Cardival plus

Лечение эссенциальной гипертонии у взрослых.

Комбинация сердечно-сосудистых и твердых доз показана пациентам, у которых артериальное давление не контролируется адекватно при монотерапии валсартаном или гидрохлоротиазидом.

Дозировка

Рекомендуемая доза Cardival плюс 80 / 12,5 мг - одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, один раз в день. Рекомендуется дозирование с отдельными компонентами. В любом случае, следует довести до следующей дозы до уровня «переназначение отдельных компонентов», чтобы снизить риск гипотонии и других нежелательных явлений.

Если клинически подходящий прямой переход от монотерапии к фиксированной комбинации может быть рассмотрен у пациентов, у которых артериальное давление не контролируется адекватно при монотерапии валсартаном или гидрохлоротиазидом, при условии соблюдения рекомендуемой последовательности титрования дозы для отдельных компонентов.

Клинический ответ на Cardival plus следует изучить после начала терапии, и если артериальное давление остается неконтролируемым, дозу можно увеличить, увеличив один из компонентов до максимальной дозы Cardival плюс 320 мг / 25 мг.

Гипотензивный эффект по существу присутствует в течение 2 недель.

Большинство пациентов испытывают максимальные эффекты в течение 4 недель. Тем не менее, у некоторых пациентов может потребоваться 4-8 недель лечения. Это следует учитывать при титровании дозы.

Способ применения

Кардивал плюс можно принимать с пищей или без нее и вводить с водой.

Особые группы населения

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации (СКФ)> 30 мл / мин). Из-за гидрохлоротиазидного компонента Cardival plus находится у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл / мин) и анурией.

Пациенты с дисфункцией печени

Доза валсартана не должна превышать 80 мг у пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени без холестаза. Коррекция дозы гидрохлоротиазида не требуется у пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени. Кардивал плюс противопоказан пациентам с тяжелой дисфункцией печени или с билиарным циррозом и холестазом из-за валсартанового компонента.

Пожилые люди

Коррекция дозы не требуется у пожилых людей.

Педиатрические пациенты

Cardival plus не рекомендуется для детей младше 18 лет из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.

«Серьезная дисфункция печени, билиарный цирроз и холестаз.

«Серьезная почечная дисфункция (клиренс креатинина <30 мл / мин), анурия.

«Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия и симптоматическая гиперурикемия.

«Одновременное использование Cardival plus с продуктами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл / мин / 1,73 м₂).

Изменение электролита сыворотки

Valsartan

Одновременное использование с калиевыми препаратами, калийсберегающими диуретиками, заменителями калийсодержащих солей или другими агентами, которые могут повысить уровень калия (гепарин и т. Д.).) не рекомендуется. При необходимости следует проводить мониторинг калия.

Гидрохлоротиазид

Гипокалиемия была отмечена тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид. Рекомендуется частый мониторинг уровня калия в сыворотке.

Лечение тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, связано с гипонатриемией и гипохлоремическим алкалозом. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, увеличивают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. Выведение кальция снижается при использовании тиазидных диуретиков. Это может привести к гиперкальциемии.

Как и у любого пациента, получающего диуретическую терапию, периодическое определение сывороточного электролита должно проводиться с подходящими интервалами.

Натрий и / или пациенты с низким объемом

Пациенты, получающие тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, должны наблюдаться на наличие клинических признаков дисбаланса жидкости или электролита.

У пациентов с низким содержанием натрия и / или низким объемом, таких как пациенты, получающие высокие дозы диуретиков, симптоматическая гипотензия может редко возникать после начала терапии Cardival plus. Деградация натрия и / или объема должна быть исправлена до начала лечения Cardival plus.

Пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или другими заболеваниями со стимуляцией системы ренин-ангиотензин-альдостерон

У пациентов, почечная функция которых может зависеть от активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон (например,. пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента олигурией и / или прогрессирующей азотемией и в редких случаях, связанных с острой почечной недостаточностью и / или смертью. Оценка пациентов с сердечной недостаточностью или инфарктом миокарда всегда должна включать оценку почечной функции. Кардивал плюс не был установлен у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью.

