Cardioplus AM D

Лечение эссенциальной гипертонии.

Дополнительная терапия

Cardioplus AM D показан взрослым пациентам, у которых артериальное давление не контролируется должным образом из-за комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина в виде двухкомпонентной композиции.

Заместительная терапия

Cardioplus AM D показан в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов, у которых артериальное давление адекватно контролируется комбинацией олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида в виде двух компонентов (олмесартан медоксомил и амлодипин или олмесартан медоксомил и гидрохлоротиазид) и в виде однокомпонентного препарата (гидрохлоротиазид или амлодипин).

Дозировка

Взрослые

Рекомендуемая доза Cardioplus AM D составляет 1 таблетку в день.

Дополнительная терапия

Cardioplus AM D 20 мг / 5 мг / 12,5 мг можно вводить пациентам, у которых артериальное давление не контролируется адекватно с помощью олмесартана медоксомила 20 мг и амлодипина 5 мг в виде двухкомпонентной комбинации.

Cardioplus AM D 40 мг / 5 мг / 12,5 мг можно вводить пациентам, у которых артериальное давление не контролируется адекватно с помощью олмесартана медоксомила 40 мг и амлодипина 5 мг в виде двухкомпонентной комбинации, или у пациентов, у которых артериальное давление не контролируется адекватно с помощью Cardioplus AM D 20 мг / 5 мг / 12,5 мг не контролируется должным образом.

Cardioplus BIN D 40 мг / 5 мг / 25 мг можно вводить пациентам, у которых артериальное давление не контролируется адекватно Cardioplus BIN D 40 мг / 5 мг / 12,5 мг.

Cardioplus AM D 40 мг / 10 мг / 12,5 мг можно вводить пациентам, у которых артериальное давление не контролируется адекватно с помощью олмесартана медоксомила 40 мг и амлодипина 10 мг в виде двухкомпонентной комбинации или с Cardioplus AM D 40 мг / 5 мг / 12,5 мг.

Cardioplus BIN D 40 мг / 10 мг / 25 мг можно вводить пациентам, у которых артериальное давление не контролируется должным образом Cardioplus BIN D 40 мг / 10 мг / 12,5 мг или Cardioplus BIN D 40 мг / 5 мг / 25 мг.

Рекомендуется постепенное титрование дозировки отдельных компонентов перед переключением на трехкомпонентную комбинацию. При клиническом целесообразности можно рассмотреть прямое изменение двухкомпонентной комбинации на трехкомпонентную комбинацию.

Заместительная терапия

Пациенты со стабильными дозами олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида, которые принимаются одновременно с двойным компонентом (олмесартан медоксомил и амлодипин или олмесартан медоксомил и гидрохлоротиазид) и однокомпонентным препаратом (гидрохлоротиазид или амлодипин), могут быть переведены на Cardioplus AM D, то же.

Рекомендуемая максимальная доза Cardioplus AM D составляет 40 мг / 10 мг / 25 мг в день.

старше (возраст 65 лет и старше)

Осторожность, включая более частый мониторинг артериального давления, рекомендуется пожилым людям, особенно при максимальной дозе Cardioplus AM D 40 мг / 10 мг / 25 мг в день.

Дозировка должна быть увеличена с осторожностью у пожилых людей.

Данные об использовании Cardioplus AM D у пациентов в возрасте 75 лет и старше очень ограничены. Рекомендуется соблюдать особую осторожность, включая более частый мониторинг артериального давления.

Почечная недостаточность

Максимальная доза для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (креатинин - клиренс 30-60 мл / мин) составляет Cardioplus AM D 20 мг / 5 мг / 12,5 мг, поскольку дозировка олмезартана 40 мг в этой группе пациентов ограничена. используется.

Мониторинг сывороточных концентраций калия и креатинина рекомендуется у пациентов с умеренной почечной недостаточностью.

Cardioplus AM D противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин).

дисфункция печени

Cardioplus AM D следует использовать с осторожностью у пациентов с легкой дисфункцией печени.

У пациентов с умеренной дисфункцией печени максимальная доза Cardioplus AM D не должна превышать 20 мг / 5 мг / 12,5 мг один раз в день. Точный мониторинг артериального давления и функции почек рекомендуется у пациентов с нарушениями печени.

Как и у всех антагонистов кальция, период полувыведения амлодипина продлевается у пациентов с печеночной недостаточностью, и рекомендации по дозировке не установлены. Поэтому Cardioplus AM D следует использовать с осторожностью у этих пациентов. Фармакокинетика амлодипина не была изучена при тяжелой дисфункции печени. Амлодипин следует начинать с самой низкой дозы у пациентов с печеночной недостаточностью и медленно титровать.

Cardioplus AM D противопоказан пациентам с тяжелой дисфункцией печени, холестазом или повязкой желчи.

Детская популяция

Cardioplus AM D не рекомендуется для пациентов в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.

Способ применения:

Таблетку следует проглотить с достаточным количеством жидкости (например,. стакан воды). Таблетку не следует жевать и принимать в одно и то же время каждый день.

Cardioplus AM D можно принимать с пищей или без нее.

Повышенная чувствительность к активным веществам, производным дигидропиридина или веществам, полученным из сульфонамида (поскольку гидрохлоротиазид является лекарственным средством, полученным из сульфонамида) или к одному из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Тяжелая почечная дисфункция.

Огнеупорная гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и симптоматическая гиперурикемия.

Тяжелая печеночная недостаточность, холестаз и галлобструктивные нарушения.

Второй. и 3-й. триместр беременности.

Одновременное использование Cardioplus AM D с продуктами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл / мин / 1,73 м₂).

Из-за амлодипинового компонента Cardioplus AM D противопоказан пациентам с:

- шок (включая кардиогенный шок).

