Tribenzor

Лечение эссенциальной гипертонии.

Дополнительная терапия

Трибензор показан взрослым пациентам, у которых артериальное давление не контролируется адекватно при комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина, принимаемых в виде двухкомпонентной композиции.

Заместительная терапия

Трибензор показан в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов, у которых артериальное давление адекватно контролируется комбинацией олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида, принимаемых в виде двухкомпонентного (олмесартан медоксомил и амлодипин или олмесартан медоксомил и гидрохлоротиазид) и однокомпонентного препарата ( гидрохлоротиазид или амлодипин).

Дозировка

Взрослые

Рекомендуемая доза Tribenzor составляет 1 таблетку в день.

Дополнительная терапия

Трибензор 20 мг / 5 мг / 12,5 мг может назначаться пациентам, у которых артериальное давление не контролируется адекватно на олмесартан медоксомил 20 мг и амлодипин 5 мг в виде двухкомпонентной комбинации.

Трибензор 40 мг / 5 мг / 12,5 мг может назначаться пациентам, у которых артериальное давление не контролируется адекватно на олмесартан медоксомил 40 мг и амлодипин 5 мг в виде двухкомпонентной комбинации, или пациентам, у которых артериальное давление не контролируется адекватно на Tribenzor 20 мг / 5 мг / 12,5 мг.

Трибензор 40 мг / 5 мг / 25 мг может назначаться пациентам, у которых артериальное давление не контролируется адекватно на Tribenzor 40 мг / 5 мг / 12,5 мг.

Трибензор 40 мг / 10 мг / 12,5 мг может назначаться пациентам, у которых артериальное давление не контролируется адекватно на олмесартан медоксомил 40 мг и амлодипин 10 мг в виде двухкомпонентной комбинации или трибензор 40 мг / 5 мг / 12,5 мг.

Трибензор 40 мг / 10 мг / 25 мг может назначаться пациентам, у которых артериальное давление не контролируется адекватно на Tribenzor 40 мг / 10 мг / 12,5 мг или Tribenzor 40 мг / 5 мг / 25 мг.

Пошаговое титрование дозировки отдельных компонентов рекомендуется перед переходом на комбинацию из трех компонентов. При клинически целесообразном можно рассмотреть прямое изменение от двухкомпонентной комбинации к тройной комбинации.

Заместительная терапия

Пациенты, контролируемые стабильными дозами олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида, принимаемыми одновременно с двухкомпонентным (олмесартан медоксомил и амлодипин или олмесартан медоксомил и гидрохлоротиазид) и однокомпонентным препаратом (гидрохлоротиазид или амлодипин), могут быть переведены на Tribenzor содержащие те же компоненты дозы.

Максимальная рекомендуемая доза Tribenzor составляет 40 мг / 10 мг / 25 мг в день.

Пожилые люди (возраст 65 лет и старше)

Осторожность, включая более частый мониторинг артериального давления, рекомендуется пожилым людям, особенно при максимальной дозе Tribenzor 40 мг / 10 мг / 25 мг в день.

Увеличение дозировки должно происходить с осторожностью у пожилых людей.

Имеются очень ограниченные данные об использовании Tribenzor у пациентов в возрасте 75 лет и старше. Рекомендуется соблюдать особую осторожность, включая более частый мониторинг артериального давления.

Почечная недостаточность

Максимальная доза для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30 - 60 мл / мин) составляет Tribenzor 20 мг / 5 мг / 12,5 мг из-за ограниченного опыта дозировки олмесартана медоксомила 40 мг в этой группе пациентов.

Мониторинг сывороточных концентраций калия и креатинина рекомендуется у пациентов с умеренной почечной недостаточностью.

Применение Tribenzor у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) противопоказано.

Печеночная недостаточность

Tribenzor следует использовать с осторожностью у пациентов с легкой печеночной недостаточностью.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью максимальная доза не должна превышать трибензор 20 мг / 5 мг / 12,5 мг один раз в день. Тщательный мониторинг артериального давления и почечной функции рекомендуется у пациентов с печеночной недостаточностью.

Как и у всех антагонистов кальция, период полувыведения амлодипина продлевается у пациентов с нарушениями функции печени, и рекомендации по дозировке не установлены. Поэтому трибензор следует назначать с осторожностью этим пациентам. Фармакокинетика амлодипина не была изучена при тяжелой печеночной недостаточности. Амлодипин следует начинать в самой низкой дозе и медленно титровать у пациентов с нарушениями функции печени.

Использование Tribenzor противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, холестазом или обструкцией желчевыводящих путей.

Детская популяция

Tribenzor не рекомендуется для пациентов в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.

Способ применения:

Таблетку следует проглотить с достаточным количеством жидкости (например,. г. один стакан воды). Таблетку не следует жевать и принимать в одно и то же время каждый день.

Трибензор можно принимать с едой или без.

Повышенная чувствительность к активным веществам, к производным дигидропиридина или к веществам, полученным из сульфонамида (поскольку гидрохлоротиазид является лекарственным средством, полученным из сульфонамида) или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Тяжелая почечная недостаточность.

Огнеупорная гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и симптоматическая гиперурикемия.

Тяжелая печеночная недостаточность, холестаз и обструктивные нарушения желчевыводящих путей.

2 и 3 триместра беременности.

Одновременный прием Tribenzor с алискиренсодержащими продуктами противопоказан пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл / мин / 1,73 м²).