Поэтому нельзя исключать, что ингибирование системы ренин-ангиотензин-альдостерон также может означать, что кардивальный плюс может ухудшаться в функции почек. Кардивал плюс не следует использовать у этих пациентов.

Стеноз почечной артерии

Кардивал плюс не следует использовать для лечения высокого кровяного давления у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии в одиночной почке, так как мочевина крови и креатинин сыворотки могут увеличиваться у таких пациентов.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациентов с первичным гиперальдостеронизмом не следует лечить кардивальным плюсом, потому что ваша система ренин-ангиотензин не активирована.

Стеноз аортального и митрального клапанов, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и во всех других вазодилататорах, следует проявлять особую осторожность у пациентов со стенозом аорты или со стенозом ареала или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (HOCM).

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина> 30 мл / мин. Рекомендуется регулярный мониторинг уровня калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке, когда Cardival plus используется у пациентов с почечной недостаточностью.

Пересадка почки

В настоящее время нет опыта безопасного использования Cardival plus у пациентов, недавно перенесших пересадку почки.

дисфункция печени

У пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени без холестаза должен Cardival plus следует использовать с осторожностью . Тиазиды следует использовать с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку незначительные изменения баланса жидкости и электролита могут вызвать кому печени.

История ангионевротического отека

У пациентов, получавших валсартан, отмечался ангионевротический отек, включая отек гортани и голосовой щели, который приводит к дыхательным препятствиям и / или отекам лица, губ, горла и / или языка; у некоторых из этих пациентов ранее был ангионевротический отек с другими лекарственными средствами, включая ингибиторы АПФ. Кардивал плюс следует немедленно прекратить у пациентов с ангионевротическим отеком, а Кардивал плюс не следует повторно вводить.

Системная красная волчанка

Сообщалось, что тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, усугубляют или активируют системную красную волчанку.

Другие нарушения обмена веществ

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут изменить толерантность к глюкозе и повысить уровень холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке. Диабетикам может потребоваться корректировка инсулина или пероральных гипогликемических агентов.

Тиазиды могут уменьшить экскрецию кальция с мочой и вызвать прерывистое и небольшое увеличение сывороточного кальция, если нет известных нарушений метаболизма кальция. Произносимая гиперкальциемия может указывать на лежащий в основе гиперпаратиреоз. Тиазиды следует прекратить до проведения тестов на функцию паращитовидной железы.

Светочувствительность

Сообщалось о случаях реакций светочувствительности с тиазидными диуретиками. Если во время лечения возникает реакция светочувствительности, рекомендуется прекратить лечение. Если повторное введение мочегонного средства считается необходимым, рекомендуется защитить открытые участки от солнца или искусственного UVA

Беременность

Антагонисты рецептора ангиотензина II (AIIRA) не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии AIIRA не считается необходимым, пациенты, планирующие забеременеть, должны быть переведены на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют установленный профиль безопасности для использования во время беременности. Если диагностирована беременность, лечение AIIRA следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию.

генеральный

Следует соблюдать осторожность у пациентов, у которых ранее была повышенная чувствительность к другим антагонистам рецептора ангиотензина II. Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду чаще встречаются у пациентов с аллергией и астмой.

Острая угловая окклюзионная глаукома

Гидрохлоротиазид, сульфонамид, был связан с своеобразной реакцией, которая привела к острой временной миопии и острой угловой окклюзионной глаукоме. Симптомы включают острое использование пониженной остроты зрения или боли в глазах и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема препарата. Необработанная острая угловая глаукома может привести к постоянной потере зрения.

Основное лечение - остановить гидрохлоротиазид как можно скорее. Немедленное медицинское или хирургическое лечение следует рассмотреть, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Источником факторов риска развития острой угловой окклюзии глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин.

Двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS)

Существуют доказательства того, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск гипотонии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется двойная блокада RAAS при комбинированном использовании ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена.

