияет на них гидробромид Дарифенацина. Если пациент испытывает антихолинергические эффекты на ЦНС, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении приема препарата
Пациенты С Печеночной Недостаточностью
Суточная доза гидробромида Дарифенацина с замедленным высвобождением не должна превышать 7,5 мг для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью Б). Дарифенацин гидробромидэкстендированного высвобождения не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C) и поэтому не рекомендуется применять в этой популяции пациентов.
Видеть Для Одобренная FDA и для пациентов маркировка (ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТАХ).
Пациенты должны быть проинформированы о том, что антихолинергические средства, такие как Дарифенацин Гидробромид с расширенным высвобождением, могут вызывать клинически значимые побочные эффекты, связанные с антихолинергической фармакологической активностью, включая запор, задержку мочи и помутнение зрения. Тепловая прострация (из-за снижения потоотделения) может возникнуть при использовании антихолинергических препаратов, таких как Дарифенацин Гидробромид с замедленным высвобождением, в жаркой среде. Поскольку антихолинергические препараты, такие как Дарифенацин Гидробромид с расширенным высвобождением, могут вызывать головокружение или помутнение зрения, пациентам следует рекомендовать проявлять осторожность при принятии решений о занятии потенциально опасной деятельностью до тех пор, пока не будут определены эффекты препарата. Пациенты должны прочитать информационную брошюру о пациенте перед началом терапии Дарифенацином Гидробромидом расширенного высвобождения
Пациенты должны быть проинформированы о том, что дарифенацин может вызвать клинически значимый ангионевротический отек, который может привести к обструкции дыхательных путей. Пациентам следует рекомендовать немедленно прекратить терапию дарифенацином и немедленно обратиться к врачу, если они испытывают отек языка или гортани или затруднение дыхания.
Таблетки с продленным высвобождением Дарифенацина гидробромида следует принимать один раз в день с водой. Они могут быть приняты с пищей или без нее, и должны быть проглочены целиком, а не разжеваны, разделены или раздавлены.
Неклиническая токсикология
Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности
Исследования канцерогенности дарифенацина проводились на мышах и крысах. В 24-месячном исследовании на мышах в диетических дозах до 100 мг/кг/сут или примерно в 32 раза превышающих расчетную АУК свободной плазмы, достигнутую при максимальной рекомендуемой дозе человека (АУК при МРХД) 15 мг, и в 24-месячном исследовании на крысах в дозах до 15 мг/кг/сут или примерно в 12 раз превышающей АУК при МРХД у самок крыс и примерно в восемь раз превышающей АУК при МРХД у самцов крыс не было выявлено признаков канцерогенности лекарственной.
Дарифенацин не был генотоксичен в анализе бактериальных мутаций (тест Эймса), анализе яичников китайского хомяка, анализе лимфоцитов человека или тесте Эймса. in vivo цитогенетический анализ костного мозга мыши.
Не было никаких доказательств влияния на фертильность у самцов или самок крыс, получавших пероральные дозы примерно в 78 раз (50 мг/кг/сут) AUC и выше МРХД при.
Использование В Конкретных Популяциях
Беременность
Беременность Категория С
Исследований применения дарифенацина у беременных женщин не проводилось.
Дарифенацин не был тератогенным у крыс и кроликов при плазменных экспозициях свободного препарата (через АУК) до 59 раз и 28 раз соответственно (дозы до 50 и 30 мг/кг/сут соответственно) максимальная рекомендуемая доза человеческая [МРДЧ] составляла 15 мг. Примерно в 59 раз превышая МРГД у крыс, наблюдалась задержка окостенения крестцовых и каудальных позвонков, которая не наблюдалась примерно в 13 раз выше значений AUC и. Дистоция наблюдалась у дамб примерно в 17 раз выше значений AUC (на 10 мг/кг/сут). Небольшие задержки в развитии наблюдались у щенков в этой дозе. При пятикратном увеличении значений AUC (на 3 мг/кг/сут) не наблюдалось никакого влияния на плотин или щенков. У кроликов было показано, что воздействие примерно в 28 раз (30 мг/кг/сут) МРДЧ дарифенацина увеличивает постимплантационные потери, при этом уровень не-эффекта в девять раз (10 мг/кг/сут) превышает АУК при МРДЧ. Расширение мочеточника и/или почечной лоханки также наблюдалось у потомства в этой дозе наряду с расширением мочевого пузыря в соответствии с фармакологическим действием дарифенацина, причем один случай наблюдался в девять раз (10 мг/кг/сут). Никакого эффекта не наблюдалось примерно при 2.8 раз (3 мг/кг/сут) AUC при MRHD
Поскольку исследования репродукции животных не всегда предсказывают реакцию человека, Дарифенацин Гидробромидэкстендированного высвобождения следует применять во время беременности только в том случае, если польза для матери перевешивает потенциальный риск для плода.