- Сильная гипотензия

- Препятствие оттока тракта левого желудочка (например,. высокий уровень аортального стеноза).

- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с гиповолемией или дефицитом натрия:

Симптоматическая гипотензия может возникнуть у пациентов, у которых объем и / или натрий истощены из-за сильной диуретической терапии, ограничения содержания соли в пище, диареи или рвоты, особенно после первой дозы. Рекомендуется коррекция этого состояния перед введением Cardioplus AM D или тщательный медицинский мониторинг в начале лечения.

Другие условия со стимуляцией системы ренин-ангиотензин-альдостерон:

У пациентов, у которых сосудистый тонус и почечная функция зависят преимущественно от активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон (например,. пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью или основным заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии), лечение лекарственными средствами, влияющими на эту систему, было связано с острой гипотензией, азотемией, олигурией или редко острой почечной недостаточностью.

Реноваскулярная гипертензия:

Существует повышенный риск тяжелой гипотонии и почечной недостаточности, если пациенты с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии получают лечение одной функционирующей почкой с помощью лекарств, которые влияют на систему ренин-ангиотензин-альдостерон.

Почечная недостаточность и трансплантация почки:

Когда кардиоплус AM D используется у пациентов с почечной недостаточностью, рекомендуется регулярный мониторинг концентрации калия и креатинина в сыворотке.

Cardioplus AM D используется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин).

Азотемия, связанная с тиазидным диуретиком, может возникать у пациентов с почечной недостаточностью.

Если прогрессирующая почечная недостаточность становится очевидной, требуется тщательная переоценка терапии с учетом прекращения диуретической терапии.

Нет опыта применения Cardioplus AM D у пациентов с недавней трансплантацией почки или у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина D.H. <12 мл / мин).

Двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS):

Существуют доказательства того, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск гипотонии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется двойная блокада RAAS при комбинированном использовании ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена.

Если двухблокадная терапия считается абсолютно необходимой, это следует делать только под профессиональным наблюдением и при частом тщательном контроле функции почек, электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует использовать одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

дисфункция печени :

Воздействие амлодипина и олмезартана медоксомила увеличивается у пациентов с печеночной недостаточностью.

Кроме того, незначительные изменения уровня жидкости и электролита во время терапии тиазидом могут привести к коме печени у пациентов с печеночной недостаточностью или прогрессирующим заболеванием печени.

Следует соблюдать осторожность при использовании Cardioplus AM D у пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени.

У пациентов с умеренной дисфункцией печени доза олмесартана медоксомила не должна превышать 20 мг.

У пациентов с печеночной недостаточностью амлодипин следует вводить в нижней части диапазона доз и использовать с осторожностью как для первичного лечения, так и для увеличения дозы.

Cardioplus AM D противопоказан пациентам с тяжелой дисфункцией печени, холестазом или повязкой желчи.

Стеноз аорты и митрала, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия :

Из-за амлодипинового компонента Cardioplus AM D, как и у других вазодилататоров, следует проявлять особую осторожность у пациентов со стенозом аорты или стенозом азры или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Первичный альдостеронизм:

Пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на антигипертензивные препараты, которые ингибируют систему ренин-ангиотензин. Поэтому использование Cardioplus AM D не рекомендуется у таких пациентов.

Метаболические и эндокринные эффекты:

Тиазидная терапия может повлиять на толерантность к глюкозе. Диабетикам может потребоваться корректировка инсулина или пероральных гипогликемических агентов. Латентный сахарный диабет может проявляться во время терапии тиазидом.

Повышение уровня холестерина и триглицеридов является нежелательным эффектом, который, как известно, связан с терапией тиазидными диуретиками.

Гиперурикемия или открытая подагра могут возникнуть у некоторых пациентов, получающих терапию тиазидом.

Электролитный дисбаланс:

Как и у любого пациента, получающего диуретическую терапию, периодическое определение сывороточного электролита должно проводиться с подходящими интервалами.

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать дисбаланс жидкости или электролита (включая гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Предупреждающие признаки дисбаланса жидкости или электролита включают сухость во рту, жажду, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, мышечные боли или судороги, мышечную усталость, гипотензию, олигурию, тахикардию и желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота или рвота.

Риск гипокалиемии является наибольшим у пациентов с циррозом печени, у пациентов с живым диурезом, у пациентов с недостаточным пероральным приемом электролитов и у пациентов, которые получают одновременную терапию кортикостероидами или АКТГ .

И наоборот, из-за антагонизма к рецепторам ангиотензина II (AT₁) компонентом олмесартана медоксомила гиперкалиемии Cardioplus AM D, особенно в случае почечной дисфункции и / или сердечной недостаточности и сахарного диабета. Рекомендуется точный мониторинг уровня калия в сыворотке крови у пациентов с высоким риском. Калийсберегающие диуретики, добавки калия или заменители калийсодержащих солей и другие лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия в сыворотке (например,. гепарин) следует вводить осторожно с Cardioplus AM D и с частым контролем уровня калия.

Нет никаких доказательств того, что олмесартан медоксомил уменьшит или предотвратит вызванную диуретиком гипонатриемию. Дефицит обычно мягкий и обычно не требует лечения.

Тиазиды могут уменьшить экскрецию кальция с мочой и вызвать прерывистое и небольшое увеличение сывороточного кальция, если нет известных нарушений метаболизма кальция.

Гиперкальциемия может указывать на скрытый гиперпаратиреоз. Тиазиды следует прекратить до проведения тестов на функцию паращитовидной железы.

Было показано, что тиазиды увеличивают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Разбавление гипонатриемии может происходить у отечных пациентов в жаркую погоду.

Литий:

Как и в случае с другими антагонистами рецептора ангиотензина II, одновременное введение кардиоплаза AM D и лития не рекомендуется.

