Бупраксон

Бупраксон

Бупренорфин, Налоксон гидрохлорид

Сублингвальная таблетка

Бупраксон сублингвальная таблетка показана для лечения опиоидной зависимости и должна использоваться как часть полного плана лечения, включающего консультирование и психосоциальную поддержку.

В соответствии с Законом о лечении наркомании (сведения), кодифицированным в 21 U. S. С. 823(G), то использование этого продукта по рецепту при лечении опиоидной зависимости ограничено врачами, которые отвечают определенным квалификационным требованиям и которые уведомили Министра здравоохранения и социальных служб США (HHS) о своем намерении назначить этот продукт для лечения опиоидной зависимости и которым был присвоен уникальный идентификационный номер, который должен быть включен в каждый рецепт.

Важная Информация О Дозировке И Способе Применения

Бупраксон сублингвальная таблетка вводится сублингвально в виде разовой суточной дозы для поддерживающего лечения или в разделенных дозах для индукционного лечения.

Разница в биодоступности Бупраксон по сравнению с таблеткой Субоксона® требует, чтобы пациенту давали другую силу таблетки. Одна сублингвальная таблетка Бупраксон 5,7 мг / 1,4 мг обеспечивает эквивалентное воздействие бупренорфина на одну сублингвальную таблетку Субоксона 8 мг / 2 мг.

Индукционный

Перед индукцией следует рассмотреть тип опиоидной зависимости (т. е. опиоидные продукты длительного или короткого действия, см. обсуждение ниже), время с момента последнего употребления опиоидов и степень или уровень опиоидной зависимости. Чтобы избежать развития опиоидного абстинентного синдрома, первую дозу бупренорфина/налоксона следует вводить только при наличии объективных и четких признаков умеренной абстиненции и использовать разделенные дозы. Рекомендуется как можно быстрее достичь адекватной лечебной дозы, титруемой до клинической эффективности.

На 1-й день рекомендуется индукционная доза до 5,7 мг/1,4 мг Бупраксон сублингвальная таблетка. Его вводят сублингвально в разделенных дозах под наблюдением. Клиницисты должны начать с начальной дозы 1,4 мг/0,36 мг Бупраксон сублингвальной таблетки. Оставшуюся часть 1-го дня дозу до 4,2 мг/1,08 мг следует разделить на дозы от 1 до 2 таблеток по 1,4 мг/0,36 мг с интервалом 1,5 - 2 часа. Некоторые пациенты (например, те, кто недавно подвергся воздействию бупренорфина) могут переносить до 3 х 1,4 мг/0,36 мг Бупраксон сублингвальных таблеток в качестве одной второй дозы.

На 2-й день рекомендуется однократная суточная доза до 11,4 мг/2,9 мг Бупраксон сублингвальная таблетка.

Все дозы должны основываться на клинической необходимости контролировать острые абстинентные симптомы и назначаться под наблюдением.

Лекарства следует назначать с учетом частоты посещений. Предоставление многократных дозаправок не рекомендуется на ранних стадиях лечения или без соответствующих последующих посещений пациента.

Пациенты, Зависимые От Метадона Или Опиоидных Препаратов Длительного Действия

Пациенты, зависимые от метадона или опиоидных препаратов длительного действия, могут быть более восприимчивы к осажденной и длительной абстиненции во время индукции, чем те, кто принимает опиоидные препараты короткого действия. Комбинированные препараты бупренорфина и налоксона не были оценены в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях для индукции у пациентов, которые физически зависят от опиоидных препаратов длительного действия и переходят на лечение бупренорфином. Комбинированные препараты Бупренорфин/налоксон содержат налоксон, который всасывается в небольших количествах сублингвальным путем и может привести к ухудшению осажденной и длительной отмены. По этой причине, монотерапия бупренорфином рекомендуется пациентам, принимающим опиоиды длительного действия, при применении в соответствии с утвержденными инструкциями по применению После индукции пациент может быть переведен на сублингвальную таблетку один раз в день.

