Naletal

Показано, что налетал улучшает максимальные и безболезненные пешеходные дорожки у пациентов с прерывистым клаудикациозом, у которых нет боли в остальном и нет признаков некроза периферических тканей (периферийное артериальное заболевание Fontaine Stadium II).

Naletal предназначен для использования на втором месте у пациентов, которые не улучшили свои симптомы клаудикации в достаточной степени (включая программы прекращения курения и [контролируемые] программы обучения) и другие соответствующие вмешательства.

Дозировка

Рекомендуемая доза налетала составляет 100 мг два раза в день.

Врач должен провести повторную оценку пациента после 3 месяцев лечения, чтобы остановить налетал, если наблюдается неадекватный эффект или симптомы не улучшены.

Пациенты, получающие налеталь, должны продолжать вносить изменения в свой образ жизни (отлучение от курения и физические упражнения) и фармакологические вмешательства (такие как снижение липидов и лечение антиагрегантами), чтобы снизить риск сердечно-сосудистых событий. Налеталь не заменяет такие процедуры. У пациентов, получающих лекарства, которые сильно ингибируют CYP3A4, рекомендуется снижение дозы до 50 мг два раза в день, например. некоторые макролиды, противогрибковые препараты азола, ингибиторы протеазы или лекарства, которые сильно ингибируют CYP2C19, например,. omeprazole.

старше

Для пожилых людей нет особых требований к дозировке.

Детская популяция

Безопасность и эффективность naletal у детей еще не установлены.

Почечная недостаточность

У пациентов с клиренсом креатинина> 25 мл / мин. Налетал противопоказан пациентам с клиренсом креатинина 25 мл / мин.

дисфункция печени

Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкими заболеваниями печени. Нет данных о пациентах с умеренной или тяжелой дисфункцией печени. Поскольку налетал в значительной степени метаболизируется ферментами печени, он противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой дисфункцией печени.

Способ применения

Налеталь следует принимать за 30 минут до завтрака и ужина. Было показано, что прием Налетала с пищей имеет максимальные концентрации в плазме (C_{Максимум}) увеличивается налетально, что может быть связано с повышенной частотой побочных эффектов.

- Тяжелая почечная недостаточность: клиренс креатинина 25 мл / мин

- Умеренная или тяжелая дисфункция печени

- Застойная сердечная недостаточность

Беременность

- Пациенты с известной предрасположенностью к кровотечению (например,. активное изъязвление ткани желудка, недавний [в течение шести месяцев] геморрагический инсульт, пролиферативная диабетическая ретинопатия, плохо контролируемая гипертония)

- Пациенты с желудочковой тахикардией в анамнезе, фибрилляцией желудочков или многофокальными желудочковыми эктопиями, независимо от того, были ли они обработаны надлежащим образом, и у пациентов с удлинением интервала QTc

- Пациенты с тяжелой тахиаритмией в анамнезе

- Пациенты, которые одновременно с двумя или более ингибиторами агрегации тромбоцитов или антикоагулянтами (например,. ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан)

- Пациенты с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда в течение последних 6 месяцев или коронарным вмешательством в течение последних 6 месяцев.

УСТОЙЧИВОСТЬ лечения налеталом должна быть тщательно исследована в дополнение к другим вариантам лечения, таким как реваскуляризация.

Из-за своего механизма действия налетал может вызывать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмию и / или гипотензию. Увеличение частоты сердечных сокращений, связанных с налеталом, составляет приблизительно от 5 до 7 ударов в минуту; у пациентов с высоким риском это может привести к стенокардии.

Пациенты, которые подвергаются повышенному риску серьезных сердечных побочных эффектов из-за увеличения частоты сердечных сокращений, Например, пациенты со стабильной ишемической болезнью, следует внимательно следить во время лечения налеталом, в то время как использование налетала у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда / коронарным вмешательством было противопоказано в течение последних 6 месяцев или в анамнезе тяжелой тахиаритмии.

Следует соблюдать осторожность при назначении налетала у пациентов с эктопией предсердий или желудочков и у пациентов с фибрилляцией предсердий или трепетанием.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что во время терапии следует сообщать о кровотечении или легких синяках. 5 Дополнительная информация о рисках кровотечения.

Из-за антиагрегантного эффекта налетала возможно, что в сочетании с операцией повышенный риск кровотечения (включая незначительные инвазивные измерения, такие как удаление зуба). Если пациент должен пройти плановую операцию и эффект ингибирования тромбоцитов не требуется, налет должен быть остановлен за 5 дней до операции.

Были редкие или очень редкие сообщения о гематологических отклонениях, таких как тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения и апластическая анемия.

Большинство пациентов выздоровели после прекращения налета. Однако некоторые случаи панцитопении и апластической анемии имели смертельный исход.

В дополнение к сообщениям о кровотечении и легких кровоподтеках, пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленно сообщать о других признаках, которые могут указывать на раннее развитие дискразии крови, таких как гипертермия и боль в горле. Если есть подозрение на инфекцию или другие клинические признаки дискразии крови, следует провести анализ всей крови. Налеталь следует немедленно прекратить, если клинические или лабораторные анализы указывают на гематологические нарушения.