Сердечная недостаточность :

В результате ингибирования системы ренин-ангиотензин-альдостерон у восприимчивых людей можно ожидать изменений в функции почек.

У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, почечная функция которых может зависеть от активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон, лечение ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) - ингибиторами и антагонистами рецепторов ангиотензина с олигурией и / или прогрессирующей азотемией и (редко), связанной с острая почечная недостаточность и / или смерть.

Пациенты с сердечной недостаточностью следует лечить с осторожностью. В плацебо-контролируемом долгосрочном исследовании с амлодипином у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) зарегистрированная частота отека легких была выше в группе амлодипина, чем в группе плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует использовать с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью, поскольку они могут увеличить риск будущих сердечно-сосудистых событий и смертности.

Эластичная энтеропатия :

В очень редких случаях пациенты, принимающие олмесартан через несколько месяцев или лет после начала приема препарата, сообщали о тяжелой хронической диарее со значительной потерей веса, которая могла быть вызвана локализованной реакцией замедленной гиперчувствительности. Дарбиопси у пациентов часто проявлялась атрофия злодеев. Если у пациента развиваются эти симптомы во время лечения олмесартаном и при отсутствии других явных этиологий, лечение олмесартаном следует немедленно прекратить и не возобновлять. Если диарея не улучшается через неделю после отъема, дальнейшие обследования (например,. гастроэнтеролог) совет должен быть рассмотрен.

Острая близорукость и вторичная узкоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид, сульфонамид, может вызывать идиосинкратическую реакцию, которая приводит к острой временной близорукости и острой угловой окклюзионной глаукоме. Симптомы включают острое использование пониженной остроты зрения или боли в глазах и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема препарата. Необработанная острая угловая закрытость глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение - остановить гидрохлоротиазид как можно скорее. Немедленное медицинское или хирургическое лечение должно рассматриваться, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторами риска развития острой узкоугольной глаукомы может быть история аллергии на сульфонамид или пенициллин.

Беременность:

Антагонисты рецептора ангиотензина II не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии антагонистами рецептора ангиотензина II не считается необходимым, пациенты, планирующие забеременеть, должны быть переведены на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют установленный профиль безопасности для использования во время беременности. Если диагностирована беременность, лечение антагонистами рецептора ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию.

Детская популяция:

Cardioplus AM D не показан детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

старше:

У пожилых людей доза должна быть увеличена с осторожностью.

Светочувствительность :

Сообщалось о случаях реакций светочувствительности с тиазидными диуретиками. Если во время лечения Cardioplus AM D происходит реакция светочувствительности, рекомендуется прекратить лечение. Если повторное введение мочегонного средства считается необходимым, рекомендуется защитить участки, подверженные воздействию солнца или искусственного UVA

Другой:

Как и в случае любого антигипертензивного средства, чрезмерное падение артериального давления у пациентов с ишемическим заболеванием сердца или ишемическим цереброваскулярным заболеванием может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду могут возникать у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без нее, но чаще встречаются у пациентов с таким анамнезом.

Обострение или активация системной красной волчанки сообщалось с использованием тиазидных диуретиков.

Как и со всеми другими антагонистами рецептора ангиотензина II, гипотензивный эффект олмесартана у чернокожих пациентов несколько меньше, чем у не чернокожих, но этот эффект не наблюдался в одном из трех клинических исследований с Cardioplus AM D, который включал черных пациентов (30%) ,, см. также раздел 5.1.

Не было проведено исследований влияния на привод и работоспособность машин.

Однако следует отметить, что головокружение, головная боль, тошнота или усталость могут иногда возникать у пациентов, принимающих антигипертензивную терапию, и что эти симптомы могут влиять на отзывчивость. Следует соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Безопасность cardioplus AM D была изучена в клинических исследованиях у 7826 пациентов, которые получали олмесартан медоксомил в комбинации с амлодипином и гидрохлоротиазидом.

Побочные эффекты от клинических исследований, исследований безопасности после одобрения и спонтанных сообщений обобщены в Таблице 1 для Cardioplus AM D и для отдельных компонентов олмесартан медоксомил, амлодипин и гидрохлоротиазид на основе известного профиля безопасности отдельных компонентов.

Наиболее частыми побочными эффектами во время лечения Cardioplus AM D являются периферические отеки, головная боль и головокружение.

Следующие терминологии были использованы для классификации побочных эффектов:

Очень часто (> 1/10)

Обычный (> 1/100 до <1/10)

Нечасто (> 1/1000 - <1/100)

Редкий (> 1/10000 - <1/1000)

Очень редко (<1/10000)

Неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным)

Таблица 1: Обзор побочных эффектов с Cardioplus AM D и отдельными компонентами

Симптомы:

Максимальная доза Cardioplus BIN D 40 мг / 10 мг / 25 мг один раз в день. Нет информации о передозировке Cardioplus AM D у людей. Наиболее вероятным эффектом передозировки кардиоплаза AM D является гипотония.

Наиболее вероятными последствиями передозировки олмезартана медоксомила являются гипотония и тахикардия; Брадикардия может возникать при парасимпатической (вагальной) стимуляции.

Передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с выраженной гипотензией и, возможно, рефлекторной тахикардией. Сообщалось о выдвинутой и потенциально постоянной системной гипотонии, включая смертельный шок.

Передозировка гидрохлоротиазидом связана с дефицитом электролита (гипокалиемия, гипохлоремия) и обезвоживанием из-за чрезмерного диуреза.

Наиболее распространенными признаками и симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к мышечным спазмам и / или усугубить сердечные аритмии, связанные с одновременным использованием наперстянки гликозидов или некоторых антиаритмических средств.

Лечение:

В случае передозировки Cardioplus AM D лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Управление зависит от времени приема пищи и серьезных симптомов.