Из-за амлодипинового компонента Tribenzor противопоказан пациентам с:

- Шок (включая кардиогенный шок).

- Сильная гипотензия

- Препятствие оттока тракта левого желудочка (например,. высокий уровень аортального стеноза).

- Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с гиповолемией или истощением натрия:

Симптоматическая гипотензия может возникнуть у пациентов с истощением объема и / или натрия в результате интенсивной диуретической терапии, ограничения содержания диетической соли, диареи или рвоты, особенно после первой дозы. Рекомендуется коррекция этого состояния до введения Tribenzor или тщательного медицинского наблюдения в начале лечения.

Другие условия со стимуляцией системы ренин-ангиотензин-альдостерон:

У пациентов, у которых сосудистый тонус и почечная функция зависят преимущественно от активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон (е. г. пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или лежащей в основе почечной недостаточностью, включая стеноз почечной артерии), лечение лекарственными средствами, влияющими на эту систему, было связано с острой гипотензией, азотемией, олигурией или, редко, острой почечной недостаточностью.

Реноваскулярная гипертензия:

Существует повышенный риск тяжелой гипотонии и почечной недостаточности, когда пациенты с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии с одной функционирующей почкой получают лекарственные средства, которые влияют на систему ренин-ангиотензин-альдостерон.

Почечная недостаточность и трансплантация почки:

Когда Tribenzor используется у пациентов с нарушенной функцией почек, рекомендуется периодический мониторинг сывороточных концентраций калия и креатинина.

Использование Tribenzor не рекомендуется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин).

Азотемия, связанная с тиазидным диуретиком, может возникать у пациентов с нарушениями функции почек.

Если прогрессирующая почечная недостаточность становится очевидной, необходима тщательная переоценка терапии с учетом прекращения диуретической терапии.

Нет опыта введения Tribenzor у пациентов с недавней трансплантацией почки или у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (i. е. клиренс креатинина <12 мл / мин).

Двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS):

Существуют доказательства того, что одновременное использование ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск гипотонии, гиперкалиемии и снижения почечной функции (включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется двойная блокада RAAS за счет комбинированного использования ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена.

Если двойная блокадная терапия считается абсолютно необходимой, это должно происходить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного контроля почечной функции, электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует использовать одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Печеночная недостаточность:

Воздействие амлодипина и олмезартана медоксомила увеличивается у пациентов с печеночной недостаточностью.

Кроме того, незначительные изменения баланса жидкости и электролита во время терапии тиазидом могут ускорить печеночную кому у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени.

Следует соблюдать осторожность при назначении Tribenzor пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью доза олмесартана медоксомила не должна превышать 20 мг.

У пациентов с нарушениями функции печени амлодипин следует начинать с нижнего конца диапазона дозирования, и следует соблюдать осторожность как при начальном лечении, так и при увеличении дозы.

Использование Tribenzor противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, холестазом или обструкцией желчевыводящих путей.

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия :

Из-за амлодипинового компонента Tribenzor, как и у других вазодилататоров, особая осторожность проявляется у пациентов, страдающих аортальным или митральным стенозом или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Первичный альдостеронизм:

Пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные лекарственные средства, действующие посредством ингибирования системы ренин-ангиотензин. Поэтому использование Tribenzor не рекомендуется у таких пациентов.

Метаболические и эндокринные эффекты:

Тиазидная терапия может нарушать толерантность к глюкозе. У пациентов с диабетом может потребоваться корректировка дозы инсулина или пероральных гипогликемических агентов. Латентный сахарный диабет может проявиться во время терапии тиазидом.

Повышение уровня холестерина и триглицеридов является нежелательным эффектом, который, как известно, связан с терапией тиазидными диуретиками.

Может возникнуть гиперурикемия или у некоторых пациентов, получающих терапию тиазидом, может быть осаждена откровенная подагра.

Электролитный дисбаланс:

Что касается любого пациента, получающего диуретическую терапию, периодическое определение сывороточных электролитов должно проводиться через соответствующие интервалы.

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать дисбаланс жидкости или электролита (включая гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Предупреждающими признаками дисбаланса жидкости или электролита являются сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, мышечные боли или судороги, мышечная усталость, гипотония, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные нарушения, такие как тошнота или рвота.

Риск гипокалиемии является наибольшим у пациентов с циррозом печени, у пациентов, испытывающих оживленный диурез, у пациентов, которые получают недостаточное пероральное потребление электролитов, и у пациентов, получающих сопутствующую терапию кортикостероидами или АКТГ .

И наоборот, из-за антагонизма к рецепторам ангиотензина-II (AT₁) через олмесартан медоксомил компонент гиперкалиемии Tribenzor может возникнуть, особенно при наличии почечной недостаточности и / или сердечной недостаточности, а также сахарного диабета. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови у пациентов из группы риска. Калийсберегающие диуретики, добавки калия или заменители калийсодержащих солей и другие лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия в сыворотке (e. г. гепарин) следует применять осторожно с Tribenzor и с частым мониторингом уровня калия.

Нет никаких доказательств того, что олмесартан медоксомил уменьшит или предотвратит диуретическую гипонатриемию. Дефицит хлоридов обычно мягкий и обычно не требует лечения.

Тиазиды могут снижать экскрецию кальция с мочой и вызывать прерывистое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция.

Гиперкальциемия может быть свидетельством скрытого гиперпаратиреоза. Тиазиды следует прекратить до проведения тестов на функцию паращитовидной железы.