Повышенные уровни налетальной плазмы были обнаружены у пациентов, получавших сильные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19.).

Следует соблюдать осторожность при введении налета с другим агентом, который может снизить артериальное давление, так как может быть дополнительный гипотензивный эффект при рефлекторной тахикардии.

Следует соблюдать осторожность при введении налета с другими агентами, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов. 5.

Naletal может вызвать головокружение, и пациенты должны быть предупреждены, чтобы проявлять осторожность перед вождением или работой механизма.

Наиболее частыми побочными эффектами в клинических испытаниях были головная боль (более 30%), диарея и аномальные движения кишечника (более 15% каждый). Эти реакции обычно были легкой или умеренной интенсивности и иногда облегчались за счет снижения дозы.

Побочные эффекты, о которых сообщалось в клинических испытаниях и после размещения на рынке, перечислены в таблице ниже.

Частоты соответствуют:

Очень часто (> 1/10)

Обычный (> 1/100 до <1/10)

Нечасто (> 1/1000 - <1/100)

Редкий (> 1/10000 - <1/1000)

Очень редко (<1/10000)

неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным)

Частота реакций, наблюдаемых после размещения на рынке, считается неизвестной (не может быть оценена по имеющимся данным).

Увеличение частоты сердцебиения и периферических отеков наблюдалось, когда налетал сочетался с другими вазодилататорами, которые вызывают рефлекторную тахикардию, например,. блокаторы дигидропиридиновых кальциевых каналов.

Единственным неблагоприятным событием, которое привело к> 3% пациентов, получавших терапию прекращения лечения налеталом, была головная боль. Другими распространенными причинами отъема были сердцебиение и диарея (оба 1,1%).

Сам налеталь может представлять повышенный риск кровотечения, и этот риск может быть увеличен при совместном применении с другим активным ингредиентом с таким потенциалом.

Риск внутриглазного кровотечения может быть выше у пациентов с диабетом.

Увеличение частоты диареи и сердцебиения наблюдается у пациентов старше 70 лет.

Уведомление о предполагаемых побочных эффектах

Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о предполагаемых побочных эффектах через систему Желтой карты по адресу: www.mhra.gov.uk/yellowcard или искать желтую карту MHRA в Google Play или Apple App Store.

Информация об острой передозировке у людей ограничена. Признаки и симптомы могут включать сильную головную боль, диарею, тахикардию и, возможно, нерегулярное сердцебиение.

Пациенты должны контролироваться и лечиться с поддержкой. Желудок следует опорожнять при необходимости путем индукции рвоты или промывания желудка.

Фармакотерапевтическая группа: антитромботики, ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме. гепарин.

Код УВД: B01A C23

Данные, полученные в девяти плацебо-контролируемых исследованиях (в которых 1634 пациента подвергались воздействию налетала), показали, что налеталь улучшает тренировочную способность, измеряемую изменениями абсолютного расстояния хромоты (ACD или максимального расстояния ходьбы) и начальным удалением хромоты (ICD или безболезненной дистанции ходьбы) во время тест беговой дорожки. После 24 недель лечения среднее увеличение ACD у Naletal на 100 мг B.I.D. было от 60,4 до 129,1 метра, в то время как среднее увеличение ICD составляло от 47,3 до 93,6 метра.

Метаанализ, основанный на средневзвешенном значении в девяти исследованиях, показал, что было значительное абсолютное улучшение максимального расстояния ходьбы (ACD) 42 м для налетала 100 мг B.I.D. по сравнению с улучшением, наблюдаемым при плацебо. Это соответствует относительному улучшению на 100% по сравнению с плацебо. Этот эффект оказался ниже у диабетиков, чем у недиабетиков.

Исследования на животных показали, что налетал обладает сосудорасширяющим действием, и это было продемонстрировано в небольших исследованиях на людях, в которых кровоток в лодыжке измерялся с помощью тензометрической плетисмографии. Налетал также ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц в клетках гладких мышц крысы и человека in vitro и ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитов фактора роста, полученного из тромбоцитов, и PF-4 в тромбоцитах человека.

Исследования на животных и людях (in vivo а также ex vivo) показали, что налет вызывает обратимое ингибирование агрегации тромбоцитов. Ингибирование эффективно против ряда агрегатов (включая шестресс, арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин); у людей ингибирование длится до 12 часов, и после завершения введения налетального восстановления агрегации происходило в течение 48-96 часов без гиперагрегации отскока. Влияние на циркулирующие плазмалипиды было изучено у пациентов, получавших налетал. Через 12 недель по сравнению с плацебо налетал 100 мг б.ч.д. дает снижение триглицеридов на 0,33 ммоль / л (15%) и повышение уровня холестерина ЛПВП на 0,10 ммоль / л (10%).