Если двухблокадная терапия считается абсолютно необходимой, это следует делать только под профессиональным наблюдением и при частом тщательном контроле функции почек, электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует использовать одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Не было проведено исследований влияния Cardival plus на способность управлять автомобилем и пользоваться машиной. При вождении транспортных средств или машин следует иметь в виду, что иногда может возникнуть головокружение или усталость.

Побочные эффекты, о которых сообщалось в клинических исследованиях и лабораторных данных, которые чаще встречаются с валсартаном плюс гидрохлоротиазид по сравнению с плацебо и отдельными постмаркетинговыми отчетами, показаны ниже по классу органов системы. Побочные эффекты, о которых известно, что они возникают с каждым компонентом, но которые не наблюдались в клинических исследованиях, могут возникать во время лечения валсартаном / гидрохлоротиазидом.

Побочные эффекты

Побочные эффекты сортируются по частоте, наиболее распространенной в первую очередь, со следующим соглашением: очень часто (> 1/10); Общий (> от 1/100 до <1/10); необычный (> 1/1, от 000 до <1/100); редко (> 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10. 000); неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

В каждой частотной группе побочные эффекты классифицируются в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 1. Частота побочных эффектов с валсартаном / гидрохлоротиазидом

Дополнительная информация об отдельных компонентах

Побочные эффекты, ранее сообщавшиеся с любым из компонентов, также могут быть потенциальными побочными эффектами при использовании Cardival plus, даже если они не наблюдались в клинических испытаниях или в постмаркетинговый период.

Таблица 2. Частота побочных эффектов, связанных с валсартаном

Таблица 3. Частота побочных эффектов при гидрохоротиазиде

Гидрохлоротиазид вводили в более высоких дозах, чем Cardival plus в течение многих лет. Следующие побочные эффекты были зарегистрированы у пациентов, получавших тиазидную диуретическую монотерапию, включая гидрохлоротиазид:

Уведомление о предполагаемых побочных эффектах

Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинских работников просят сообщить о предполагаемых побочных эффектах через систему Желтой карты по адресу: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Симптомы

Передозировка валсартаном может привести к выраженной гипотонии, которая может привести к депрессивным состояниям сознания, коллапсу кровообращения и / или шоку. Кроме того, из-за передозировки гидрохлоротиазидного компонента могут появиться следующие признаки и симптомы: тошнота, сонливость, гиповолемия и дисбаланс электролитов, связанные с нерегулярным сердцебиением и мышечными спазмами.

Лечение

Терапевтические меры зависят от времени приема пищи, а также от типа и выраженности симптомов, при этом стабилизация кровообращения имеет первостепенное значение.

Если возникает гипотония, пациент должен быть помещен в заднее положение, и следует быстро вводить соль и объемную добавку.

Валсартан не может быть устранен гемодиализом из-за его сильного поведения связывания с плазмой, в то время как клиренс гидрохлоротиазида достигается диализом.

Фармакотерапевтическая группа: антагонисты и диуретики ангиотензина II, валсартан и диуретики; Код ATC: C09D A03

Валсартан / гидрохлоротиазид

Кардивал плюс только таблетки по 80 / 12,5 мг:

В двойном слепом рандомизированном активно контролируемом исследовании с пациентами, которые не контролировали гидрохлоротиазид 12,5 мг, значительно большее среднее систолическое / диастолическое снижение АД было обнаружено в комбинации валсартана / гидрохлоротиазида 80/12, 5 мг (14,9 / 11,3 мм рт.ст.) (5 мг). Кроме того, значительно больший процент пациентов (диастолическое АД <90 мм рт. Ст. Или снижение> 10 мм рт. Ст.) Реагировал с валсартаном / гидрохлоротиазидом 80 / 12,5 мг (60%) по сравнению с гидрохлоротиазидом 12,5 мг (25%) и гидрохлоротиазидом 25 мг (27 ,.

В двойном слепом рандомизированном активно контролируемом исследовании с пациентами, которые не контролировались адекватно с помощью валсартана 80 мг, значительно большее среднее систолическое / диастолическое снижение АД было обнаружено в комбинации валсартана / гидрохлоротиазида 80/12, 5 мг (9,8 / 8,2 мм рт.ст.) и валсартан 80 мг. Кроме того, значительно больший процент пациентов (диастолическое АД <90 мм рт. Ст. Или снижение> 10 мм рт. Ст.) Реагировал с валсартаном / гидрохлоротиазидом 80 / 12,5 мг (51%) по сравнению с валсартаном 80 мг (36%) и валсартаном 160 мг (37 %).