Пациенты, Зависимые От Героина Или Других Опиоидных Препаратов Короткого Действия

Пациенты, зависимые от героина или других опиоидных препаратов короткого действия, могут быть индуцированы сублингвальной таблеткой или сублингвальной монотерапией бупренорфином. В начале лечения дозу Бупраксон следует вводить при появлении умеренных объективных признаков отмены опиоидов не менее чем через (6) часов после последнего употребления пациентом опиоидов.

Поддержка

Бупраксон сублингвальная таблетка показана для поддерживающего лечения. Рекомендуемая целевая доза Бупраксон сублингвальной таблетки составляет 11,4 мг/2,9 мг бупренорфина / налоксона / сут в виде разовой суточной дозы.

Дозировка Бупраксон сублингвальной таблетки должна постепенно корректироваться с шагом/уменьшением 2,9 мг/0,71 мг или ниже бупренорфина/налоксона до уровня, который удерживает пациента на лечении и подавляет признаки и симптомы отмены опиоидов.

Поддерживающая доза Бупраксон сублингвальной таблетки обычно находится в диапазоне от 2,9 мг/0,71 мг бупренорфина/налоксона до 17,2 мг / 4,2 мг бупренорфина / налоксона в день в зависимости от конкретного пациента. Не было продемонстрировано, что дозировки более высокие, чем эта, обеспечивают какое-либо клиническое преимущество

При определении рецептурного количества для бесконтрольного приема следует учитывать уровень стабильности пациента, безопасность его или ее домашней ситуации и другие факторы, которые могут повлиять на способность управлять поставками лекарств на дом.

Способ Применения

Не разрезать, разрушать, ломать, разжевывать или глотать Бупраксон таблетки подъязычные. Бупраксон сублингвальную таблетку следует помещать под язык до полного растворения. Время растворения для Бупраксон варьируется у разных людей, и среднее наблюдаемое время растворения составляло 5 минут. Для дозировок, требующих более одной сублингвальной таблетки, поместите все таблетки в разные места под языком одновременно. Пациентам следует держать таблетки под языком до полного растворения, проглатывание таблеток снижает биодоступность препарата. Посоветуйте пациентам ничего не есть и не пить до полного растворения таблетки. Чтобы обеспечить постоянство биодоступности, пациенты должны следовать одному и тому же способу дозирования при продолжительном применении препарата

Если предпочтителен последовательный режим введения, пациенты должны следовать тому же способу дозирования при продолжительном применении препарата, чтобы обеспечить постоянство биодоступности.

Правильная техника введения должна быть продемонстрирована пациенту.

Клиническое Наблюдение

Лечение следует начинать с контролируемого введения, переходя к неконтролируемому введению, если позволяет клиническая стабильность пациента. Бупраксон сублингвальная таблетка подвержена утечке и злоупотреблению. При определении рецептурного количества для бесконтрольного приема следует учитывать уровень стабильности пациента, безопасность его или ее домашней ситуации и другие факторы, которые могут повлиять на способность управлять поставками лекарств на дом.

В идеале пациенты должны наблюдаться с разумными интервалами (например, по крайней мере еженедельно в течение первого месяца лечения) в зависимости от индивидуальных обстоятельств пациента. Лекарства следует назначать с учетом частоты посещений. Предоставление многократных дозаправок не рекомендуется на ранних стадиях лечения или без соответствующих последующих посещений пациента. Периодическая оценка необходима для определения соблюдения режима дозирования, эффективности плана лечения и общего прогресса пациента.

После достижения стабильной дозы и оценки состояния пациента (например, скрининг мочи на наркотики) не указывает на незаконное употребление наркотиков, могут быть целесообразны менее частые последующие визиты. График посещений один раз в месяц может быть разумным для пациентов со стабильной дозировкой лекарств, которые добиваются прогресса в достижении своих целей лечения. Продолжение или модификация фармакотерапии должны основываться на оценке врачом результатов и целей лечения, таких как:

1. Отсутствие токсичности лекарств
2. Отсутствие медицинских или поведенческих побочных эффектов
3. Ответственное обращение пациента с лекарствами
4. Соблюдение пациентом всех элементов плана лечения (включая реабилитационные мероприятия, психотерапию и/или другие психосоциальные методы)
5. Воздержание от незаконного употребления наркотиков (включая проблемное употребление алкоголя и/или бензодиазепинов)

Если цели лечения не достигаются, врач должен пересмотреть целесообразность продолжения текущего лечения.

