Cilostazol AL

Цилостазол АЛ

Цилостазол

Цилостазол АЛ показан для улучшения максимальных и безболезненных дистанций ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых нет боли в покое и у которых нет признаков некроза периферических тканей (болезнь периферических артерий Фонтейна II стадии).

Цилостазол АЛ предназначен для применения во второй линии у пациентов, у которых изменения образа жизни (включая отказ от курения и [контролируемые] программы физических упражнений) и другие соответствующие вмешательства не смогли в достаточной степени улучшить их перемежающиеся симптомы хромоты.

Дозировка

Рекомендуемая доза Цилостазола АЛ составляет 100 мг два раза в день.

Врач должен повторно оценить состояние пациента после 3 месяцев лечения с целью прекращения приема Цилостазола АЛ, если наблюдается неадекватный эффект или симптомы не улучшились.

Пациенты, получающие лечение Цилостазолом АЛ, должны продолжать изменять свой образ жизни (отказ от курения и физических упражнений), а также фармакологические вмешательства (такие как гиполипидемическое и антитромбоцитарное лечение) для снижения риска сердечно - сосудистых событий. Цилостазол АЛ не является заменой такого лечения. Снижение дозы до 50 мг два раза в день рекомендуется пациентам, получающим лекарства, которые сильно ингибируют CYP3A4, например некоторые макролиды, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы или лекарства, которые сильно ингибируют CYP2C19, например омепразол.

пожилой

Нет никаких особых требований к дозировке для пожилых людей.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения Цилостазола АЛ у детей до сих пор не установлены.

Нарушение функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина > 25 мл/мин коррекция дозы не требуется. Цилостазол АЛ противопоказан пациентам с клиренсом креатинина 25 мл/мин.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется. Нет данных о пациентах с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку Цилостазол AL интенсивно метаболизируется печеночными ферментами, он противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Способ применения

Цилостазол АЛ следует принимать за 30 минут до завтрака и ужина. Было показано, что прием Цилостазола АЛ с пищей увеличивает максимальную концентрацию в плазме крови (С_{максимум}) Цилостазола АЛ, что может быть связано с повышенной частотой побочных реакций.

- Тяжелая почечная недостаточность: клиренс креатинина составляет 25 мл/мин

- Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность

- Застойная сердечная недостаточность

- Беременность

- Пациенты с любой известной предрасположенностью к кровотечениям (например, активная пептическая язва, недавний [в течение шести месяцев] геморрагический инсульт, пролиферативная диабетическая ретинопатия, плохо контролируемая артериальная гипертензия)

- Пациенты с любой желудочковой тахикардией в анамнезе, фибрилляцией желудочков или мультифокальной желудочковой эктопией, независимо от того, получали ли они адекватное лечение, а также пациенты с удлинением интервала QTc

- Пациенты с тяжелой тахиаритмией в анамнезе

- Пациенты, получающие одновременно два или более дополнительных антитромбоцитарных или антикоагулянтных средства (например, ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан)

- Пациенты с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда в течение последних 6 месяцев или коронарным вмешательством в течение последних 6 месяцев.

Пригодность лечения Цилостазолом АЛ должна быть тщательно рассмотрена наряду с другими вариантами лечения, такими как реваскуляризация.

Основываясь на своем механизме действия, Цилостазол АЛ может вызывать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмию и/или гипотензию. Увеличение частоты сердечных сокращений, связанное с Цилостазолом AL, составляет примерно 5-7 ударов в минуту, и у пациентов из группы риска это, следовательно, может вызвать стенокардию.

Пациенты, которые могут подвергаться повышенному риску серьезных сердечных нежелательных явлений в результате увеличения частоты сердечных сокращений, например пациенты со стабильной ишемической болезнью сердца, должны находиться под пристальным наблюдением во время лечения Цилостазолом АЛ, в то время как применение Цилостазола АЛ у пациентов с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда/коронарным вмешательством в течение последних 6 месяцев или тяжелой тахиаритмией в анамнезе противопоказано.