Было показано, что тиазиды увеличивают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Разбавляющая гипонатриемия может возникнуть у эдематозных пациентов в жаркую погоду.

Литий:

Как и в случае с другими антагонистами рецептора ангиотензина II, совместное введение трибензора и лития не рекомендуется.

Сердечная недостаточность:

Как следствие ингибирования системы ренин-ангиотензин-альдостерон, изменения в почечной функции могут ожидаться у восприимчивых людей.

У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, почечная функция которых может зависеть от активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистами рецептора ангиотензина было связано с олигурией и / или прогрессирующей азотемией и (редко) с острой почечной недостаточностью и / или смертью.

Пациентов с сердечной недостаточностью следует лечить с осторожностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) зарегистрированная частота отека легких была выше в группе амлодипина, чем в группе плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует использовать с осторожностью у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут увеличить риск будущих сердечно-сосудистых событий и смертности.

Эластичная энтеропатия

В очень редких случаях о тяжелой хронической диарее с существенной потерей веса сообщалось у пациентов, принимавших олмесартан через несколько месяцев или лет после начала приема препарата, возможно, вызванной локализованной реакцией замедленной гиперчувствительности. Кишечная биопсия пациентов часто демонстрирует атрофию ворсин. Если у пациента развиваются эти симптомы во время лечения олмесартаном и при отсутствии других явных этиологий, лечение олмесартаном следует немедленно прекратить и не следует возобновлять. Если диарея не улучшается в течение недели после прекращения, дальнейший специалист (например,. гастроэнтеролог) совет должен быть рассмотрен.

Острая близорукость и вторичная угловая глаукома

Гидрохлоротиазид, сульфонамид, может вызывать идиосинкратическую реакцию, приводя к острой преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или глазной боли и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема препарата. Необработанная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение - как можно быстрее прекратить прием гидрохлоротиазида. Оперативное медицинское или хирургическое лечение может потребоваться, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать историю аллергии на сульфонамид или пенициллин.

Беременность:

Антагонисты рецептора ангиотензина II не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии антагонистами рецептора ангиотензина II не считается необходимым, пациенты, планирующие беременность, должны быть заменены альтернативными антигипертензивными препаратами, которые имеют установленный профиль безопасности для использования во время беременности. Когда диагностируется беременность, лечение антагонистами рецептора ангиотензина II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Детская популяция:

Трибензор не показан детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Пожилые люди:

У пожилых людей увеличение дозировки должно происходить с осторожностью.

Светочувствительность:

Сообщалось о случаях реакций светочувствительности с тиазидными диуретиками. Если реакция светочувствительности происходит во время лечения Tribenzor, рекомендуется прекратить лечение. Если повторное введение мочегонного средства считается необходимым, рекомендуется защитить участки, подверженные воздействию солнца или искусственного UVA

Другой:

Как и в случае любого антигипертензивного средства, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца или ишемическим цереброваскулярным заболеванием может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду могут возникать у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без нее, но чаще встречаются у пациентов с таким анамнезом.

Обострение или активация системной красной волчанки сообщалось с использованием тиазидных диуретиков.

Как и со всеми другими антагонистами рецептора ангиотензина II, эффект олмесартана, снижающий артериальное давление, несколько меньше у чернокожих пациентов, чем у не чернокожих, Однако, этот эффект не был замечен в одном из трех клинических испытаний с Tribenzor, который включал чернокожих пациентов (30%) см. также раздел 5.1.

Не было проведено исследований влияния на способность управлять автомобилем и пользоваться машинами.

Однако следует иметь в виду, что головокружение, головная боль, тошнота или усталость могут иногда возникать у пациентов, принимающих антигипертензивную терапию, и что эти симптомы могут ухудшать способность реагировать. Внимание рекомендуется особенно в начале лечения.

Безопасность Tribenzor была исследована в клинических испытаниях у 7826 пациентов, получавших олмесартан медоксомил в комбинации с амлодипином и гидрохлоротиазидом.

Побочные реакции от клинических испытаний, исследований безопасности после авторизации и спонтанных сообщений обобщены в таблице 1 для Tribenzor, а также для отдельных компонентов олмесартан медоксомил, амлодипин и гидрохлоротиазид на основе известного профиля безопасности отдельных компонентов.

Наиболее частыми побочными реакциями во время лечения Tribenzor являются периферические отеки, головная боль и головокружение.

Следующие терминологии были использованы для классификации возникновения нежелательных эффектов:

Очень часто (> 1/10)

Обычный (> 1/100 до <1/10)

Нечасто (> 1/1000 до <1/100)

Редкий (> 1/10000 до <1/1000)

Очень редко (<1/10000)

Неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным)

Таблица 1: Обзор побочных реакций с Tribenzor и отдельными компонентами

Симптомы:

Максимальная доза Tribenzor составляет 40 мг / 10 мг / 25 мг один раз в день. Нет информации о передозировке Tribenzor у людей. Наиболее вероятным эффектом передозировки Tribenzor является гипотония.

Наиболее вероятными эффектами передозировки олмесартана медоксомила являются гипотония и тахикардия; брадикардия может возникнуть при наличии парасимпатической (вагальной) стимуляции.

Можно ожидать, что передозировка амлодипина приведет к чрезмерной периферической вазодилатации с выраженной гипотензией и, возможно, рефлекторной тахикардией. Сообщалось о отмеченной и потенциально длительной системной гипотонии, вплоть до шока с летальным исходом.