Нестабильные Пациенты

Врачам нужно будет решить, когда они не смогут надлежащим образом обеспечить дальнейшее ведение конкретных пациентов. Например, некоторые пациенты могут злоупотреблять или зависеть от различных лекарств или не реагировать на психосоциальное вмешательство таким образом, что врач не чувствует, что у него есть опыт для управления пациентом. В таких случаях врач может захотеть оценить, следует ли направить пациента к специалисту или к более интенсивной поведенческой среде лечения. Решения должны основываться на плане лечения, разработанном и согласованном с пациентом в начале лечения.

Пациенты, которые продолжают злоупотреблять, злоупотреблять или отвлекать бупренорфиновые препараты или другие опиоиды, должны быть обеспечены или направлены на более интенсивное и структурированное лечение.

Пациенты С Печеночной Недостаточностью

Тяжелая печеночная недостаточность приводит к снижению клиренса налоксона в гораздо большей степени, чем бупренорфин, а умеренная печеночная недостаточность также приводит к снижению клиренса налоксона в большей степени, чем бупренорфин. Поскольку дозы этого фиксированного комбинированного препарата не могут быть индивидуально титрованы, комбинированный препарат, как правило, следует избегать у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и может не подходить для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью.

Прекращение Лечения

Решение о прекращении терапии Бупраксон сублингвальными таблетками после периода поддерживающей терапии должно быть принято в рамках комплексного плана лечения. Применялось как постепенное, так и резкое прекращение приема бупренорфина, но данных недостаточно для определения наилучшего метода конусности дозы в конце лечения.

Переключение Между Бупраксон Сублингвальными Таблетками И Другими Комбинированными Препаратами Бупренорфина / Налоксона

Для пациентов, переключающихся между сублингвальными таблетками Бупраксон и другими препаратами бупренорфина / налоксона, может потребоваться коррекция дозы. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет чрезмерного приема лекарств, а также отмены или других признаков недозирования.

Различия в биодоступности Бупраксон по сравнению с таблеткой Субоксона требуют, чтобы пациенту давали разные сильные стороны таблеток. Одна сублингвальная таблетка Бупраксон 5,7 мг / 1,4 мг обеспечивает эквивалентное воздействие бупренорфина на одну сублингвальную таблетку Субоксона 8 мг / 2 мг.

Для переключения между Субоксона дозировках и сильные стороны Бупраксон дозировки соответствующего сильные дозировки:

Бупраксон сублингвальные таблетки не следует назначать пациентам, у которых была выявлена гиперчувствительность к бупренорфину или налоксону, поскольку сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая анафилактический шок.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав "МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ" Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Потенциал злоупотребления

Бупренорфином можно злоупотреблять так же, как и другими опиоидами, легальными или незаконными. Назначайте и распределяйте бупренорфин с соответствующими мерами предосторожности, чтобы свести к минимуму риск неправильного использования, злоупотребления или утечки, а также обеспечить надлежащую защиту от кражи, в том числе в домашних условиях. Необходим клинический мониторинг, соответствующий уровню стабильности пациента. Многократные дозировки не следует назначать на ранних стадиях лечения или без соответствующих последующих посещений пациента.

Угнетение дыхания

Бупренорфин, особенно при внутривенном введении в сочетании с бензодиазепинами или другими депрессантами ЦНС (включая алкоголь), был связан со значительным угнетением дыхания и смертью. Многие, но не все, постмаркетинговые сообщения о коме и смерти, связанных с одновременным применением бупренорфина и бензодиазепинов, включали злоупотребление самоинъекцией. Сообщалось также о случаях смерти в связи с одновременным приемом бупренорфина с другими депрессантами, такими как алкоголь или другие депрессанты ЦНС.. Пациенты должны быть предупреждены о потенциальной опасности самостоятельного введения бензодиазепинов или других депрессантов во время лечения Бупраксон сублингвальными таблетками

В случае передозировки первичным лечением должно быть восстановление адекватной вентиляции с механической помощью дыхания, если это необходимо. Налоксон может быть полезен для лечения передозировки бупренорфина. Могут потребоваться более высокие, чем обычно, дозы и повторное введение.