Кормящие Матери
Дарифенацин выделяется с молоком крыс. Неизвестно, выводится ли дарифенацин с грудным молоком, и поэтому следует соблюдать осторожность перед введением Дарифенацина гидробромидэкстендированного высвобождения кормящей женщине.
Педиатрическое применение
Безопасность и эффективность применения Гидробромида Дарифенацина с продленным высвобождением у педиатрических пациентов не установлены.
Гериатрическое использование
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с фиксированной дозой 30% пациентов, получавших Дарифенацин Гидробромид с продленным высвобождением, были старше 65 лет. Общих различий в безопасности или эффективности между пациентами старше 65 лет (n = 207) 65 65 лет (n = 464) не наблюдалось. Пожилым пациентам коррекция дозы не рекомендуется.
Печеночная недостаточность
Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C) не изучались, поэтому Дарифенацин Гидробромидэкстендированного высвобождения не рекомендуется применять у этих пациентов. Суточная доза Дарифенацина гидробромидного высвобождения не должна превышать 7,5 мг один раз в день для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh B). После корректировки на связывание с белками плазмы воздействие несвязанного дарифенацина было оценено в 4,7 раза выше у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Пациентам с легкой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью А) коррекция дозы не рекомендуется
Нарушение функции почек
Исследование пациентов с различной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от 10 до 136 мл/мин) не выявило четкой связи между функцией почек и клиренсом дарифенацина. Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не рекомендуется.
Пол
Коррекция дозы в зависимости от пола не рекомендуется.
Исследования влияния гидробромида Дарифенацина с продленным высвобождением на способность управлять автомобилем и пользоваться машинами не проводились. Как и в случае с другими антимускариновыми препаратами, Дарифенацин гидробромидэкстендированного высвобождения может вызывать такие эффекты, как головокружение, помутнение зрения, бессонница и сонливость. Пациенты, испытывающие эти побочные эффекты, не должны садиться за руль или пользоваться машинами. Для Дарифенацина Гидробромидэкстендированного высвобождения эти побочные эффекты, как сообщалось, были редкостью.
В соответствии с фармакологическим профилем наиболее часто регистрируемыми побочными реакциями были сухость во рту (20,2% и 35% для дозы 7,5 мг и 15 мг соответственно, 18,7% после гибкого титрования дозы и 8% - 9% для плацебо) и запор (14,8% и 21% для дозы 7,5 мг и 15 мг соответственно, 20,9% после гибкого титрования дозы и 5,4% - 7,9% для плацебо). Антихолинергические эффекты, как правило, дозозависимы.
Однако частота прекращения лечения пациентами из - за этих побочных реакций была низкой (сухость во рту: 0% - 0,9% и запор: 0,6% - 2,2% для дарифенацина, в зависимости от дозы, и 0% и 0,3% для плацебо, для сухости во рту и запора соответственно).
Таблица 1: Побочные реакции при применении таблеток Дарифенацина Гидробромида с пролонгированным высвобождением 7,5 мг и 15 мг с пролонгированным высвобождением
Оценка частоты: очень распространенная (>1/10), распространенная (от>1/100 до <1/10), необычная (от>1/1 000 до <1/100), неизвестная (не может быть оценена по имеющимся данным)
В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.
В основных клинических испытаниях с дозами Дарифенацина Гидробромидэкстендированного высвобождения 7,5 мг и 15 мг сообщалось о побочных реакциях, представленных в таблице выше. Большинство побочных реакций были легкой или умеренной интенсивности и не приводили к прекращению лечения у большинства пациентов.