Передозировка гидрохлоротиазидом связана с истощением электролита (гипокалиемия, гипохлоремия) и обезвоживанием в результате чрезмерного диуреза.

Наиболее распространенными признаками и симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к мышечному спазму и / или усилению сердечной аритмии, связанной с одновременным применением дигиталис-гликозидов или некоторых антиаритмических лекарственных средств.

Лечение:

В случае передозировки Tribenzor, лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Управление зависит от времени приема пищи и тяжести симптомов.

Если потребление недавно, можно рассмотреть промывание желудка. Было показано, что у здоровых людей введение активированного угля сразу или через 2 часа после приема амлодипина существенно снижает всасывание амлодипина.

Клинически значимая гипотензия из-за передозировки Tribenzor требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая тщательный мониторинг функции сердца и легких, повышение конечностей и внимание к объему циркулирующей жидкости и выходу мочи. Вазоконстриктор может быть полезен для восстановления тонуса сосудов и артериального давления при условии, что нет никаких противопоказаний к его применению. Внутривенный глюконат кальция может быть полезен для устранения последствий блокады кальциевых каналов.

Сывороточные электролиты и креатинин следует часто контролировать. Если возникает гипотензия, пациент должен быть помещен в положение лежа на спине, с заменой соли и объема.

Поскольку амлодипин сильно связан с белками, диализ вряд ли будет полезным. Диализируемость олмезартана или гидрохлоротиазида неизвестна.

Степень удаления олмесартана и гидрохлоротиазида гемодиализом не установлена.

Pharmacotherapeutic group: Angiotensin II antagonists, calcium channel blockers and diuretics.

ATC code: C09DX03.

Tribenzor is a combination of an angiotensin II receptor antagonist, olmesartan medoxomil, a calcium channel blocker, amlodipine besilate and a thiazide diuretic, hydrochlorothiazide. The combination of these ingredients has an additive antihypertensive effect, reducing blood pressure to a greater degree than each component alone.

Olmesartan medoxomil is an orally active, selective angiotensin II receptor (type AT₁) antagonist. Angiotensin II is the primary vasoactive hormone of the renin-angiotensin-aldosterone system and plays a significant role in the pathophysiology of hypertension. The effects of angiotensin II include vasoconstriction, stimulation of the synthesis and release of aldosterone, cardiac stimulation and renal reabsorption of sodium. Olmesartan blocks the vasoconstrictor and aldosterone-secreting effects of angiotensin II by blocking its binding to the AT₁ receptor in tissues including vascular smooth muscle and the adrenal gland. The action of olmesartan is independent of the source or route of synthesis of angiotensin II. The selective antagonism of the angiotensin II (AT₁) receptors by olmesartan results in increases in plasma renin levels and angiotensin I and II concentrations, and some decrease in plasma aldosterone concentrations.

In hypertension, olmesartan medoxomil causes a dose-dependent, long-lasting reduction in arterial blood pressure. There has been no evidence of first-dose hypotension, of tachyphylaxis during long-term treatment, or of rebound hypertension after abrupt cessation of therapy.

Once daily dosing with olmesartan medoxomil provides an effective and smooth reduction in blood pressure over the 24 hour dose interval. Once daily dosing produced similar decreases in blood pressure as twice daily dosing at the same total daily dose.

With continuous treatment, maximum reductions in blood pressure are achieved by 8 weeks after the initiation of therapy, although a substantial proportion of the blood pressure lowering effect is already observed after 2 weeks of treatment.

The effect of olmesartan medoxomil on mortality and morbidity is not yet known.

The Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) study in 4447 patients with type 2 diabetes, normo-albuminuria and at least one additional cardiovascular risk factor, investigated whether treatment with olmesartan could delay the onset of microalbuminuria. During the median follow-up duration of 3.2 years, patients received either olmesartan or placebo in addition to other antihypertensive agents, except ACE inhibitors or ARBs.

For the primary endpoint, the study demonstrated a significant risk reduction in the time to onset of microalbuminuria, in favour of olmesartan. After adjustment for BP differences this risk reduction was no longer statistically significant. 8.2% (178 of 2160) of the patients in the olmesartan group and 9.8% (210 of 2139) in the placebo group developed microalbuminuria.

For the secondary endpoints, cardiovascular events occurred in 96 patients (4.3%) with olmesartan and in 94 patients (4.2%) with placebo. The incidence of cardiovascular mortality was higher with olmesartan compared to placebo treatment (15 patients (0.7%) vs. 3 patients (0.1%)), despite similar rates for non-fatal stroke (14 patients (0.6%) vs. 8 patients (0.4%)), non-fatal myocardial infarction (17 patients (0.8%) vs. 26 patients (1.2%)) and non-cardiovascular mortality (11 patients (0.5%) vs. 12 patients (0.5%)). Overall mortality with olmesartan was numerically increased (26 patients (1.2%) vs. 15 patients (0.7%)), which was mainly driven by a higher number of fatal cardiovascular events.

The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) investigated the effects of olmesartan on renal and cardiovascular outcomes in 577 randomized Japanese and Chinese type 2 diabetic patients with overt nephropathy. During a median follow-up of 3.1 years, patients received either olmesartan or placebo in addition to other antihypertensive agents including ACE inhibitors.