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы IV было проведено для оценки долгосрочных эффектов налетала с акцентом на смертность и безопасность. В общей сложности 1439 пациентов с клаудикацией периодически и без сердечной недостаточности получали налетальное или плацебо в течение трех лет. Что касается мошенничества со смертностью, наблюдаемый 36-месячный уровень случаев смерти Каплана-Мейера среди исследуемого препарата со средним временем исследуемого препарата 18 месяцев 5, 6% (95% ДИ от 2, 8 до 8, 4%) у налетала и 6 8% (95% ДИ от 1, 9. Долгосрочное лечение налеталом не вызывает проблем с безопасностью.

Поглощение

После многократных доз налета 100 мг два раза в день у пациентов с заболеваниями периферических сосудов устойчивое состояние достигается в течение 4 дней.

Распределение

Налеталь на 95-98% связан с белком, в основном с альбумином. Дегидрометаболит и 4 '- транс-гидроксиметаболит составляют 97,4% и. 66% белка связаны.

Биотрансформация

Основными изоферментами, участвующими в его метаболизме, являются цитохром P-450 CYP3A4, в меньшей степени CYP2C19 и в еще меньшей степени CYP1A2. Существует два основных метаболита: дегидрометаболит в 4-7 раз активнее, чем тромбоцитарный агрегат, в качестве исходного соединения, а 4'-транс-гидроксиметаболит - одна пятая в качестве активного. Концентрации в плазме (измеряемые AUC) метаболитов дегидро и 4`транс-гидрокси составляют ~ 41% и ~ 12% от концентрации налета.

Ликвидация

Кажущийся период полувыведения налетала составляет 10,5 часов.

Существует два основных метаболита: дегидро-наталь и 4'-трансгидрокси-наталь, оба из которых имеют одинаковые кажущиеся периоды полураспада.

Налеталь в основном устраняется метаболизмом и последующим выделением метаболитов в моче. Основным путем элиминации является моча (74%), а остальная часть выводится с калом. Никакое измеримое количество неизмененного налета не выводится с мочой, и менее 2% дозы выводится в виде дегидро-натального метаболита. Около 30% дозы выводится с мочой в виде 4'-транс-гидроксиметаболита. Остальные выводятся в виде метаболитов, ни один из которых не превышает 5% от общей экскреции.

Линейность / нелинейность

Cmax Naletal и его первичные циркулирующие метаболиты увеличиваются менее чем пропорционально с увеличением доз. Однако AUC для налетала и его метаболитов увеличивается примерно пропорционально дозе.

Нет никаких доказательств того, что налетал индуцирует микросомальные ферменты печени.

Фармакокинетика налетала и его метаболитов не была значительно затронута возрастом или полом у здоровых людей в возрасте от 50 до 80 лет.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция налетала была на 27% выше, а Cmax и AUC составляли 29% и.. Cmax и AUC метаболита дегидро составляли 41% и. На 47% ниже, чем у субъектов с нормальной функцией почек. Cmax и AUC 4 '- транс-гидрокси-наталь были на 173% и 209% выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Лекарство не следует вводить пациентам с клиренсом креатинина ¤ 25 мл / мин. Нет данных о пациентах с умеренной или тяжелой дисфункцией печени, и, поскольку налетал в значительной степени метаболизируется ферментами печени, препарат не следует применять у таких пациентов.

Налетал и некоторые из его метаболитов являются ингибиторами фосфодиэстеразы III, которые подавляют циклическую деградацию AMP, что приводит к увеличению цАМФ в различных тканях, включая тромбоциты и кровеносные сосуды. Как и в случае с другими положительными инотропными и вазодилатационными агентами, налетальные поражения вызывали у собак сердечно-сосудистые поражения. Такие поражения не наблюдались у крыс или обезьян и считаются видоспецифичными. Исследование QTc у собак и обезьян не показало удлинения после введения налетала или его метаболитов.

Исследования мутагенности были отрицательными для мутации бактериальных генов, восстановления бактериальной ДНК, мутации генов клеток млекопитающих и мыши in vivo хромосомные аберрации в костном мозге. В in vitro - Испытания на клетках китайского яичника привели к слабому, но значительному увеличению частоты хромосомной аберрации. Никаких необычных неопластических результатов не наблюдалось в двухлетних исследованиях канцерогенности на крысах в пероральных (диетических) дозах до 500 мг / кг / день и на мышах в дозах до 1000 мг / кг / день.

Налеталь ингибировал созревание яйца мыши in vitro и вызывал обратимые проблемы с фертильностью у самок мышей. Никакого влияния на фертильность не наблюдалось у крыс или приматов, не являющихся людьми. Актуальность для людей неизвестна.

Вес плода был снижен у крыс, получавших дозу во время беременности. Кроме того, увеличение плодов с внешними, висцеральными и скелетными нарушениями было обнаружено в высоких дозах. Задержки оссификации наблюдались в более низких дозах. Воздействие в конце беременности привело к увеличению частоты мертворождений и снижению веса потомства. У кроликов наблюдается повышенная частота задержки окостенения молочной железы.

Непригодный.

Нет особых требований.

неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.