Бупраксон сублингвальные таблетки следует применять с осторожностью у пациентов с нарушенной функцией дыхания (например, хроническая обструктивная болезнь легких, легочная недостаточность, снижение дыхательного резерва, гипоксия, гиперкапния или ранее существовавшее угнетение дыхания).

Угнетение ЦНС

Пациенты, получающие бупренорфин в присутствии опиоидных анальгетиков, общих анестетиков, бензодиазепинов, фенотиазинов, других транквилизаторов, седативных/снотворных средств или других депрессантов ЦНС (включая алкоголь), могут проявлять повышенную депрессию ЦНС. Рассмотрите возможность снижения дозы депрессантов ЦНС, Бупраксон сублингвальных таблеток или того и другого в ситуациях одновременного назначения.

Непреднамеренное Воздействие на детей

Бупренорфин может вызвать смертельное угнетение дыхания у детей, случайно подвергшихся его воздействию. Храните лекарства, содержащие бупренорфин, в безопасном месте, недоступном для детей, и надлежащим образом уничтожайте все неиспользованные лекарства.

Неонатальный опиоидный абстинентный синдром

Неонатальный абстинентный синдром опиоидов (НОВ)-это ожидаемый и поддающийся лечению исход длительного употребления опиоидов во время беременности, независимо от того, является ли это употребление разрешенным с медицинской точки зрения или незаконным. В отличие от опиоидного абстинентного синдрома у взрослых, NOWS может быть опасным для жизни, если не распознан и не лечен у новорожденного. Медицинские работники должны наблюдать за новорожденными на предмет наличия признаков NOWS и вести себя соответствующим образом.

Проконсультируйте беременных женщин, получающих лечение опиоидной зависимости с Бупраксон риском развития неонатального опиоидного абстинентного синдрома, и убедитесь, что соответствующее лечение будет доступно. Этот риск должен быть сбалансирован с риском необработанной опиоидной зависимости, которая часто приводит к продолжению или рецидиву незаконного употребления опиоидов и связана с плохими исходами беременности. Поэтому назначающие препараты должны обсуждать важность и преимущества лечения опиоидной зависимости на протяжении всей беременности.

Надпочечниковая недостаточность

Сообщалось о случаях недостаточности надпочечников при употреблении опиоидов, чаще всего после более чем одного месяца употребления. Проявление надпочечниковой недостаточности может включать неспецифические симптомы и признаки, включая тошноту, рвоту, анорексию, усталость, слабость, головокружение и низкое кровяное давление.. При подозрении на надпочечниковую недостаточность как можно скорее подтвердите диагноз диагностическим тестированием. Если диагностирована надпочечниковая недостаточность, лечите физиологическими заместительными дозами кортикостероидов. Отучите пациента от опиоидов, чтобы функция надпочечников восстановилась, и продолжайте лечение кортикостероидами до тех пор, пока функция надпочечников не восстановится. Другие опиоиды могут быть опробованы так как в некоторых случаях сообщалось об использовании другого опиоида без рецидива надпочечниковой недостаточности. Имеющаяся информация не идентифицирует какие-либо конкретные опиоиды как более вероятные, связанные с надпочечниковой недостаточностью

Зависимость

Бупренорфин является частичным агонистом мю-опиоидного рецептора, и хроническое введение вызывает физическую зависимость опиоидного типа, характеризующуюся признаками и симптомами отмены при резком прекращении приема или быстром сужении. Абстинентный синдром обычно протекает мягче, чем при применении полных агонистов, и может проявляться с задержкой. Бупренорфином можно злоупотреблять так же, как и другими опиоидами. Это следует учитывать при назначении или дозировании бупренорфина в ситуациях, когда клиницист обеспокоен повышенным риском неправильного использования, злоупотребления или утечки.