В двойном слепом, рандомизированный, плацебо-контролируемое факторное исследование дизайна, в котором различные комбинации доз валсартана / гидрохлоротиазида сравнивались с их соответствующими компонентами, Значительно большее среднее систолическое / диастолическое снижение АД наблюдалось при комбинации валсартана / гидрохлоротиазида 80 / 12,5 мг (16,5 / 11,8 мм рт.ст) по сравнению с плацебо (1,9 / 4,1 мм рт.ст) и гидрохлоротиазид 12,5 мг (7,3 / 7,2 мм рт.ст) и валсартан 80 мг (8,8 / 8,6 мм рт.ст). Кроме того, значительно больший процент пациентов (диастолическое АД <90 мм рт. Ст. Или снижение> 10 мм рт. Ст.) Реагировал с валсартаном / гидрохлоротиазидом 80 / 12,5 мг (64%) по сравнению с плацебо (29%) и гидрохлоротиазидом (41%).

Кардивал плюс 160 / 12,5 мг и только 160/25 мг таблетки:

В двойном слепом рандомизированном, активно контролируемом исследовании с пациентами, которые не контролировали гидрохлоротиазид 12,5 мг, комбинация валсартана / гидрохлоротиазида 160/12, 5 мг (12,4 / 7,5 мм рт.ст.) значительно выше среднего систолического / диастолического снижения АД наблюдается как гидрохлоротиазид 5. Кроме того, значительно больший процент пациентов (BP <140/90 мм рт. Ст. Или снижение SBP> 20 мм рт. Ст. Или снижение DBP> 10 мм рт. Ст.) Реагировал с валсартаном / гидрохлоротиазидом 160/12, 5 мг (50%) по сравнению с гидрохлоротиазидом 25 мг (25%).

В двойном слепом рандомизированном активно контролируемом исследовании у пациентов, которые не были адекватно контролированы валсартаном 160 мг, значительно более высокое среднее систолическое / диастолическое снижение АД наблюдалось в комбинации валсартана / гидрохлоротиазида 160/25 мг (14) .6 / 11,9 мм рт.ст.) и валсатор / Hid. Разница в снижении АД между дозами 160/25 мг и 160/12,5 мг также достигла статистической значимости. Кроме того, значительно больший процент пациентов (диастолическое АД <90 мм рт. Ст. Или снижение> 10 мм рт. Ст.) Реагировал с валсартаном / гидрохлоротиазидом 160/25 мг (68%) и 160/12,5 мг (62%) по сравнению с валсартаном 160 мг (49 %).

В двойном слепом, рандомизированный, плацебо-контролируемое факторное исследование дизайна, в котором различные комбинации доз валсартана / гидрохлоротиазида сравнивались с их соответствующими компонентами, Значительно большее среднее систолическое / диастолическое снижение АД наблюдалось при комбинации валсартана / гидрохлоротиазида 160 / 12,5 мг (17,8 / 13,5 мм рт.ст) и 160/25 мг (22,5 / 15,3 мм рт.ст) по сравнению с плацебо (1,9 / 4,1 мм рт.ст) и соответствующая монотерапия, то есть. Гидрохлоротиазид 12,5 мг (7,3 / 7,2 мм рт. Ст.), Гидрохлоротиазид 25 мг (12,7 / 9,3 мм рт. Ст.) И валсартан 160 мг (12,1 / 9,4 мм рт. Ст.). Кроме того, значительно больший процент пациентов (диастолическое АД <90 мм рт. Ст. Или снижение> 10 мм рт. Ст.) Реагировал с валсартаном / гидрохлоротиазидом 160/25 мг (81%) и валсартаном / гидрохлоротиазидом 160/12,5 мг (76%) по сравнению с плацебо (29%) и. Гидрохлоротиазид 12,5 мг (41%), гидрохлоротиазид 25 мг (54%) и валсартан 160 мг (59%).