The primary composite endpoint (time to first event of the doubling of serum creatinine, end-stage renal disease, all-cause death) occurred in 116 patients in the olmesartan group (41.1%) and 129 patients in the placebo group (45.4%) (HR 0.97 (95% CI 0.75 to 1.24); p=0.791). The composite secondary cardiovascular endpoint occurred in 40 olmesartan-treated patients (14.2%) and 53 placebo-treated patients (18.7%). This composite cardiovascular endpoint included cardiovascular death in 10 (3.5%) patients receiving olmesartan versus 3 (1.1%) receiving placebo, overall mortality 19 (6.7%) versus 20 (7.0%), non-fatal stroke 8 (2.8%) versus 11 (3.9%) and non-fatal myocardial infarction 3 (1.1%) versus 7 (2.5%), respectively.

The amlodipine component of Tribenzor is a calcium channel blocker that inhibits the transmembrane influx of calcium ions through the potential-dependent L-type channels into the heart and smooth muscle. Experimental data indicate that amlodipine binds to both dihydropyridine and non-dihydropyridine binding sites. Amlodipine is relatively vessel-selective, with a greater effect on vascular smooth muscle cells than on cardiac muscle cells. The antihypertensive effect of amlodipine derives from a direct relaxant effect on arterial smooth muscle, which leads to a lowering of peripheral resistance and hence of blood pressure.

In hypertensive patients, amlodipine causes a dose-dependent, long-lasting reduction in arterial blood pressure. There has been no evidence of first-dose hypotension, of tachyphylaxis during long-term treatment, or of rebound hypertension after abrupt cessation of therapy.

Following administration of therapeutic doses to patients with hypertension, amlodipine produces an effective reduction in blood pressure in the supine, sitting and standing positions. Chronic use of amlodipine is not associated with significant changes in heart rate or plasma catecholamine levels. In hypertensive patients with normal renal function, therapeutic doses of amlodipine reduce renal vascular resistance and increase glomerular filtration rate and effective renal plasma flow, without changing filtration fraction or proteinuria.

In haemodynamic studies in patients with heart failure and in clinical studies based on exercise tests in patients with NYHA class II-IV heart failure, amlodipine was found not to cause any clinical deterioration, as measured by exercise tolerance, left ventricular ejection fraction and clinical signs and symptoms.

A placebo-controlled study (PRAISE) designed to evaluate patients with NYHA class III-IV heart failure receiving digitalis, diuretics and ACE inhibitors, has shown that amlodipine did not lead to an increase in the risk of mortality and morbidity in patients with heart failure.

In a follow-up, long-term, placebo controlled study (PRAISE-2) of amlodipine in patients with NYHA III and IV heart failure without clinical symptoms or objective findings suggestive of underlying ischaemic disease, on stable doses of ACE inhibitors, digitalis, and diuretics, amlodipine had no effect on total or cardiovascular mortality. In this same population amlodipine was associated with increased reports of pulmonary oedema despite no significant difference in the incidence of worsening heart failure as compared to placebo.

A randomized double-blind morbidity-mortality study called the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) was performed to compare newer drug therapies: amlodipine 2.5-10 mg/d (calcium channel blocker) or lisinopril 10-40 mg/d (ACE-inhibitor) as first-line therapies to that of the thiazide-diuretic, chlorthalidone 12.5-25 mg/d in mild to moderate hypertension.”

A total of 33,357 hypertensive patients aged 55 or older were randomized and followed for a mean of 4.9 years. The patients had at least one additional CHD risk factor, including: previous myocardial infarction or stroke (> 6 months prior to enrollment) or documentation of other atherosclerotic CVD (overall 51.5%), type 2 diabetes (36.1%), HDL-C < 35 mg/dL (11.6%), left ventricular hypertrophy diagnosed by electrocardiogram or echocardiography (20.9%), current cigarette smoking (21.9%).

The primary endpoint was a composite of fatal CHD or non-fatal myocardial infarction. There was no significant difference in the primary endpoint between amlodipine-based therapy and chlorthalidone-based therapy: RR 0.98 95% CI (0.90-1.07) p=0.65. Among secondary endpoints, the incidence of heart failure (component of a composite combined cardiovascular endpoint) was significantly higher in the amlodipine group as compared to the chlorthalidone group (10.2% vs. 7.7%, RR 1.38, 95% CI [1.25-1.52] p<0.001). However, there was no significant difference in all-cause mortality between amlodipine-based therapy and chlorthalidone-based therapy. RR 0.96 95% CI [0.89-1.02] p=0.20.

Hydrochlorothiazide is a thiazide diuretic. The mechanism of the antihypertensive effect of thiazide diuretics is not fully known. Thiazides affect the renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption, directly increasing excretion of sodium and chloride in approximately equivalent amounts. The diuretic action of hydrochlorothiazide reduces plasma volume, increases plasma renin activity and increases aldosterone secretion, with consequent increases in urinary potassium and bicarbonate loss, and decreases in serum potassium. The renin-aldosterone link is mediated by angiotensin II and therefore coadministration of an angiotensin II receptor antagonist tends to reverse the potassium loss associated with thiazide diuretics. With hydrochlorothiazide, onset of diuresis occurs at about 2 hours and peak effect occurs at about 4 hours post-dose, whilst the action persists for approximately 6-12 hours.

Epidemiological studies have shown that long-term treatment with hydrochlorothiazide monotherapy reduces the risk of cardiovascular mortality and morbidity.

Results of Clinical Studies

In a 12-week, double-blind, randomised, parallel-group study in 2492 patients (67% Caucasian patients), treatment with Tribenzor 40 mg/10 mg/25 mg resulted in significantly greater reductions in diastolic and systolic blood pressures than treatment with either of the corresponding dual combinations, olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg, olmesartan medoxomil 40 mg plus hydrochlorothiazide 25 mg and amlodipine 10 mg plus hydrochlorothiazide 25 mg, respectively.