Следует соблюдать осторожность при назначении Цилостазола АЛ пациентам с эктопией предсердий или желудочков, а также пациентам с фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Пациенты должны быть предупреждены о том, чтобы сообщать о любом эпизоде кровотечения или легкого ушиба во время терапии.5 для получения дополнительной информации о риске кровотечения.

Из-за ингибирующего агрегацию тромбоцитов эффекта Цилостазола АЛ возможно, что повышенный риск кровотечения возникает в сочетании с хирургическим вмешательством (включая незначительные инвазивные измерения, такие как удаление зуба). Если пациенту предстоит плановая операция и антитромбоцитарный эффект не требуется, Цилостазол АЛ следует прекратить за 5 дней до операции.

Были редкие или очень редкие сообщения о гематологических нарушениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластическую анемию.

Большинство пациентов выздоравливали после прекращения приема Цилостазола АЛ. Однако некоторые случаи панцитопении и апластической анемии имели летальный исход.

В дополнение к сообщению об эпизодах кровотечения и легких кровоподтеках, пациенты должны быть предупреждены о необходимости незамедлительно сообщать о любых других признаках, которые также могут свидетельствовать о раннем развитии дискразии крови, таких как пирексия и боль в горле. При подозрении на инфекцию или наличии каких-либо других клинических признаков дискразии крови следует провести полный анализ крови. Цилостазол АЛ следует немедленно прекратить при наличии клинических или лабораторных признаков гематологических нарушений.

В случае пациентов, получавших сильные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, было показано повышение уровня Цилостазола AL в плазме крови.).

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении Цилостазола АЛ с любым другим препаратом, который потенциально может снижать артериальное давление из-за возможности возникновения аддитивного гипотензивного эффекта при рефлекторной тахикардии.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Цилостазола АЛ с любыми другими препаратами, ингибирующими агрегацию тромбоцитов.

Цилостазол АЛ может вызвать головокружение, и пациенты должны быть предупреждены о необходимости соблюдать осторожность перед тем, как садиться за руль или управлять механизмами.

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях были головная боль (>30%), диарея и аномальный стул (>15%). Эти реакции обычно были легкой или умеренной интенсивности и иногда облегчались уменьшением дозы.

Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических испытаний и в постмаркетинговый период, приведены в таблице ниже.

Частоты соответствуют:

Очень часто (>1/10)

Общие (от>1/100 до <1/10)

Необычные (от>1/1 000 до <1/100)

Редкие (от>1/10 000 до <1/1 000)

Очень редко (<1/10 000)

не известно (не может быть оценено по имеющимся данным)

Частота реакций, наблюдаемых в постмаркетинговый период, считается неизвестной (не может быть оценена по имеющимся данным).

Увеличение частоты сердцебиения и периферических отеков наблюдалось при сочетании Цилостазола АЛ с другими вазодилататорами, вызывающими рефлекторную тахикардию, например дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов.

Единственным побочным эффектом, приведшим к прекращению терапии у >3% пациентов, получавших Цилостазол АЛ, была головная боль. Другие частые причины прекращения приема препарата включали сердцебиение и диарею (обе-1,1%).

Цилостазол АЛ сам по себе может нести повышенный риск кровотечения, и этот риск может быть потенцирован при совместном применении с любым другим агентом с таким потенциалом.

Риск внутриглазного кровотечения может быть выше у пациентов с сахарным диабетом.

Увеличение частоты диареи и сердцебиения было обнаружено у пациентов старше 70 лет.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях по схеме Желтой карточки по адресу: www.mhra.gov.uk/yellowcard или найдите Желтую карточку MHRA в Google Play или Apple App Store.

Информация об острой передозировке у человека ограничена. Признаки и симптомы могут предполагаться как сильная головная боль, диарея, тахикардия и, возможно, нарушения сердечного ритма.

Пациенты должны находиться под наблюдением и получать поддерживающее лечение. Желудок должен быть опорожнен путем индуцированной рвоты или промывания желудка, в зависимости от обстоятельств.