Лечение гидробромидом Дарифенацина с замедленным высвобождением может, возможно, маскировать симптомы, связанные с заболеванием желчного пузыря. Однако не было обнаружено связи между возникновением нежелательных явлений, связанных с билиарной системой у пациентов, получавших дарифенацин, и увеличением возраста.
Частота побочных реакций при применении доз Дарифенацина Гидробромида с продленным высвобождением 7,5 мг и 15 мг снижалась в течение периода лечения до 6 месяцев. Аналогичная тенденция наблюдается и в отношении показателей прекращения производства.
Постмаркетинговый опыт
В связи с использованием дарифенацина в постмаркетинговом опыте во всем мире сообщалось о следующих событиях: генерализованные реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, депрессивное настроение/изменения настроения, галлюцинации. Поскольку эти спонтанно сообщаемые события происходят из мирового постмаркетингового опыта, частота событий не может быть оценена по имеющимся данным.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях по схеме Желтой карточки по адресу www.mhra.gov.uk/yellowcard
Опыт Клинических Испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях одного лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.
Безопасность Дарифенацина Гидробромидэкстендированного высвобождения была оценена в контролируемых клинических испытаниях в общей сложности у 8 830 пациентов, 6001 из которых лечились Дарифенацином Гидробромидэкстендированного высвобождения. Из этого общего числа 1069 пациентов приняли участие в трех 12-недельных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях эффективности и безопасности фиксированных доз (исследования 1, 2 и 3). Из этого общего числа 337 и 334 пациента получали Дарифенацин Гидробромидэкстендированного высвобождения 7.5 мг в день и 15 мг в день соответственно. Во всех комбинированных долгосрочных исследованиях 1216 и 672 пациента получали лечение гидробромидом Дарифенацина с замедленным высвобождением в течение не менее 24 и 52 недель соответственно
В исследованиях 1, 2 и 3 вместе взятых серьезными побочными реакциями на Дарифенацин Гидробромидэкстендированного высвобождения были задержка мочи и запор.
В исследованиях 1, 2 и 3 вместе взятых сухость во рту, приведшая к прекращению исследования, наблюдалась у 0%, 0,9% и 0% пациентов, получавших Дарифенацин Гидробромидэкстендированный-Высвобождение 7,5 мг в день, Дарифенацин Гидробромидэкстендированный-высвобождение 15 мг в день и плацебо соответственно. Запор, приведший к прекращению исследования, наблюдался у 0,6%, 1,2% и 0,3% пациентов, получавших Дарифенацин Гидробромидэкстендированный-высвобождение 7,5 мг в день, Дарифенацин Гидробромидэкстендированный-высвобождение 15 мг в день и плацебо соответственно.
В таблице 1 перечислены частоты выявленных побочных реакций, полученных в результате всех зарегистрированных нежелательных явлений у 2% и более пациентов, получавших 7,5 мг или 15 мг Дарифенацина Гидробромида с замедленным высвобождением, и превышающие плацебо в исследованиях 1, 2 и 3. В этих исследованиях наиболее частыми побочными реакциями были сухость во рту и запор. Большинство побочных реакций были легкой или средней степени тяжести и чаще всего возникали в течение первых двух недель лечения.
Таблица 1: Частота выявленных побочных реакций, полученных в результате всех нежелательных явлений, зарегистрированных у более чем 2% пациентов, получавших Таблетки с продленным высвобождением Дарифенацина Гидробромида, и более частых с продленным высвобождением Дарифенацина Гидробромида, чем с Плацебо в исследованиях 1, 2 и 3
Система Тела | Неблагоприятная Реакция | % испытуемых | ||
Дарифенацин Гидробромидэкстендированный-Высвобождение 15 мг N = 334 | Плацебо N = 388 | |||
Пищеварительный | Сухость Во Рту | 20.2 | 35.3 | 8.2 |
Запор | 21.3 | |||
Диспепсия | 2.7 | 8.4 | 2.6 | |
Боль в животе | 2.4 | 3.9 | 0.5 | |
Тошнота | 2.7 | 1.5 | 1.5 | |
Диарея | 2.1 | 0.9 | 1.8 | |
Урогенитальная | Инфекция Мочевыводящих Путей | 4.7 | 4.5 | 2.6 |
Нервный | Головокружение | 0.9 | 2.1 | 1.3 |
Тело в целом | Астения | 1.5 | 2.7 | 1.3 |
Глаз | Сухие Глаза | 1.5 | 2.1 | 0.5 |
Другие побочные реакции, о которых сообщают от 1% до 2% пациентов, получающих лечение гидробромидом Дарифенацина, включают: нарушение зрения, случайную травму, боль в спине, сухость кожи, синдром гриппа, гипертонию, рвоту, периферические отеки, увеличение веса, артралгию, бронхит, фарингит, ринит, синусит, сыпь, зуд, расстройство мочевыводящих путей и вагинит.