Если прием новый, можно рассмотреть промывание желудка. У здоровых добровольцев введение активированного угля сразу или через 2 часа после приема амлодипина значительно снижает поглощение амлодипина.

Клинически значимая гипотензия из-за передозировки кардиоплауса AM D требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая тщательный мониторинг функции сердца и легких, увеличение конечностей и внимание к объему циркулирующей жидкости и выделению мочи. Вазоконстриктор может быть полезен для восстановления тонуса сосудов и артериального давления, если нет противопоказаний к его применению. Внутривенный глюконат кальция может быть полезен для устранения последствий закупорки кальциевых каналов.

Сывороточные электролиты и креатинин следует часто контролировать. Если возникает гипотония, пациент должен быть помещен в заднее положение, при этом быстро вводится замена соли и объема.

Поскольку амлодипин сильно связан с белками, диализ, вероятно, не является преимуществом. Диализируемость олмезартана или гидрохлоротиазида неизвестна.

Степень удаления олмесартана и гидрохлоротиазида гемодиализом не установлена.

Фармакотерапевтическая группа: антагонисты ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов и диуретики.

Код УВД: C09DX03.

Cardioplus AM D представляет собой комбинацию антагониста рецептора ангиотензина II, олмезартана медоксомила, блокатора кальциевых каналов, амлодипина безилата и тиазидного диуретика, гидрохлоротиазида. Комбинация этих ингредиентов оказывает аддитивный гипотензивный эффект и снижает артериальное давление больше, чем любой другой компонент.

Олмесартан медоксомил является перорально активным, селективным рецептором ангиотензина II (тип AT₁) - Антагонисты. Ангиотензин II является основным вазоактивным гормоном системы ренин-ангиотензин-альдостерон и играет важную роль в патофизиологии гипертонии. Эффекты ангиотензина II включают вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождение альдостерона, стимуляцию сердца и почечную реабсорбцию натрия. Олмесартан блокирует вазоконстрикционные и альдостерон секретивные эффекты ангиотензина II, связывая его с DEN at₁ - рецептор заблокирован в тканях, включая гладкие сосудистые мышцы и надпочечники. Эффект олмесартана не зависит от источника или синтетического пути ангиотензина II. Селективный антагонизм рецепторов ангиотензина II (BEI₁) олмесартаном приводит к повышению уровня ренина в плазме и концентрации ангиотензина I и II, а также к снижению концентрации балдостерона в плазме.

При гипертонии олмезартан медоксомил вызывает зависимое от дозы длительное снижение артериального давления. Не было никаких признаков гипотонии в первой дозе, тахифилаксии во время длительного лечения или гипертонии отскока после внезапного прекращения терапии.

Дозировка один раз в день с олмесартаном медоксомилом обеспечивает эффективное и плавное снижение артериального давления в течение 24-часового интервала дозы. Дозировка один раз в день приводила к падению артериального давления, аналогичному дозировке два раза в день при той же общей суточной дозе.

При непрерывном лечении достигается максимальное падение артериального давления через 8 недель после начала терапии, хотя значительная часть эффекта снижения артериального давления наблюдается после 2 недель лечения.

Влияние олмезартана медоксомила на смертность и заболеваемость пока неизвестно.

Рандомизированное исследование Olmesartan и диабетической микроальбуминурии (ROADMAP) у 4447 пациентов с диабетом 2 типа, нормоальбуминурией и, по крайней мере, одним дополнительным сердечно-сосудистым фактором риска изучило, может ли лечение олмесартаном задержать начало микроальбуминурии. В течение среднего периода наблюдения 3,2 года, в дополнение к другим антигипертензивным агентам, кроме ингибиторов АПФ или АРБ, пациенты получали либо олмесартан, либо плацебо.

Для первичной конечной точки исследование показало значительное снижение риска в период до использования микроальбуминурии в пользу олмезартана. После корректировки различий BP это снижение риска перестало быть статистически значимым. У 8,2% (178 из 2160) пациентов в группе олмесартана и у 9,8% (210 из 2139) в группе плацебо развилась микроальбуминурия.

Сердечно-сосудистые события произошли у 96 пациентов (4,3%) с олмесартаном и у 94 пациентов (4,2%) с плацебо во вторичных конечных точках. Частота сердечно-сосудистой смертности была выше при приеме олмесартана по сравнению с лечением плацебо (15 пациентов (0,7%) против. 3 пациента (0,1%)), несмотря на аналогичные показатели в случае нефатального инсульта (14 пациентов (0,6%) против. 8 пациентов (0,4%), нефатальный инфаркт миокарда (17 пациентов (0,8%) против. 26 пациентов (1,2%) и несердечно-сосудистая смертность (11 пациентов (0,5%) против. 12 пациентов (0,5%)). Общая смертность от олмезартана была численно увеличена (26 пациентов (1,2%) против. 15 пациентов (0,7%)), что было связано главным образом с большим количеством смертельных сердечно-сосудистых событий.

В исследовании «Уменьшение частоты почечной недостаточности на конечной стадии» в диабетической нефропатии (ORIENT) изучалось влияние олмесартана на почечные и сердечно-сосудистые результаты у 577 рандомизированных диабетиков японского и китайского типа 2 с явной нефропатией. В течение среднего периода наблюдения 3,1 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным препаратам, включая ингибиторы АПФ.