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические средства, ингибитор агрегации тромбоцитов,кроме гепарин.

Код УВД: B01A C23

Из данных, полученных в девяти плацебо-контролируемых исследованиях (где 1634 пациента подвергались воздействию Цилостазола АЛ), было продемонстрировано, что Цилостазол АЛ улучшает физическую работоспособность, о чем свидетельствуют изменения Абсолютной дистанции хромоты (ACD, или максимальная дистанция ходьбы) и Начальной дистанции хромоты (ICD, или безболезненная дистанция ходьбы) при тестировании на беговой дорожке. После 24-недельного лечения Цилостазолом АЛ 100 мг в / в среднее увеличение АКД колебалось от 60,4 до 129,1 метра, в то время как среднее увеличение ИКД колебалось от 47,3 до 93,6 метра.

Метаанализ, основанный на взвешенных средних различиях между девятью исследованиями, показал, что наблюдалось значительное абсолютное общее улучшение после исходного уровня на 42 м максимальной дистанции ходьбы (ACD) для Цилостазола AL 100 мг b.i.d. по сравнению с улучшением, наблюдаемым при применении плацебо. Это соответствует относительному улучшению на 100% по сравнению с плацебо. Этот эффект оказался ниже у диабетиков, чем у недиабетиков.

Исследования на животных показали, что Цилостазол АЛ оказывает сосудорасширяющее действие, и это было продемонстрировано в небольших исследованиях на людях, где кровоток в лодыжках измерялся с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол AL также ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток в гладкомышечных клетках крыс и человека искусственный, и ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитов тромбоцитарного фактора роста и PF-4 в тромбоцитах человека.

Исследования на животных и на человеке (в естественных условиях и экс-Виво) продемонстрировали, что Цилостазол вызывает обратимое угнетение агрегации тромбоцитов, ООО. Ингибирование эффективно в отношении целого ряда агрегатов (включая напряжение сдвига, арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин), у человека ингибирование длится до 12 часов, а при прекращении приема Цилостазола восстановление агрегации происходит в течение 48-96 часов, без отскока гиперагрегируемости.. Влияние на липиды циркулирующей плазмы было изучено у пациентов, принимающих Цилостазол АЛ. Через 12 недель, по сравнению с плацебо, Цилостазол АЛ 100 мг в.я.д. произведено снижение уровня триглицеридов на 0.33 ммоль/л (15%) и повышение уровня ЛПВП-холестерина на 0.10ммоль/Л (10%)

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование IV фазы было проведено для оценки долгосрочных эффектов Цилостазола АЛ с акцентом на смертность и безопасность. В общей сложности 1439 пациентов с перемежающейся хромотой и отсутствием сердечной недостаточности получали лечение Цилостазолом или плацебо в течение трех лет. Что касается смертности, то наблюдаемая 36-месячная частота событий Каплана-Мейера для смертей на исследуемом препарате с медианой времени на исследуемом препарате 18 месяцев составила 5,6% (95% ДИ от 2,8 до 8,4%) на Цилостазоле АЛ и 6,8% (95% ДИ от 1,9 до 11,5%) на плацебо. Длительное лечение Цилостазолом АЛ не вызывало опасений по поводу безопасности.

Поглощение

После многократного приема Цилостазола АЛ 100 мг два раза в день у пациентов с заболеваниями периферических сосудов устойчивое состояние достигается в течение 4 дней.

Распределение

Цилостазол AL на 95-98% связан с белками, преимущественно с альбумином. Дегидрометаболит и 4'-транс - гидроксиметаболит связаны с белками на 97,4% и 66% соответственно.

Биотрансформация

Основными изоферментами, участвующими в его метаболизме, являются цитохром Р-450 CYP3A4, в меньшей степени CYP2C19 и в еще меньшей степени CYP1A2. Существует два основных метаболита: дегидрометаболит в 4-7 раз активнее тромбоцитарного антиагреганта, чем исходное соединение, и 4'-транс - гидроксиметаболит в одну пятую активнее. Концентрации в плазме крови (измеренные по AUC) дегидро-и 4` - транс-гидроксиметаболитов составляют ~41% и ~12% от концентрации Цилостазола AL.