Исследование 4 представляло собой рандомизированное 12-недельное плацебо-контролируемое исследование режима титрования дозы, в котором Дарифенацин Гидробромидэкстендированного высвобождения вводили в соответствии с рекомендациями по дозированию. Все пациенты первоначально получали плацебо или Дарифенацин Гидробромид с расширенным высвобождением 7.5 мг в день, а через две недели пациентам и врачам разрешалось скорректировать дозу Дарифенацина Гидробромидэкстендированного высвобождения до 15 мг при необходимости. В этом исследовании наиболее распространенными побочными реакциями были также запор и сухость во рту. В таблице 2 перечислены выявленные побочные реакции, полученные из всех побочных явлений, зарегистрированных более чем у 3% пациентов, получавших Дарифенацин Гидробромид с замедленным высвобождением и более чем у плацебо
Таблица 2: Количество (%) побочных реакций, полученных из всех побочных явлений, зарегистрированных более чем у 3% пациентов, получавших Таблетки с продленным высвобождением Дарифенацина Гидробромида, и более частых с продленным высвобождением Дарифенацина Гидробромида, чем Плацебо, в исследовании 4
Неблагоприятная Реакция | Дарифенацин Гидробромидэкстендированный-Высвобождение 7,5 мг / 15 мг N = 268 | Плацебо N = 127 |
Запор | 56 (20.9%) | 10 (7.9%) |
Сухость Во Рту | 50 (18.7%) | 11 (8.7%) |
Головная боль | 18 (6.7%) | 7 (5.5%) |
Диспепсия | 12 (4.5%) | 2 (1.6%) |
Тошнота | 11 (4.1%) | 2 (1.6%) |
Инфекция Мочевыводящих Путей | 10 (3.7%) | 4 (3.1%) |
8 (3.0%) | 3 (2.4%) | |
Синдром гриппа | 8 (3.0%) | 3 (2.4%) |
Опыт Постмаркетинга
При использовании таблеток с продленным высвобождением гидробромида Дарифенацина после одобрения были зарегистрированы следующие побочные реакции. Поскольку эти реакции сообщаются добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
Дерматологические: мультиформная эритема, интерстициальная гранулема аннулярная
Общие: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек с обструкцией дыхательных путей и анафилактическую реакцию
Центральная нервная система: спутанность сознания, галлюцинации и сонливость
Сердечно-сосудистый: учащенное сердцебиение и обморок
Дарифенацин гидробромидэкстендированного высвобождения вводился в клинических испытаниях в дозах до 75 мг (пятикратная максимальная терапевтическая доза). Наиболее частыми побочными реакциями были сухость во рту, запор, головная боль, диспепсия и сухость в носу. Однако передозировка дарифенацином потенциально может привести к тяжелым антихолинергическим эффектам и должна лечиться соответствующим образом. Терапия должна быть направлена на устранение антихолинергических симптомов под тщательным медицинским наблюдением. Использование таких средств, как физостигмин, может помочь обратить вспять такие симптомы.
Передозировка антимускариновыми препаратами, включая Дарифенацин Гидробромид с замедленным высвобождением, может привести к тяжелым антимускариновым эффектам. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. В случае передозировки рекомендуется мониторинг ЭКГ. Дарифенацин Гидробромидэкстендированного высвобождения вводился в клинических испытаниях в дозах до 75 мг (в пять раз превышающих максимальную терапевтическую дозу), и признаки передозировки ограничивались нарушением зрения.