Первичная конечная точка соединения (время до первого события удвоения креатинина в сыворотке, терминальная болезнь почек, причина смерти) произошла у 116 пациентов в группе олмесартана (41,1%) и у 129 пациентов в группе плацебо (45,4%) (HR 0,97 (95%) от 0,75 до. Составная вторичная сердечно-сосудистая конечная точка возникла у 40 пациентов, получавших олмесартан (14,2%), и у 53 пациентов, получавших плацебо (18,7%). Эта составная сердечно-сосудистая конечная точка включала сердечно-сосудистую смертность у 10 (3,5%) пациентов, получавших олмезартан, по сравнению с 3 (1,1%) плацебо, общая смертность 19 (6,7%) против. 20 (7,0%), нефатальный инсульт 8 (2,8%) против. 11 (3,9%) и нефатальный инфаркт миокарда 3 (1,1%) против. 7 (2,5%) или..

Амлодипин - Компонент Cardioplus AM D представляет собой блокатор кальциевых каналов, который ингибирует поток трансмембранции ионов кальция через потенциально зависимые каналы L-типа в сердце и гладкие мышцы. Экспериментальные данные показывают, что амлодипин связывается как с дигидропиридином, так и с недигидропиридином. Амлодипин является относительно селективным по отношению к сосудам и оказывает большее влияние на клетки гладких сосудистых мышц, чем на клетки сердечной мышцы. Эффект амлодипина, снижающий артериальное давление, основан на прямом расслабляющем воздействии на гладкие мышцы, что приводит к снижению периферического сопротивления и, следовательно, артериального давления.

У пациентов с гипертонической болезнью амлодипин вызывает дозозависимое, длительное снижение артериального давления. Не было никаких признаков гипотонии в первой дозе, тахифилаксии во время длительного лечения или гипертонии отскока после внезапного прекращения терапии.

После введения терапевтических доз пациентам с высоким кровяным давлением амлодипин приводит к эффективному снижению артериального давления в спине, сидя и стоя. Хроническое применение амлодипина не связано со значительными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламина в плазме. У пациентов с гипертонической болезнью с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина снижают сосудистое сопротивление почек и увеличивают скорость клубочковой фильтрации и эффективный поток в плазме почек без изменения фракции фильтрации или протеинурии.

Гемодинамические исследования у пациентов с сердечной недостаточностью и в клинических исследованиях, основанных на стресс-тестах у пациентов с сердечной недостаточностью NYHA класса II-IV, показали, что амлодипин не вызывает клинического ухудшения с точки зрения толерантности к стрессу, фракции выброса левого желудочка и клинических признаков и симптомов.

плацебо-контролируемое исследование (LOB), оценивающее пациентов с сердечной недостаточностью NYHA класса III-IV, получавших дигит, диуретики и ингибиторы АПФ, показало, что амлодипин не увеличивает риск смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью.

В последующем плацебо-контролируемом долгосрочном исследовании (LOB-2) с амлодипином у пациентов с сердечной недостаточностью NYHA III и IV без клинических симптомов или объективных результатов, которые указывают на основное ишемическое заболевание, со стабильными дозами ингибиторов АПФ, digitalis и диуретики не влияли на общую или сердечно-сосудистую смертность. В той же популяции амлодипин был связан с повышенными сообщениями о отеке легких, хотя не было значительных различий в частоте обострения сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.

Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости, как снижение артериального давления и лечение липидами для предотвращения сердечных приступов (ALLHAT) был назначен, был проведен, сравнить новые лекарственные препараты: амлодипин 2,5-10 мг / сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл 10-40 мг / сут (Ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии для тиазидного диуретика хлороталидона 12,5-25 мг / сут с легкой и умеренной гипертензией.€

В общей сложности 33 357 пациентов с гипертонической болезнью в возрасте 55 лет и старше были рандомизированы и наблюдались в среднем в течение 4,9 лет. Пациенты имели по крайней мере один дополнительный фактор риска ИБС, включая: предыдущий инфаркт миокарда или инсульт (> 6 месяцев до регистрации) или документацию по другим атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеваниям (всего 51,5%), диабет 2 типа (36,1%), HDL-C <35 мг / дл диагностировано, левое отверстие.

Первичной конечной точкой была комбинация смертельного ИБС или нефатального инфаркта миокарда. Не было существенных различий в первичной конечной точке между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлороталидона: RR 0,98 95% ДИ (0,90-1,07) p = 0, 0,65. Среди вторичных конечных точек частота сердечной недостаточности (часть комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) в группе амлодипина была значительно выше, чем в группе хлорталидона (10,2% против. 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] с. <0,001). Тем не менее, не было существенной разницы в общей смертности между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона. RR 0,96 95% ДИ [0,89-1,02] р = 0, .20.

Гидрохлоротиазид тиазидный диуретик. Механизм гипотензивного действия тиазидных диуретиков не полностью известен. Тиазиды влияют на почечные трубчатые механизмы поглощения электролитра и непосредственно увеличивают экскрецию натрия и хлорида примерно в эквивалентных количествах. Диуретические эффекты гидрохлоротиазида уменьшают объем плазмы, повышают активность ренина в плазме и увеличивают секрецию альдостерона, что увеличивает потерю калия и бикарбоната в моче и уменьшает уровень калия в сыворотке. Соединение ренин-альдостерон опосредовано ангиотензином II, и поэтому совместное введение антагониста рецептора ангиотензина II имеет тенденцию обращать потери калия, связанные с тиазидными диуретиками. При гидрохлоротиазиде диурез начинается примерно через 2 часа, а пиковый эффект наступает примерно через 4 часа после введения дозы, а эффект длится примерно 6-12 часов.

Эпидемиологические исследования показали, что длительное лечение монотерапией гидрохлоротиазидом снижает риск сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Результаты клинических испытаний

Через 12 недель, двойной слепой, рандомизированное параллельное групповое исследование у 2492 пациентов (67% кавказских пациентов) Лечение Cardioplus AM D 40 мг / 10 мг / 25 мг привело к значительно большему снижению диастолического и систолического артериального давления, чем лечение одной из соответствующих двойных комбинаций олмесартан медоксомил 40 мг плюс амлодипин 10 мг, олмесартан медоксомил 40 мг плюс гидрохлоротиазид 25 мг и амлодипин 10 мг плюс гидрохлоротиазид 25 мг.