Устранение

Кажущийся период полувыведения Цилостазола АЛ составляет 10,5 часа.

Существует два основных метаболита: дегидро-Цилостазол АЛ и 4'-трансгидроксицилостазол АЛ, оба из которых имеют сходные кажущиеся периоды полураспада.

Цилостазол АЛ выводится преимущественно путем метаболизма и последующего выведения метаболитов с мочой. Основной путь выведения-мочевой (74%), остальная часть выводится с калом. Никакое измеримое количество неизмененного Цилостазола AL не выводится с мочой, и менее 2% дозы выводится в виде метаболита дегидро-Цилостазола AL. Примерно 30% дозы выводится с мочой в виде 4'-транс-гидроксиметаболита. Остальная часть выводится в виде метаболитов, ни один из которых не превышает 5% от общего количества выводимых.

Линейность/нелинейность

Cmax Цилостазола AL и его первичных циркулирующих метаболитов увеличивается менее чем пропорционально с увеличением дозы. Однако AUC для Цилостазола AL и его метаболитов увеличивается примерно пропорционально дозе.

Нет никаких доказательств того, что Цилостазол AL индуцирует микросомальные ферменты печени.

Фармакокинетика Цилостазола АЛ и его метаболитов существенно не зависела от возраста или пола у здоровых лиц в возрасте от 50 до 80 лет.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция Цилостазола AL была на 27% выше, а Cmax и AUC-на 29% и 39% ниже соответственно, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Cmax и AUC дегидрометаболита были на 41% и 47% ниже соответственно у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Cmax и AUC 4'- транс-гидроксисилостазола AL были на 173% и 209% выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Препарат не следует назначать пациентам с клиренсом креатинина-25 мл/мин. Нет данных о пациентах с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, и поскольку Цилостазол AL интенсивно метаболизируется печеночными ферментами, препарат не должен применяться у таких пациентов

Антитромботические средства, ингибитор агрегации тромбоцитов,кроме гепарин.

Цилостазол AL и некоторые его метаболиты являются ингибиторами фосфодиэстеразы III, которые подавляют циклическую деградацию АМФ, что приводит к увеличению цАМФ в различных тканях, включая тромбоциты и кровеносные сосуды. Как и другие положительные инотропные и сосудорасширяющие средства, Цилостазол AL вызывал сердечно-сосудистые поражения у собак. Такие поражения не наблюдались у крыс или обезьян и считаются видоспецифичными. Исследование удлинения интервала QT у собак и обезьян показало отсутствие пролонгации после приема Цилостазола и его метаболитов.

Исследования мутагенности были отрицательными при мутации бактериального гена, репарации бактериальной ДНК, мутации гена клетки млекопитающего и мыши в естественных условиях Хромосомные аберрации костного мозга. В искусственный тесты на клетках китайского хомяка яичника Cilostazol AL показали слабое, но значительное увеличение частоты хромосомных аберраций. В двухлетних исследованиях канцерогенности у крыс в пероральных (диетических) дозах до 500 мг/кг/сут и у мышей в дозах до 1000 мг/кг/сут необычных опухолевых исходов не наблюдалось.

Цилостазол AL ингибировал созревание яйцеклеток мышей in vitro, а у самок мышей вызывал обратимое нарушение фертильности. Никакого влияния на фертильность не наблюдалось ни у крыс, ни у нечеловеческих приматов. Отношение к людям неизвестно.

У крыс, получавших дозу во время беременности, масса плода была снижена. Кроме того, при высоких дозах отмечалось увеличение числа плодов с внешними, висцеральными и скелетными аномалиями. При более низких дозах наблюдалось замедление окостенения. Воздействие на поздних сроках беременности приводило к увеличению частоты мертворождений и снижению веса потомства. У кроликов наблюдалась повышенная частота замедления окостенения грудины.

Непригодный.

Никаких особых требований.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.