Фармакотерапевтическая группа: Мочевые спазмолитики, код АТС: G04BD10.
Дарифенацин является селективным антагонистом мускариновых рецепторов М3 (М3 СРА) искусственный Рецептор М3 является основным подтипом, который контролирует сокращение мышц мочевого пузыря. Неизвестно, приводит ли эта селективность для рецептора М3 к каким-либо клиническим преимуществам при лечении симптомов синдрома гиперактивного мочевого пузыря.
Цистометрические исследования, проведенные с применением дарифенацина у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря, показали увеличение емкости мочевого пузыря, увеличение порога объема нестабильных сокращений и снижение частоты нестабильных сокращений детрузора.
Лечение Дарифенацином гидробромидом с замедленным высвобождением в дозах 7,5 мг и 15 мг ежедневно было исследовано в четырех двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях фазы III с с у мужчин и женщин с симптомами гиперактивного мочевого пузыря. Как видно из таблицы 2 ниже, объединенный анализ 3 исследований для лечения как Дарифенацином Гидробромидом с высвобождением 7,5 мг, так и 15 мг обеспечил статистически значимое улучшение первичной конечной точки, уменьшение эпизодов недержания мочи, по сравнению с плацебо.
Таблица 2: Объединенный анализ данных трех клинических исследований ИИИ фазы, оценивающих фиксированные дозы 7,5 мг и 15 мг Дарифенацина Гидробромида с замедленным высвобождением
1 Оценка Ходжеса Лемана: медианное отличие от плацебо в изменении от исходного уровня
2 Стратифицированный тест Уилкоксона на отличие от плацебо.
Дарифенацин гидробромидэкстендированного высвобождения в дозах 7,5 мг и 15 мг значительно снижал как тяжесть, так и количество эпизодов срочности мочеиспускания, а также количество мочеиспусканий, при этом значительно увеличивая средний объем мочеиспускания по сравнению с исходным уровнем.
Дарифенацин гидробромидэкстендированного высвобождения 7,5 мг и 15 мг были связаны со статистически значимыми улучшениями по сравнению с плацебо в некоторых аспектах качества жизни, измеренных с помощью опросника здоровья королей, включая влияние недержания мочи, ролевые ограничения, социальные ограничения и меры тяжести.
Для обеих доз 7,5 мг и 15 мг процентное медианное снижение от исходного уровня числа эпизодов недержания мочи в неделю было одинаковым у мужчин и женщин. Наблюдаемые различия от плацебо у мужчин с точки зрения процентного и абсолютного снижения эпизодов недержания мочи были ниже, чем у женщин.
Влияние лечения 15 мг и 75 мг дарифенацина на интервал QT в в/интервала интервала qtc было оценено в исследовании у здоровых взрослых 179 (44% мужчин и 56% женщин) в возрасте от 18 до 65 лет в течение 6 дней (до стабильного состояния). Терапевтические и супратерапевтические дозы дарифенацина не приводили к увеличению удлинения интервала QT/QTc от исходного уровня по сравнению с плацебо при максимальном воздействии дарифенацина.
В трех цистометрических исследованиях, проведенных у пациентов с непроизвольными сокращениями детрузора, увеличение емкости мочевого пузыря было продемонстрировано увеличением порога объема нестабильных сокращений и уменьшением частоты нестабильных сокращений детрузора после лечения Дарифенацином гидробромидом с расширенным высвобождением. Эти данные согласуются с антимускариновым действием на мочевой пузырь.