Кардивал плюс 80 / 12,5 мг, 160 / 12,5 мг и 160/25 мг таблетки:

Дозозависимое снижение калия в сыворотке крови произошло в контролируемых клинических исследованиях с валсартаном + гидрохлоротиазидом. Калий сыворотки снижался чаще у пациентов, получавших 25 мг гидрохлоротиазида, чем у пациентов, получавших 12,5 мг гидрохлоротиазида. В контролируемых клинических исследованиях с валсартаном / гидрохлоротиазидом калий-снижающее действие гидрохлоротиазида было ослаблено калийсберегающим действием валсартана.

Положительное влияние валсартана в сочетании с гидрохлоротиазидом на сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость в настоящее время неизвестно.

Эпидемиологические исследования показали, что длительное лечение гидрохлоротиазидом снижает риск сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Valsartan

Валсартан является перорально активным и специфическим антагонистом рецептора ангиотензина II (Ang II). Это избирательно влияет на DEN в₁ - подтип рецептора, который отвечает за известные эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни в плазме Ang II после одного₁ - блокада рецептора валсартаном может быть разблокирована на₂ - стимулировать рецептор, как эффект от в₁ - кажется, уравновешивает рецепторы. Валсартан не проявляет частичной агонистической активности в ате₁ - рецептор и имеет гораздо (примерно в 20000 раз) большую аффинность к AT₁ - рецептор, чем для AT₂ - рецептор. Не известно, что валсартан связывает или блокирует другие гормональные рецепторы или ионные каналы, которые, как известно, важны для сердечно-сосудистой регуляции.

Валсартан не ингибирует АПФ, также называемый кининазой II, который преобразует Ang I в Ang II и расщепляет брадикинин. Поскольку нет влияния на АПФ и потенцирования брадикинина или вещества Р, маловероятно, что антагонисты ангиотензина II будут связаны с кашлем. В клинических исследованиях, сравнивающих валсартан с ингибитором АПФ, частота сухого кашля была значительной (P <0,05) у пациентов, получавших валсартан, была ниже, чем у пациентов, получавших ингибитор АПФ (2,6% против 7,9% или.). В клиническом исследовании у пациентов с сухим кашлем в анамнезе во время терапии ингибиторами АПФ 19,5% субъектов, получавших валсартан, и 19,0% тех, кто получал тиазидный диуретик, имели кашель по сравнению с 68,5% тех, у кого был ингибитор АПФ, получали лечение ( P <0,05).

Введение валсартана пациентам с высоким кровяным давлением приводит к падению артериального давления без влияния на частоту пульса. Большинство пациентов начинают гипотензивную активность в течение 2 часов после однократного перорального приема, и максимальное падение артериального давления достигается в течение 4-6 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 часов после дозирования. При повторном дозировании максимальное падение артериального давления при каждой дозе обычно достигается в течение 2-4 недель и поддерживается во время длительной терапии. В сочетании с гидрохлоротиазидом достигается значительное дополнительное падение артериального давления.

Резкое изъятие валсартана не было связано с гипертонией отскока или другими неблагоприятными клиническими явлениями.