The additional blood pressure lowering effect from Tribenzor 40 mg/10 mg/25 mg compared to the analogous dual combinations was between -3.8 and -6.7 mmHg for seated diastolic and between -7.1 and -9.6 mmHg for seated systolic blood pressure and occurred within the first 2 weeks.

The proportions of patients reaching blood pressure goal (< 140/90 mmHg for non-diabetic patients and < 130/80 mmHg for diabetic patients) at week 12 ranged from 34.9% to 46.6% for the dual combination treatment groups compared to 64.3% for Tribenzor 40 mg/10 mg/25 mg.

In a second double-blind, randomised, parallel-group study in 2690 patients (99.9% Caucasian patients), treatment with Tribenzor (20 mg/5 mg/12.5 mg, 40 mg/5 mg/12.5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12.5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) resulted in significantly greater reductions in diastolic and systolic blood pressure compared to the corresponding dual combinations, olmesartan medoxomil 20 mg plus amlodipine 5 mg, olmesartan medoxomil 40 mg plus 5 mg amlodipine and olmesartan medoxomil 40 mg plus 10 mg amlodipine, respectively, after 10 weeks of treatment.

The additional blood pressure lowering effect from Tribenzor compared to the corresponding dual combinations was between -1.3 and -1.9 mmHg for seated diastolic and between -2.7 and -4.9 mmHg for seated systolic blood pressure.

The proportions of patients reaching blood pressure goal (< 140/90 mmHg for non-diabetic patients and < 130/80 mmHg for diabetic patients) at week 10 ranged from 42.7% to 49.6% for the dual combination treatment groups compared to 52.4% to 58.8% for Tribenzor.

In a randomised, double-blind, add-on study in 808 patients (99.9 % Caucasian patients) not adequately controlled after 8-weeks therapy with olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg dual combination treatment with Tribenzor resulted in numerically additional seated blood pressure reduction of -1.8/-1.0 mmHg when treated with Tribenzor 40 mg/10 mg/12.5 mg and a statistically significant additional seated blood pressure reduction of -3.6/-2.8 mmHg when treated with Tribenzor 40 mg/10 mg/25 mg compared to the olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg dual combination.

Treatment with Tribenzor 40 mg/10 mg/25 mg triple-combination therapy resulted in a statistically significantly greater percentage of subjects reaching their blood pressure goal compared to olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg dual combination therapy (41.3% vs. 24.2%); while the treatment with Tribenzor 40 mg/10 mg/12.5 mg triple-combination therapy resulted in a numerically greater percentage of subjects reaching their blood pressure goal compared to olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg dual-combination therapy (29.5% vs. 24.2%) in subjects not adequately controlled on dual-combination therapy.

The antihypertensive effect of Tribenzor was similar irrespective of age and gender, and was similar in patients with and without diabetes.

Other information:

Two large randomised, controlled trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) and VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) have examined the use of the combination of an ACE-inhibitor with an angiotensin II receptor blocker.

ONTARGET was a study conducted in patients with a history of cardiovascular or cerebrovascular disease, or type 2 diabetes mellitus accompanied by evidence of end-organ damage. VA NEPHRON-D was a study in patients with type 2 diabetes mellitus and diabetic nephropathy.

These studies have shown no significant beneficial effect on renal and/or cardiovascular outcomes and mortality, while an increased risk of hyperkalaemia, acute kidney injury and/or hypotension as compared to monotherapy was observed. Given their similar pharmacodynamic properties, these results are also relevant for other ACE-inhibitors and angiotensin II receptor blockers.

ACE-inhibitors and angiotensin II receptor blockers should therefore not be used concomitantly in patients with diabetic nephropathy.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was a study designed to test the benefit of adding aliskiren to a standard therapy of an ACE-inhibitor or an angiotensin II receptor blocker in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease, cardiovascular disease, or both. The study was terminated early because of an increased risk of adverse outcomes. Cardiovascular death and stroke were both numerically more frequent in the aliskiren group than in the placebo group and adverse events and serious adverse events of interest (hyperkalaemia, hypotension and renal dysfunction) were more frequently reported in the aliskiren group than in the placebo group.

Одновременный прием олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику любого компонента у здоровых людей.

После перорального приема Tribenzor у нормальных здоровых взрослых пиковые концентрации олмесартана, амлодипина и гидрохлоротиазида в плазме достигаются примерно через 1,5-3 часа, от 6 до 8 часов и от 1,5 до 2 часов соответственно. Скорость и степень абсорбции олмезартана медоксомила, амлодипин и гидрохлоротиазид из Tribenzor такие же, как при введении в виде двухфиксированной комбинации олмезартана медоксомила и амлодипина вместе с однокомпонентной таблеткой гидрохлоротиазида или при введении в виде двухфиксированной комбинации олмезартана медоксомила и гидрохлоротиазида вместе с амлодипином однокомпонентная таблетка с одинаковыми дозировками. Пища не влияет на биодоступность Tribenzor.

Олмесартан медоксомил :

Поглощение и распределение:

Олмесартан медоксомил является пролекарством. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит, олмесартан, эстераз в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время всасывания из желудочно-кишечного тракта. В плазме или экскрементах не было обнаружено неповрежденного олмесартана медоксомила или неповрежденной боковой цепи. Средняя абсолютная биодоступность олмезартана из состава таблетки составила 25,6%.