Электрофизиология
Влияние шестидневного лечения 15 мг и 75 мг Дарифенацина Гидробромидэкстендированного высвобождения на интервал QT в в/интервала интервала qtc было оценено в многократном, двойном слепом, рандомизированном, плацебо - и активно контролируемом (моксифлоксацин 400 мг) параллельном исследовании дизайна рук у 179 здоровых взрослых (44% мужчин, 56% женщин) в возрасте от 18 до 65 лет. Испытуемые включали 18% плохих метаболизаторов (ПМс) и 82% экстенсивных метаболизаторов (ЭМС). В Интервал интервал интервал QT измерялся течение 24-часового периода как в предрасположенном, так и в установившемся состоянии. Доза гидробромидного высвобождения Дарифенацина 75 мг была выбрана потому, что при этом достигается воздействие, аналогичное тому, которое наблюдается у бедных метаболизаторов CYP2D6, которым вводят самую высокую рекомендуемую дозу (15 мг) в дарифенацина присутствии мощного ингибитора СУР3А4 . В исследуемых дозах Дарифенацин Гидробромидэкстендированного высвобождения не приводил к удлинению интервала QT / QTc в любое время в течение стационарного состояния, в то время как лечение моксифлоксацином приводило к среднему увеличению QTcF от исходного уровня примерно на 7.0 мс по сравнению с плацебо. В этом исследовании дарифенацин в дозах 15 мг и 75 мг продемонстрировал среднее изменение частоты сердечных сокращений на 3.1 и 1.3 bpm, соответственно, по сравнению с плацебо. Однако в исследованиях клинической эффективности и безопасности изменение медианы ЧСС после лечения Дарифенацином Гидробромидэкстендированного высвобождения ничем не отличалось от плацебо
Дарифенацин метаболизируется СУР3А4 и CYP2D6. Из-за генетических различий около 7% кавказцев не имеют фермента CYP2D6 и, как говорят, являются плохими метаболизаторами. Несколько процентов населения имеют повышенный уровень фермента CYP2D6 (сверхбыстрые метаболизаторы). Приведенная ниже информация относится к субъектам, имеющим нормальную активность CYP2D6 (экстенсивные метаболизаторы), если не указано иное.
Поглощение
Благодаря обширному метаболизму первого прохода дарифенацин имеет биодоступность примерно 15% и 19% после 7.5 мг и 15 мг суточные дозы в стационарном состоянии. Максимальные уровни в плазме достигаются примерно через 7 часов после приема таблеток пролонгированного действия, а стабильные уровни в плазме достигаются к шестому дню приема. В стационарном состоянии колебания концентрации дарифенацина от пика к впадине невелики (PTF: 0.87 за 7.5 мг и 0.76 для 15 мг), тем самым поддерживая терапевтические уровни в плазме в течение интервала дозирования. Пища не оказывала влияния на фармакокинетику дарифенацина при многократном введении таблеток пролонгированного действия
Распределение
Дарифенацин является липофильным основанием и на 98% связывается с белками плазмы (в первую очередь с альфа-1-кислым гликопротеином). Стационарный объем распределения (Vсс) оценивается в 163 литра.
Метаболизм
После перорального приема дарифенацин интенсивно метаболизируется в печени.
Дарифенацин подвергается значительному метаболизму цитохромами CYP3A4 и CYP2D6 в печени и CYP3A4 в стенке кишечника. Три основных метаболических пути заключаются в следующем:
моногидроксилирование в дигидробензофуранном кольце,
открытие кольца дигидробензофурана и
Н-деалкилирование пирролидинового азота.
Исходные продукты гидроксилирования и и Н-деалкилирования являются основными циркулирующими метаболитами, но ни один из них не вносит существенного вклада в общий клинический эффект дарифенацина.
Фармакокинетика дарифенацина в стационарном состоянии зависит от дозы, обусловленной насыщением фермента CYP2D6.
Удвоение дозы дарифенацина с 7,5 мг до 15 мг приводит к увеличению стационарной экспозиции на 150%. Дозозависимость Эта, вероятно, вызвана насыщением метаболизма катализируемого CYP2D6, возможно, вместе с некоторым насыщением опосредованного метаболизма СУР3А4 кишечной стенки.
Экскреция
После введения пероральной дозы 14У здоровых добровольцев примерно 60% радиоактивности было восстановлено в моче и 40%-в кале. Лишь небольшой процент выведенной дозы дарифенацина оставался неизмененным (3%). Расчетный клиренс дарифенацина составляет 40 литров в час. Период полувыведения дарифенацина после хронического приема составляет примерно 13-19 часов.
Особая популяция пациентов
Пол
Популяционный фармакокинетический анализ данных пациентов показал, что воздействие дарифенацина было на 23% ниже у мужчин, чем у женщин.