Было показано, что у пациентов с гипертонической болезнью с диабетом 2 типа и микроальбуминурией валсартан снижает экскрецию альбумина с мочой. Исследование MARVAL (Снижение микроальбуминурии с помощью валсартана) осмотрел снижение экскреции альбумина с мочой (ОАЭ) с валсартаном (80-160 мг / од) по сравнению с амлодипином (5-10 мг / или) с 332 диабетиками типа 2 (Средний возраст: 58 лет; 265 человек) с микроальбуминурией (валсартан: 58 мкг / мин; Амлодипин: 55,4 мкг / мин) нормальное или высокое кровяное давление и с функцией почек (креатинин в крови <120 мкмоль / л). Через 24 недели доза была уменьшена (р <0,001) на 42% (-24,2 мкг / мин; 95% ДИ: от -40,4 до -19,1) с валсартаном и приблизительно 3% (-1,7 мкг / мин; 95% ДИ: от -5,6 до 14,9) с амлоди. В исследовании диована по снижению протеинурии (DROP) также изучалась эффективность валсартана в снижении ОАЭ у 391 пациента с гипертонической болезнью (BP = 150/88 мм рт. Ст.) С диабетом 2 типа, альбуминурией (среднее значение = 102 мкг / мин; 20-700 мкг / мин). Пациенты были рандомизированы на одну из 3 доз валсартана (160, 320 и 640 мг / од) и получали лечение в течение 30 недель. Целью исследования было определить оптимальную дозу валсартана для снижения гипертонии у пациентов с гипертонической болезнью с диабетом 2 типа. Через 30 недель процентное изменение в ОАЭ по сравнению с исходным уровнем было значительно снижено на 160 мг валсартана (95% ДИ: от 22 до 47%) и на 44% на 320 мг валсартана (95% ДИ: от 31 до 54)%). ). Был сделан вывод о том, что валсартан 160-320 мг приводил к клинически значимому снижению веса у пациентов с гипертонической болезнью с диабетом 2 типа.

Другое: двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS)

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (текущий Telmisartan Alone и в сочетании с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (ветераны нефропатии при диабете)) использовали комбинацию ингибитора АПФ с исследованным блокатором ангиотензина II.

ONTARGET - это исследование, проведенное у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями или сахарным диабетом 2 типа, которое было связано с признаками повреждения эндорганом. VA NEPHRON-D был исследованием у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значительного положительного воздействия на почечные и / или сердечно-сосудистые результаты и смертность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острых травм почек и / или гипотонии по сравнению с монотерапией. Из-за их сходных фармакодинамических свойств эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Поэтому ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует использовать одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (исследование алискирена при диабете 2 типа с использованием конечных точек при сердечно-сосудистых и почечных заболеваниях) было исследование, в котором использовалось добавление алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецептора ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистые оба. Исследование было прекращено преждевременно из-за повышенного риска неблагоприятных результатов. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт были более распространены в группе алискирена, чем в группе плацебо, и побочные эффекты и серьезные побочные эффекты (гиперкалиемия, гипотония и почечная недостаточность) регистрировались чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Гидрохлоротиазид

Место действия тиазидных диуретиков находится в основном в дистальных извилистых канальцах почки. Было показано, что в коре почки имеется высокоаффинный рецептор в качестве основного сайта связывания для тиазидного диуретического эффекта и ингибирования транспорта NaCl в канальцах с дистальной раной. Способ действия тиазидов заключается в ингибировании Des na₊Cl_--symporters, возможно, конкурируя за Cl _- - Место, которое влияет на механизмы поглощения электролита: прямое увеличение экскреции натрия и хлорида примерно в той же степени и косвенно через этот диуретический эффект, уменьшение объема плазмы, с результирующим увеличением активности ренина в плазме, секреция альдостерона и потеря калия в моче и снижение уровня калия в крови.. Соединение ренин-альдостерон опосредовано ангиотензином II, так что при одновременном назначении валсартана снижение уровня калия в сыворотке крови менее выражено, как это наблюдается при монотерапии гидрохлоротиазидом.

Валсартан / гидрохлоротиазид

Системная доступность гидрохлоротиазида снижается примерно на 30% при использовании с валсартаном. Кинетика валсартана не подвергается значительному воздействию одновременного введения гидрохлоротиазида. Это наблюдаемое взаимодействие не влияет на комбинированное использование валсартана и гидрохлоротиазида, поскольку контролируемые клинические исследования показали значительный гипотензивный эффект, который больше, чем тот, который получен либо с одним препаратом, либо с плацебо.

Valsartan

Поглощение

После перорального приема только валсартана пиковые концентрации валсартана в плазме достигаются через 2-4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%. Пищевые продукты снижают воздействие (измеряемое AUC) валсартана примерно на 40% и пиковую концентрацию в плазме (C_{Максимум}) примерно на 50%, хотя концентрации валсартана после дозирования около 8 часов одинаковы для групп с кормлением и голодом. Однако это снижение AUC не предполагает клинически значимого снижения терапевтических эффектов, и поэтому валсартан можно вводить с пищей или без нее.