Средняя пиковая концентрация в плазме (C_{Максимум}) олмесартана достигается в течение примерно 2 часов после перорального приема олмесартана медоксомила, а концентрации олмесартана в плазме увеличиваются приблизительно линейно с увеличением однократных пероральных доз примерно до 80 мг.

Пища оказала минимальное влияние на биодоступность олмесартана, и поэтому олмесартан медоксомил можно вводить с пищей или без нее.

Клинически значимых гендерных различий в фармакокинетике олмесартана не наблюдалось.

Олмесартан тесно связан с белком плазмы (99,7%), но вероятность клинически значимых взаимодействий связывания белка между олмесартаном и другими сильно связанными совместно вводимыми активными веществами низкая (что подтверждается отсутствием клинически значимого взаимодействия между олмесартаном медоксомилом и варфарином). ). Связывание олмезартана с клетками крови незначительно. Средний объем распределения после внутривенного введения низок (16 - 29 л).

Биотрансформация и элиминация:

Общий плазменный клиренс олмесартана обычно составлял 1,3 л / ч (CV 19%) и был относительно медленным по сравнению с печеночным кровотоком (около 90 л / ч). После однократного перорального приема ¹⁴С-меченный олмесартан медоксомил, 10-16% введенной радиоактивности выводится с мочой (подавляющее большинство в течение 24 часов после введения дозы), а остальная часть восстановленной радиоактивности выводится с калом. Исходя из системной доступности 25,6%, можно рассчитать, что абсорбированный олмесартан очищается как почечной экскрецией (около 40%), так и гепато-билиарной экскрецией (около 60%). Вся восстановленная радиоактивность была идентифицирована как олмесартан. Никакого другого значительного метаболита обнаружено не было. Энтерогепатическая рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку значительная часть олмесартана выводится через желчевыводящие пути, применение у пациентов с обструкцией желчи противопоказано.

Конечный период полувыведения олмесартана варьировался от 10 до 15 часов после многократного перорального приема. Устойчивое состояние было достигнуто через 2-5 дней дозирования, и дальнейшее накопление не было очевидным после 14 дней повторного дозирования. Почечный клиренс составлял приблизительно 0,5-0,7 л / ч и не зависел от дозы.

Наркотиков взаимодействий:

Секвестр желчной кислоты colesevelam :

Одновременный прием 40 мг олмезартана медоксомила и 3750 мг гидрохлорида колесевелама у здоровых людей привел к снижению на 28% C_{Максимум} и снижение AUC олмесартана на 39%. Меньшие эффекты, снижение C на 4% и 15%_{Максимум} и AUC соответственно наблюдались, когда олмезартан медоксомил вводили за 4 часа до гидрохлорида колесевелама. Период полувыведения олмесартана был снижен на 50-52% независимо от того, вводили ли он одновременно или за 4 часа до гидрохлорида колесевелама.

Амлодипин:

Поглощение и распределение:

После перорального приема терапевтических доз амлодипин хорошо всасывается при пиковых уровнях в крови через 6-12 часов после введения дозы. Абсолютная биодоступность оценивается в диапазоне от 64 до 80%. Объем распределения составляет примерно 21 л / кг. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97,5% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы.

Абсорбция амлодипина не зависит от сопутствующего потребления пищи.

Биотрансформация и элиминация:

Конечный период полувыведения из плазмы составляет около 35-50 часов и соответствует дозировке один раз в день.

Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, при этом 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Гидрохлоротиазид:

Поглощение и распределение:

После перорального введения олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида в комбинации среднее время до пиковых концентраций гидрохлоротиазида составляло от 1,5 до 2 часов после введения дозы. Гидрохлоротиазид связан с белком в плазме на 68%, а его видимый объем распределения составляет 0,83 - 1,14 л / кг.

Биотрансформация и элиминация:

Гидрохлоротиазид не метаболизируется у человека и выводится почти полностью в виде неизмененного активного вещества с мочой. Около 60% пероральной дозы выводится в виде неизмененного активного вещества в течение 48 часов. Почечный клиренс составляет около 250 - 300 мл / мин. Конечный период полувыведения гидрохлоротиазида составляет 10 - 15 часов.

Фармакокинетика в особых группах населения

Детская популяция:

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязанности представлять результаты исследований с Tribenzor во всех подгруппах педиатрической популяции с гипертонической болезнью.

Пожилые люди (возраст 65 лет и старше):

У пациентов с гипертонической болезнью AUC олмезартана в стационарном состоянии был увеличен примерно на 35% у пожилых людей (65–75 лет) и примерно на 44% у очень пожилых людей (> 75 лет) по сравнению с более молодой возрастной группой.

Это может быть, по крайней мере, частично связано со средним снижением почечной функции в этой группе пациентов. Однако рекомендуемый режим дозировки для пожилых людей одинаков, хотя следует соблюдать осторожность при увеличении дозировки.

Время достижения пиковых концентраций амлодипина в плазме одинаково у пожилых и молодых людей. Клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению с увеличением AUC и устранением полужизни у пожилых людей. Увеличение AUC и период полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью были такими, как ожидалось для возрастной группы пациентов в этом исследовании.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижается как у здоровых, так и у гипертоников пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Почечная недостаточность:

У пациентов с почечной недостаточностью AUC олмезартана в устойчивом состоянии увеличился на 62%, 82% и 179% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, соответственно, по сравнению со здоровым контролем. Фармакокинетика олмесартана медоксомила у пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась.