Пожилые пациенты
Педиатрические пациенты
Фармакокинетика дарифенацина в педиатрической популяции не установлена.
CYP2D6 плохие метаболизаторы
Метаболизм дарифенацина в бедных метаболизаторах CYP2D6 в основном опосредуется CYP3A4. В одном фармакокинетическом исследовании стационарное воздействие у бедных метаболизаторов было на 164% и 99% выше во время лечения 7,5 мг и 15 мг один раз в день соответственно. Однако популяционный фармакокинетический анализ данных фазы III, в который показал, что в среднем стационарное воздействие на 66% выше у бедных метаболизаторов, чем у экстенсивных метаболизаторов. Между диапазонами воздействия, наблюдаемыми в этих двух популяциях, наблюдалось значительное совпадение.
Почечная недостаточность
Небольшое исследование испытуемых (п=24) с различной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от 10 мл/мин до 136 мл/мин), получавших дарифенацин в дозе 15 мг один раз в день до стабильного состояния, не показало никакой связи между функцией почек и клиренсом дарифенацина.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетику Дарифенацина исследовали у пациентов с легким (Чайлд-Пью А) или умеренным (Чайлд-Пью Б) нарушением функции печени, получавших дарифенацин в дозе 15 мг один раз в день до стабильного состояния. Умеренная печеночная недостаточность не оказывала влияния на фармакокинетику дарифенацина. Однако на связывание дарифенацина с белками влияла умеренная печеночная недостаточность. Воздействие несвязанного дарифенацина было оценено в 4,7 раза выше у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, чем у пациентов с нормальной функцией печени.
Поглощение
После перорального введения Дарифенацина Гидробромидэкстендированного высвобождения здоровым добровольцам пиковые концентрации дарифенацина в плазме достигаются примерно через семь часов после многократного приема, а устойчивые концентрации в плазме достигаются к шестому дню приема. Средний (SD) стационарный временной курс таблеток Дарифенацина Гидробромида с продленным высвобождением 7,5 мг и 15 мг с продленным высвобождением показан на рис.1.
Рис. 1 : Средние (СД) Стационарные профили Дарифенацина концентрации в плазме крови-Временные профили для Гидробромида Дарифенацина с высвобождением 7,5 мг и 15 мг у здоровых добровольцев, включая CYP2D6 как ЕМС, так и ПМС*
*Включает 95 ЭМС и 6 для ПМС 7,5 мг, 104 доставка доставка EMS и 10 ПМС для 15 мг.
Сводная информация о средних (стандартное отклонение, SD), что в стационарных фармакокинетических параметрах таблеток Дарифенацина Гидробромида с продленным высвобождением 7,5 мг и 15 мг с продленным высвобождением при ЭМС и ПМС CYP2D6 представлена в таблице 3.
Таблица 3: Средние (SD) Стационарные фармакокинетические параметры таблеток Дарифенацина Гидробромида с продленным высвобождением 7,5 мг и 15 мг с продленным высвобождением На основе Объединенных данных по прогнозируемому фенотипу CYP2D6
AUC24 (нг * ч / мл) | Cmax (нг / мЛ) | Cavg (нг / мЛ) | Tmax (h) | t½(h) | AUC24 (нг * ч / мл) | Cmax (нг / мЛ) | Tmax (h) | t½(h) | ||
EM | 29.24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12.43 | 88.90 | 5.76 | 3.70 | 7.61 | 12.05 |
(15.47) | (1.04) | (0.64) | (4.19) | (5.64)а | (67.87) | (4.24) | (2.83) | (5.06) | (12.37) b | |
ПОСЛЕ ПОЛУДНЯ | 67.56 | 4.27 | 2.81 | 5.20 | 19.95 c | 157.71 | 9.99 | 6.58 | 6.71 | 7.40 d |
(13.13) | (0.98) | (0.55) | (1.79) | - | (77.08) | (5.09) | (3.22) | (3.58) | - | |
в = 25, н = 8, кн = 2, Д = 1, AUC24 = Площадь под кривой зависимости концентрации плазмы от времени в течение 24 часов, Смах = Максимальная наблюдаемая концентрация плазмы, Cavg = Средняя концентрация плазмы в стационарном состоянии, Тмакс = Время возникновения Симакс, Т ½ = Период полураспада терминальной элиминации. Что касается ЭМ и ПМ. |
Средняя пероральная биодоступность гидробромида Дарифенацина с замедленным высвобождением в ЭМС в стационарном состоянии оценивается в 15% и 19% для таблеток по 7,5 мг и 15 мг соответственно.