Распределение

Объем распределения валсартана в устойчивом состоянии после внутривенного введения составляет приблизительно 17 литров, что указывает на то, что валсартан не широко распространен в ткани. Валсартан тесно связан с белками сыворотки (94 - 97%), главным образом с сывороточным альбумином.

Биотрансформация

Валсартан не очень биотрансформирован, потому что только около 20% дозы получено в виде метаболита. Гидроксиметаболит был идентифицирован в плазме в низких концентрациях (менее 10% от валсартана AUC). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Ликвидация

Валсартан показывает мультиэкспоненциальную кинетику распада (т_{½Î ±} <1 ч и т_½ÃŸ около 9 часов). Валсартан в основном выводится с калом (около 83% дозы) и мочой (около 13% дозы), главным образом в виде неизмененного препарата. После внутривенного введения клиренс валсартана в плазме составляет приблизительно 2 л / ч, а почечный клиренс - 0,62 л / ч (приблизительно 30% от общего клиренса). Период полураспада валсартана составляет 6 часов.

Гидрохлоротиазид

Поглощение

Поглощение гидрохлоротиазида после пероральной дозы происходит быстро (т_{Максимум} ок. Увеличение среднего AUC является линейным, а доза пропорциональна терапевтическому диапазону.

Влияние пищи на поглощение гидрохлоротиазидом, если таковое имеется, имеет небольшое клиническое значение. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 70% после перорального приема.

Распределение

Кажущийся объем распределения составляет 4-8 л / кг.

Циркуляционный гидрохлоротиазид связан с белками сыворотки (40-70%), главным образом с сывороточным альбумином. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах примерно в 3 раза больше плазмы.

Ликвидация

Гидрохлоротиазид преимущественно выводится в виде неизмененного препарата. Гидрохлоротиазид выводится из плазмы со средним периодом полувыведения от 6 до 15 часов в терминальной фазе элиминации. Повторное дозирование не меняет кинетику гидрохлоротиазида, и накопление минимально, если его дозируют один раз в день. Более 95% поглощенной дозы выводится с мочой в виде неизмененного соединения. Почечный клиренс состоит из пассивной фильтрации и активной секреции в почечных канальцах.

Особые группы населения

Пожилые люди

Несколько более высокое системное воздействие валсартана наблюдалось у некоторых пожилых людей, чем у молодых людей; однако, никакого клинического значения не было показано.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижается как у здоровых, так и у гипертоников старшего возраста по сравнению со здоровыми мальчиками.

Почечная недостаточность

При рекомендуемой дозе Cardival plus коррекция дозы не требуется для пациентов с скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 30-70 мл / мин.

Нет данных о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл / мин) и пациентах, проходящих диализ для Cardival plus. Валсартан тесно связан с белком плазмы и не должен удаляться диализом, в то время как клиренс гидрохлоротиазида достигается диализом.

При наличии почечной недостаточности средние пиковые уровни в плазме и уровни AUC гидрохлоротиазида увеличиваются, а скорость экскреции с мочой снижается. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести наблюдалось 3-кратное увеличение AUC гидрохлоротиазида. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью наблюдалось 8-кратное увеличение AUC. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

дисфункция печени

В фармакокинетическом исследовании у пациентов с легкой (n = 6) или умеренной (n = 5) дисфункцией печени воздействие валсартана было примерно в два раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Нет данных об использовании валсартана у пациентов с тяжелой дисфункцией печени. Заболевание печени не оказывает значительного влияния на фармакокинетику гидрохлоротиазида.

Потенциальная токсичность комбинации валсартан-гидрохлоротиазид после перорального введения была изучена на крысах и сурках в исследованиях продолжительностью до шести месяцев. Не было результатов, которые препятствовали бы использованию терапевтических доз у людей.