Дополнительный эффект снижения артериального давления Cardioplus AM D 40 мг / 10 мг / 25 мг по сравнению с аналоговыми двойными комбинациями составлял от -3,8 до -6,7 мм рт.ст. для сидячего диастолического и от -7,1 до -9,6 мм рт.ст. для систолического артериального давления сидя и произошло в течение первых 2 недель.

Пропорции пациентов, достигших целевого показателя артериального давления (<140/90 мм рт.ст. для недиабетиков и <130/80 мм рт.ст. для диабетиков) на 12 неделе, варьировались от 34,9% до 46,6% для групп двойного комбинированного лечения по сравнению с 64,3% для кардиоплаус AM D 40 мг / 2.

Во втором двойном слепом, рандомизированный, параллельное групповое исследование, у 2690 пациентов (99,9% кавказских пациентов) Лечение кардиоплосом BIN D (20 мг / 5 мг / 12,5 мг, 40 мг / 5 мг / 12,5 мг, 40 мг / 5 мг / 25 мг, 40 мг / 10 мг / 12,5 мг, 40 мг / 10 мг / 25 мг) привело к значительно большему снижению диастолического и систолического артериального давления по сравнению с соответствующими двойными комбинациями, олмесартан медоксомил 20 мг плюс амлодипин 5 мг, олмесартан медоксомил 40 мг плюс 5 мг амлодипина и олмесартан медоксомил 40 мг плюс 10 мг амлодипина, или. после 10 недель лечения.

Дополнительный эффект снижения артериального давления Cardioplus AM D по сравнению с соответствующими двойными комбинациями составлял от -1,3 до -1,9 мм рт.ст. для сидячего диастолического и от -2,7 до -4,9 мм рт.ст. для сидячего систолического артериального давления.

Пропорции пациентов, достигших целевого показателя артериального давления (<140/90 мм рт.ст. для недиабетиков и <130/80 мм рт.ст. для диабетиков) на 10 неделе, варьировались от 42,7% до 49,6% для групп двойного комбинированного лечения по сравнению с 52,4% до 58,8% для кардиопла

В рандомизированном, двойное слепое дополнительное исследование у 808 пациентов (99,9% кавказских пациентов) которые не контролировались адекватно после 8 недель терапии олмесартаном медоксомилом 40 мг плюс амлодипин 10 мг, Двойное комбинированное лечение Cardioplus AM D привело к численно дополнительному сидячему падению артериального давления -1,8 / -1,0 мм рт. Ст. При лечении Cardioplus AM D 40 мг / 10 мг / 12,5 мг и статистически значимому дополнительному падению артериального давления -3 , 6 / -2,8 мм рт.ст. при лечении Cardioplus AM D 40 мг / мг / мг / мг / мг по сравнению с олмесартаном медоксомилом 40 мг плюс амлодипин 10 мг двойной комбинации.

Лечение кардиоплосом AM D 40 мг / 10 мг / 25 мг тройной комбинированной терапии привело к статистически значимо более высокому проценту субъектов, достигших своего целевого показателя артериального давления, чем олмесартан медоксомил 40 мг плюс амлодипин 10 мг двойной комбинированной терапии (41,3% против. 24,2%); в то время как лечение кардиоплосом AM D 40 мг / 10 мг / 12,5 мг тройной комбинированной терапии привело к численно большему проценту субъектов, достигших своего целевого показателя артериального давления, чем с олмесартанмедоксомилом 40 мг плюс амлодипин 10 мг двойной комбинированной терапии (4.1.3% против. 24,2%); Комбинированная терапия (29,5% против 24,2%) у субъектов, которые не были адекватно контролированы двойной комбинированной терапией.

Эффект Cardioplus AM D, снижающий артериальное давление, был одинаковым независимо от возраста и пола и был одинаковым у пациентов с диабетом и без него.

Дополнительная информация:

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (текущий Telmisartan Alone и в сочетании с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (ветераны нефропатии при диабете)) использовали комбинацию ингибитора АПФ с исследованным блокатором ангиотензина II.

ONTARGET - это исследование, проведенное у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями или сахарным диабетом 2 типа, которое было связано с признаками повреждения эндорганом. VA NEPHRON-D был исследованием у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значительного положительного воздействия на почечные и / или сердечно-сосудистые результаты и смертность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острых травм почек и / или гипотонии по сравнению с монотерапией. Из-за их сходных фармакодинамических свойств эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Поэтому ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует использовать одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (исследование алискирена при диабете 2 типа с использованием конечных точек при сердечно-сосудистых и почечных заболеваниях) было исследование, в котором использовалось добавление алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецептора ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистые оба. Исследование было прекращено преждевременно из-за повышенного риска неблагоприятных результатов. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт были более распространены в группе алискирена, чем в группе плацебо, и побочные эффекты и серьезные побочные эффекты (гиперкалиемия, гипотония и почечная недостаточность) регистрировались чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Одновременное применение олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику обоих компонентов у здоровых добровольцев.

После перорального введения кардиоплаза AM D нормальным здоровым взрослым пиковые концентрации олмесартана, амлодипина и гидрохлоротиазида в плазме составляют приблизительно от 1,5 до 3 часов, от 6 до 8 часов и от 1,5 до 2 часов соответственно. Скорость и степень абсорбции олмезартана медоксомила, Амлодипин и гидрохлоротиазид из Cardioplus AM D такие же, как при введении в виде двойной фиксированной комбинации олмезартана медоксомила и амлодипина вместе с таблеткой гидрохлоротиазидного компонента или при введении в виде двойной фиксированной комбинации олмезартана медоксомила и гидрохлоротиазида вместе с одним амлодипином. компонент. Пища не влияет на биодоступность Cardioplus AM D .