Влияние пищи
После однократного введения Дарифенацина Гидробромидэкстендированного высвобождения с пищей значение AUC дарифенацина не влияла, в то время как Смах была увеличена на 22%, а Тмах укорочена на 3,3 часа. Нет никакого влияния пищи на фармакокинетику многократных доз Гидробромида Дарифенацина с замедленным высвобождением.
Распределение
Дарифенацин примерно на 98% связывается с белками плазмы (в первую очередь с альфа-1-кислым гликопротеином). Установившийся объем распределения (Всс) оценивается в 163 л.
Метаболизм
Дарифенацин интенсивно метаболизируется печенью после перорального приема.
Метаболизм опосредуется ферментами цитохрома Р450 CYP2D6 и CYP3A4. Три основных метаболических пути заключаются в следующем:
- моногидроксилирование в дигидробензофуранном кольце,
- отверстие кольца дигидробензофурана,
- Н-деалкилирование пирролидинового азота.
Исходные продукты гидроксилирования и и Н-деалкилирования являются основными циркулирующими метаболитами, но вряд ли они внесут значительный вклад в общий клинический эффект дарифенацина.
Изменчивость метаболизма
Подгруппа лиц (примерно 7% европеоидов и 2% афроамериканцев) являются плохими метаболизаторами (ПМС) препаратов метаболизируемых CYP2D6. Лица с нормальной активностью CYP2D6 называются экстенсивными метаболизаторами (EMs). Метаболизм дарифенацина при ПМС будет в основном опосредован через CYP3A4. Соотношение дарифенацина (ТЧ против них) для достижения Смах и ППК после приема дарифенацина в дозе 15 мг один раз в день в стационарном состоянии составило 1,9 и 1,7 соответственно.
Экскреция
После перорального введения раствора 14С-дарифенацина здоровым добровольцам примерно 60% радиоактивности было восстановлено в моче и 40% - в кале. Лишь небольшой процент выведенной дозы дарифенацина оставался неизмененным (3%). Расчетный дарифенацина клиренс составляет 40 Л/ч для ЕМС и 32 л/ч для ПМС. Период полувыведения дарифенацина после хронического приема составляет примерно от 13 до 19 часов.
Мочевой спазмолитик, код АТС: G04BD10.
Доклинические данные не выявили особой опасности для человека, основанной на общепринятых исследованиях фармакологии безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала. Не было обнаружено влияния на фертильность у самцов и самок крыс, получавших пероральные дозы до 50 мг/кг/сут (в 78 раз превышающие AUC0-24ч концентрации свободной плазмы при максимальной рекомендуемой дозе для человека (MRHD)). У собак, получавших в течение 1 года пероральные дозы до 6 мг/кг/сут (в 82 раза превышающие AUC), не наблюдалось влияния на репродуктивные органы ни у одного пола.0-24ч концентрации свободной плазмы при МРХД). Дарифенацин не был тератогенным у крыс и кроликов в дозах до 50 и 30 мг/кг/сут соответственно. В дозе 50 мг/кг/сут у крыс (в 59 раз больше AUC0-24ч концентрации свободной плазмы при МРГД), наблюдалась задержка окостенения крестцового и каудального позвонков. В дозе 30 мг/кг/сут у кроликов (в 28 раз больше AUC0-24ч концентрации свободной плазмы при МРГД), материнской токсичности и фетотоксичности (увеличение постимплантационных потерь и снижение количества жизнеспособных плодов в помете). В пери-и постнатальных исследованиях на крысах дистоция увеличивала смертность плода в утробе матери и токсичность для постнатального развития (масса тела щенка и развитие наземных отметок) наблюдались при уровнях системного воздействия до 11 раз превышающих AUC.0-24ч концентрации свободной плазмы при МРХД.
Непригодный
Никаких особых требований.