Изменения, вызванные комбинацией в исследованиях хронической токсичности, скорее всего, связаны с валсартановым компонентом. Токсикологическим органом-мишенью была почка, реакция в мартышке была более выраженной, чем у крысы. Комбинация привела к повреждению почек (нефропатия с трубчатой базофилией, увеличение мочевины в плазме, креатинин в плазме и калий в сыворотке, увеличение объема мочи и электролитов в моче 30 мг / кг / день валсартана + 9 мг / кг / день гидрохлоротиазида у крыс и, вероятно, 10 + 3 мг / кг / день изменились. Эти дозы у крыс в 0,9 и 3,5 раза превышают рекомендуемую максимальную дозу для человека (MRHD) валсартана и гидрохлоротиазида в мг / м₂ - основа. Эти дозы в мартышке в 0,3 и 1,2 раза превышают рекомендуемую максимальную дозу для человека (MRHD) валсартана и гидрохлоротиазида в мг / м₂ - основа. (Расчеты основаны на пероральной дозе 320 мг / день валсартана в сочетании с гидрохлоротиазидом 25 мг / день и пациентом весом 60 кг.)

Высокие дозы комбинации валсартан-гидрохлоротиазид вызывали снижение показателей эритроцитов (количество эритроцитов, гемоглобин, гематокрит, от 100 + 31 мг / кг / день у крыс и 30 + 9 мг / кг / день у мартышек). Эти дозы у крыс в 3,0 и 12 раз превышают рекомендуемую максимальную дозу для человека (MRHD) валсартана и гидрохлоротиазида в мг / м₂ - основа. Эти дозы в мартышке в 0,9 и 3,5 раза превышают рекомендуемую максимальную дозу для человека (MRHD) валсартана и гидрохлоротиазида в мг / м₂ - основа. (Расчеты основаны на пероральной дозе 320 мг / день валсартана в сочетании с гидрохлоротиазидом 25 мг / день и пациентом весом 60 кг).

Повреждение слизистой оболочки желудка наблюдалось у мартышек (от 30 + 9 мг / кг / сут). Комбинация также привела к гиперплазии атеролуса в почках (при 600 + 188 мг / кг / день у крыс и 30 + 9 мг / кг / день у мартышек). Эти дозы в мартышке в 0,9 и 3,5 раза превышают рекомендуемую максимальную дозу для человека (MRHD) валсартана и гидрохлоротиазида в мг / м₂ - основа. Эти дозы у крыс соответствуют 18 или. 73 раза рекомендуемая максимальная доза (MRHD) валсартана и гидрохлоротиазида до мг / м₂ - основа. (Расчеты основаны на пероральной дозе 320 мг / день валсартана в сочетании с гидрохлоротиазидом 25 мг / день и пациентом весом 60 кг).

Вышеуказанные эффекты, по-видимому, связаны с фармакологическими эффектами высоких доз валсартана (блокада ангиотензина II-индуцированного ингибирования высвобождения ренина при стимуляции клеток, продуцирующих ренин), а также с ингибиторами АПФ. Эти результаты, по-видимому, не имеют отношения к использованию терапевтических доз валсартана у людей.

Комбинация валсартан-гидрохлоротиазид не была проверена на мутагенность, нарушение хромосом или канцерогенность, поскольку между этими двумя веществами нет взаимодействий. Однако эти тесты проводились отдельно с валсартаном и гидрохлоротиазидом и не выявили признаков мутагенности, нарушения хромосом или канцерогенности.

У крыс токсичные дозы валсартана для матери (600 мг / кг / день) приводили к снижению выживаемости в последние дни беременности и лактации, снижению прироста веса и задержке развития (раствор пинны и открытие ушного канала) у потомства. Эти дозы у крыс (600 мг / кг / день) примерно в 18 раз превышают рекомендуемую максимальную дозу для людей в мг / м₂ - основание (расчеты предполагают пероральную дозу 320 мг / день и пациента весом 60 кг). Аналогичные результаты наблюдались с валсартаном / гидрохлоротиазидом у крыс и кроликов. Не было никаких признаков тератогенности в исследованиях развития эмбриона и плода (сегмент II) с валсартаном / гидрохлоротиазидом у крыс и кроликов; однако наблюдалась фетотоксичность, связанная с материнской токсичностью.

Непригодный.

нет конкретных инструкций по использованию / обращению.