Олмесартан медоксомил :

Поглощение и распределение:

Олмесартан медоксомил является пролекарством. Он быстро превращается во время всасывания из желудочно-кишечного тракта эстераз в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови в фармакологически активных метаболитах олмесартана. Не было обнаружено неповрежденного олмесартана медоксомила или неповрежденной боковой цепи медоксомила в плазме или экскрементах. Средняя абсолютная биодоступность олмезартана при мошенничестве с таблетками составляет 25,6%.

Средняя пиковая концентрация в плазме (C_{Максимум}) олмесартана достигается в течение примерно 2 часов после перорального приема олмесартана медоксомила, а концентрации олмесартана в плазме увеличиваются приблизительно линейно с увеличением пероральных доз приблизительно до 80 мг.

Пища оказала минимальное влияние на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартан медоксомил можно вводить с пищей или без нее.

Клинически значимых гендерных различий в фармакокинетике олмесартана не наблюдалось.

Олмесартан тесно связан с белком плазмы (99,7%), но вероятность клинически значимого сдвига связывания белка Взаимодействия между олмесартаном и другими сильно связанными совместно вводимыми агентами низка (что подтверждается отсутствием клинически значимого взаимодействия между олмесартаном медоксомилом и варфарином) ,. Связывание олмезартана с клетками крови незначительно. Средний объем распределения после внутривенного введения низок (16 - 29 л).

Биотрансформация и элиминация:

Общий клиренс мошенничества с олмесартаном в плазме обычно составлял 1,3 л / ч (CV 19%) и был относительно медленным по сравнению с печеночным кровотоком (прибл. 90 л / ч). После однократного перорального приема ₁₄olmesartan medoxomil с меткой C, 10-16% введенной радиоактивности выводится с мочой (подавляющее большинство в течение 24 часов после введения дозы), а остальная часть восстановленной радиоактивности выводится с калом. Исходя из системной доступности 25,6%, можно рассчитать, что абсорбированный олмесартан очищается как почечной экскрецией (прибл. 40%) и гепато-желчной экскрецией (прибл. 60)%). Вся восстановленная радиоактивность была идентифицирована как олмесартан. Никакого другого значительного метаболита не обнаружено. Энтерогепатическая рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку большая часть олмесартана выводится через желчные пути, применение у пациентов с обструкцией желчи противопоказано.

Конечный период полувыведения олмезартана варьировался от 10 до 15 часов после повторного перорального приема. Устойчивое состояние было достигнуто через 2-5 дней дозирования, и после 14 дней повторного дозирования дальнейшее накопление не наблюдалось. Мошенничество с почечным клиренсом составляло приблизительно 0,5-0,7 л / ч и не зависело от дозы.

Взаимодействие с наркотиками:

Секвестратор желчной кислоты colesevelam :

Одновременное применение 40 мг олмезартана медоксомила и 3750 мг гидрохлорида колесевелама у здоровых добровольцев привело к снижению C_{Максимум} на 28% и снижение auc олмесартана на 39%. Более низкие эффекты, 4% или. 15% снижение C_{Максимум} или. AUC наблюдались при введении олмезартана медоксомила за 4 часа до гидрохлорида колесевелама. Период полувыведения олмезартана был снижен на 50-52% независимо от того, вводили ли он одновременно или за 4 часа до гидрохлорида колесевелама.

Амлодипин:

Поглощение и распределение:

После перорального приема терапевтических доз амлодипин хорошо всасывается при острых уровнях в крови через 6-12 часов после введения дозы. Абсолютная биодоступность оценивалась в 64-80%. Объем распределения составляет примерно 21 л / кг. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97,5% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы.

На всасывание амлодипина не влияет одновременное потребление пищи.

Биотрансформация и элиминация:

Конечный период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 35-50 часов и соответствует дозировке один раз в день.

Амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, при этом 10% материнского соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Гидрохлоротиазид:

Поглощение и распределение:

После перорального введения олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида в комбинации среднее время до пиковых концентраций гидрохлоротиазида составляло от 1,5 до 2 часов после введения дозы. Гидрохлоротиазид на 68% связан с белками в плазме, и его видимый объем распределения составляет 0,83-1,14 л / кг.

Биотрансформация и элиминация:

Гидрохлоротиазид не метаболизируется у людей и почти полностью выводится с мочой в качестве неизмененного активного ингредиента. Около 60% пероральной дозы выводится в виде неизмененного активного ингредиента в течение 48 часов. Почечный клиренс составляет приблизительно 250-300 мл / мин. Конечный период полувыведения гидрохлоротиазида составляет 10-15 часов.

Фармакокинетика в особых группах населения

Детская популяция:

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязанности представлять результаты исследований с Cardioplus AM D во всех подгруппах педиатрической популяции с гипертонической болезнью.

старше (возраст 65 лет и старше):

У пациентов с гипертонической болезнью ольмезартан неуклонно увеличивался у пожилых людей (65 - 75 лет) примерно на 10. 35% и у очень пожилых людей (> 75 лет) ок. 44% по сравнению с младшей возрастной группой.

Это может быть хотя бы частично связано со средним снижением почечной функции в этой группе пациентов. Тем не менее, рекомендуемый график дозирования для пожилых людей одинаков, хотя при увеличении дозы рекомендуется соблюдать осторожность.

Время достижения самых высоких концентраций амлодипина в плазме одинаково у пожилых и молодых людей. Клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению AUC и периоду полувыведения у пожилых людей. Увеличение AUC и период полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, как и ожидалось, были для возрастной группы пациентов в этом исследовании.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижается как у здоровых, так и у гипертоников пожилого возраста по сравнению со здоровыми добровольцами.