Амлодипин интенсивно метаболизируется до неактивных метаболитов. Десять процентов вещества выводится с мочой без изменений. Изменения концентрации амлодипина в плазме не коррелируют со степенью почечной недостаточности. У этих пациентов амлодипин можно вводить в нормальной дозе. Амлодипин не диализуем.

Период полувыведения гидрохлоротиазида продлевается у пациентов с нарушениями функции почек.

Печеночная недостаточность:

После однократного перорального введения значения AUC олмезартана на 6% и 65% выше у пациентов с легкой и умеренной гепатической недостаточностью, соответственно, чем у соответствующих им здоровых контролей. Несвязанная фракция олмесартана через 2 часа после введения дозы у здоровых людей, у пациентов с легкой печеночной недостаточностью и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью составляет 0,26%, 0,34% и 0,41% соответственно.

После повторного введения дозы у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью среднее значение AUC по олмезартану снова примерно на 65% выше, чем при соответствующем здоровом контроле. Олмесартан означает C_{Максимум} значения похожи у лиц с нарушениями функции печени и здоровья. Олмесартан медоксомил не оценивался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Имеются очень ограниченные клинические данные относительно введения амлодипина пациентам с печеночной недостаточностью. Клиренс амлодипина уменьшается, а период полувыведения продлевается у пациентов с нарушениями функции печени, что приводит к увеличению AUC примерно на 40% - 60%.

Печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику гидрохлоротиазида.

Комбинация ольмезартан медоксомил / амлодипин / гидрохлоротиазид

Исследование токсичности при повторных дозах на крысах показало, что комбинированное введение олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида не усиливало ни одной из ранее сообщенных и существующих токсических эффектов отдельных агентов, ни вызывало какой-либо новой токсичности, и токсикологически синергетических эффектов не наблюдалось.

Никаких дополнительных исследований мутагенности, канцерогенности и репродуктивной токсичности для Tribenzor не проводилось на основе хорошо понятого профиля безопасности отдельных активных ингредиентов.

Олмесартан медоксомил

В исследованиях хронической токсичности на крысах и собаках олмесартан медоксомил показал эффекты, аналогичные другим AT₁ антагонисты рецепторов и ингибиторы АПФ: повышенная мочевина в крови (БУН) и креатинин; снижение массы сердца; снижение параметров эритроцитов (эритроциты, гемоглобин, гематокрит); гистологические признаки повреждения почек (регенеративные поражения почечного эпителия, утолщение базальной мембраны, дилатация канальцев). Эти неблагоприятные воздействия, вызванные фармакологическим действием олмесартана медоксомила, также имели место в доклинических исследованиях на других АТ₁ антагонисты рецепторов и ингибиторы АПФ и могут быть уменьшены путем одновременного перорального введения хлорида натрия.

Как и другие AT₁ Было обнаружено, что антагонисты рецепторов олмесартан медоксомил увеличивает частоту разрывов хромосом в клеточных культурах in vitro, но не in vivo. Общие данные комплексной программы тестирования на генотоксичность показывают, что олмесартан вряд ли будет оказывать генотоксическое действие в условиях клинического применения.

Олмесартан медоксомил не был канцерогенным для крыс или трансгенных мышей.

В репродуктивных исследованиях на крысах олмезартан медоксомил не влиял на фертильность, и не было никаких признаков тератогенного эффекта. Как и у других антагонистов ангиотензина II, выживаемость потомства была снижена, а расширение таза почки наблюдалось после воздействия плотин в конце беременности и лактации. У кроликов не было признаков фетотоксического эффекта.

Амлодипин

Репродуктивная токсикология

Репродуктивные исследования на крысах и мышах показали отсроченную дату родов, длительную продолжительность родов и снижение выживаемости щенков в дозах, примерно в 50 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для людей в зависимости от мг / кг.

Нарушение фертильности

Не было никакого влияния на фертильность крыс, получавших амлодипин (мужчины в течение 64 дней и женщины за 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг / кг / день (8 раз * максимальная рекомендуемая доза для человека 10 мг на мг / м2 основа). В другом исследовании на крысах, в котором самцов крыс лечили амлодипином безилатом в течение 30 дней в дозе, сопоставимой с дозой для человека в зависимости от мг / кг, были обнаружены пониженный уровень стимуляции фолликулов в плазме и тестостерона, а также снижение плотности сперматозоидов и количества зрелых сперматидов и клеток Сертоли.

Канцерогенез, мутагенез

Крысы и мыши, получавшие амлодипин в рационе в течение двух лет, в концентрациях, рассчитанных для обеспечения суточных уровней дозировки 0,5, 1,25 и 2,5 мг / кг / день, не показали признаков канцерогенности. Самая высокая доза (для мышей, аналогичная и для крыс дважды * максимальная рекомендуемая клиническая доза 10 мг в мг / м2) была близка к максимально переносимой дозе для мышей, но не для крыс.

Исследования мутагенности не выявили эффектов, связанных с лекарственными средствами, ни на уровне генов, ни на уровне хромосом.

Гидрохлоротиазид

Исследования с гидрохлоротиазидом показали двусмысленные доказательства генотоксического или канцерогенного эффекта в некоторых экспериментальных моделях. Тем не менее, обширный опыт применения гидрохлоротиазида у человека не смог показать связь между его применением и увеличением неоплазмы.

Непригодный.

Нет особых требований.