Почечная недостаточность:

У пациентов с почечной недостаточностью олмезартан AUC неуклонно рос у пациентов с легкой, умеренной или средней степенью тяжести. тяжелая почечная недостаточность по сравнению со здоровым контролем на 62%, 82% и 179%. Фармакокинетика олмесартана медоксомила у пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась.

Амлодипин в основном метаболизируется до неактивных метаболитов. Десять процентов вещества выводится с мочой без изменений. Изменения концентрации амлодипина в плазме не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Амлодипин можно вводить в нормальных дозах у этих пациентов. Амлодипин нельзя диализировать.

Период полувыведения гидрохлоротиазида продлевается у пациентов с почечной недостаточностью.

дисфункция печени :

После однократного перорального введения значения AUC олмезартана у пациентов с легкой или легкой формой. умеренная дисфункция печени на 6% или. На 65% выше, чем соответствующие скорректированные здоровые контроли. Несвязанная фракция олмесартана через 2 часа после введения дозы у здоровых добровольцев, у пациентов с легкой дисфункцией печени и у пациентов с умеренной дисфункцией печени составляет 0,26%, 0,34% и т. Д.

После повторного введения дозы у пациентов с умеренной дисфункцией печени средний уровень олмесартана снова примерно на 65% выше, чем у других здоровых контролей. Олмесартан означает C_{Максимум} - Значения аналогичны для поврежденных печенью и здоровых субъектов. Олмесартан медоксомил не изучался у пациентов с тяжелой дисфункцией печени.

Имеются очень ограниченные клинические данные о введении амлодипина у пациентов с печеночной недостаточностью. Клиренс амлодипина снижается, а период полувыведения продлевается у пациентов с печеночной недостаточностью, что приводит к увеличению AUC примерно на 40% -60%.

Печеночная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику гидрохлоротиазида.

Комбинация ольмезартан медоксомил / амлодипин / гидрохлоротиазид

Исследование токсичности при повторных дозах на крысах показало, что комбинированное введение олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида не увеличивало ранее сообщенную и существующую токсичность отдельных активных веществ и не вызывало новой токсичности, и токсикологически синергетических эффектов не наблюдалось.

Никаких дополнительных исследований мутагенности, канцерогенности и репродуктивной токсичности для Cardioplus AM D не проводилось на основе хорошо понятого профиля безопасности отдельных активных веществ.

Олмесартан медоксомил

В исследованиях хронической токсичности на крысах и собаках олмесартан медоксомил показал эффекты, аналогичные ANDERE при₁ - антагонисты рецепторов и ингибиторы АПФ: повышенная мочевина в крови (БУН) и креатинин; Снижение массы сердца; Снижение параметров эритроцитов (эритроциты, гемоглобин, гематокрит); гистологические показания к повреждению почек (регенеративные поражения эпителия почек, утолщение базальной мембраны, дилатация т. Эти побочные эффекты, вызванные фармакологическими эффектами олмесартана медоксомила, также имели место в доклинических исследованиях на других АТ₁ - антагонисты рецепторов и ингибиторы АПФ и могут быть уменьшены путем одновременного перорального введения хлорида натрия.

Как и другие в₁ Было обнаружено, что антагонисты рецепторов олмесартан медоксомил увеличивает частоту разрывов хромосом в клеточных культурах in vitro, но не in vivo. Общие данные комплексной программы тестирования на генотоксичность показывают, что олмесартан вряд ли будет иметь генотоксические эффекты в клинических условиях использования.

Олмесартан медоксомил не был канцерогенным для крыс или трансгенных мышей.

В репродуктивных исследованиях на крысах олмезартан медоксомил не влиял на фертильность, и не было выявлено тератогенных эффектов. Как и в случае с другими антагонистами ангиотензина II, выживаемость потомства была снижена, и почечная дилатация таза наблюдалась после воздействия плотин в конце беременности и лактации. Не было никаких доказательств фтотоксического действия на кроликах.

Амлодипин

Репродуктивная токсикология

Исследования репродукции на крысах и мышах показали задержку родов, длительную продолжительность родов и снижение выживаемости щенков в дозах, примерно в 50 раз превышающих рекомендуемую максимальную дозу для человека в зависимости от мг / кг.

Нарушение рождаемости

Не было никакого влияния на фертильность крыс, получавших амлодипин (мужчины за 64 дня и женщины за 14 дней до спаривания), в дозах до 10 мг / кг / день (8 раз * рекомендуемая максимальная доза 10 мг на мг / м2 основа). В другом исследовании крыс, у которых самцов крыс лечили амлодипином безилатом в одной дозе в течение 30 дней, сопоставим с дозой для человека, на основе мг / кг, были обнаружены пониженный уровень гормона и тестостерона, стимулирующего использование фолликулов в плазме, а также снижение плотности сперматозоидов и количества сперматидов шин и клеток Сертоли.

Канцерогенез, мутагенез

Крысы и мыши, получавшие амлодипин в пищевых продуктах в течение двух лет, не показали признаков канцерогенности в концентрациях, рассчитанных для суточной дозы 0,5, 1,25 и 2,5 мг / кг / день. Самая высокая доза (аналогичная мышам и дважды для крыс * рекомендуемая максимальная клиническая доза на основе 10 мг / м2) была близка к максимально переносимой дозе для мышей, но не для крыс.

Исследования мутагенности не показали эффектов, связанных с лекарственными средствами на уровне генов или хромосом.

Гидрохлоротиазид

Исследования с гидрохлоротиазидом показали неоднозначные доказательства генотоксических или канцерогенных эффектов в некоторых экспериментальных моделях. Тем не менее, обширный опыт применения гидрохлоротиазида у человека не показал никакой связи между его применением и увеличением новообразований.

Непригодный.

Нет особых требований.