Гепатит, Печеночные События

Случаи цитолитического гепатита и гепатита с желтухой наблюдались у лиц, получавших бупренорфин в клинических испытаниях и в постмаркетинговых отчетах о нежелательных явлениях. Спектр нарушений варьируется от преходящих бессимптомных повышений уровня печеночных трансаминаз до случаев смерти, печеночной недостаточности, печеночного некроза, гепаторенального синдрома и печеночной энцефалопатии. Во многих случаях наличие ранее существовавших нарушений ферментов печени, инфицирование вирусом гепатита В или гепатита С, сопутствующее применение других потенциально гепатотоксических препаратов и продолжающееся употребление инъекционных наркотиков могли играть причинную или способствующую роль. В других случаях было недостаточно данных для определения этиологии аномалии. Отмена бупренорфина в некоторых случаях приводила к улучшению острого гепатита, однако в других случаях снижение дозы не требовалось. Существует вероятность того, что бупренорфин играл в некоторых случаях причинную или вспомогательную роль в развитии печеночной патологии. Функциональные пробы печени, перед началом лечения рекомендуется установить исходные показатели. Также рекомендуется периодический контроль функции печени во время лечения. При подозрении на печеночное событие рекомендуется провести биологическую и этиологическую оценку. В зависимости от конкретного случая, Бупраксон сублингвальная таблетка может быть тщательно прекращена, чтобы предотвратить признаки и симптомы отмены и возвращение пациента к незаконному употреблению наркотиков, и следует начать строгий контроль за пациентом

Аллергические Реакции

Случаи гиперчувствительности к препаратам, содержащим бупренорфин и налоксон, были зарегистрированы как в клинических испытаниях, так и в постмаркетинговом опыте. Сообщалось о случаях бронхоспазма, ангионевротического отека и анафилактического шока. Наиболее распространенные признаки и симптомы включают сыпь, крапивницу и зуд. Наличие в анамнезе гиперчувствительности к бупренорфину или налоксону является противопоказанием к применению Бупраксон сублингвальной таблетки.

Преципитация Признаков И Симптомов Отмены Опиоидов

Поскольку он содержит налоксон, сублингвальная таблетка, вероятно, вызовет признаки и симптомы отмены при неправильном парентеральном применении людьми, зависимыми от полных опиоидных агонистов, таких как героин, морфин или метадон. Из-за частичных агонистических свойств бупренорфина сублингвальная таблетка может вызвать у таких людей признаки и симптомы отмены опиоидов, если ее вводить сублингвально до того, как агонистические эффекты опиоида ослабнут.

Применение У Наивных Пациентов С Опиоидами

Сообщалось о смерти наивных опиоидных индивидуумов, получавших дозу бупренорфина в дозе 2 мг в виде сублингвальной таблетки для обезболивания. Бупраксон сублингвальная таблетка не подходит в качестве анальгетика.

Применение У Пациентов С Нарушением Функции Печени

Препараты бупренорфина/налоксона не рекомендуются пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и могут не подходить пациентам с умеренной печеночной недостаточностью.. Дозы бупренорфина и налоксона в этом комбинированном препарате с фиксированной дозой не могут быть индивидуально титрованы, и нарушение функции печени приводит к снижению клиренса налоксона в гораздо большей степени, чем бупренорфина. Таким образом, пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью будут подвергаться воздействию значительно более высоких уровней налоксона, чем пациенты с нормальной функцией печени. Это может повлиять на эффективность бупренорфина на протяжении всего лечения. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью дифференциальное снижение клиренса налоксона по сравнению с клиренсом бупренорфина не так велико, как у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Поэтому препараты бупренорфина/налоксона можно с осторожностью применять для поддерживающего лечения у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, которые начали лечение препаратом бупренорфина без налоксона.. Однако пациенты должны находиться под тщательным наблюдением и учитывать возможность влияния налоксона на эффективность бупренорфина

Нарушение Способности Управлять Или Управлять Механизмами

Бупраксон сублингвальная таблетка может ухудшить умственные или физические способности, необходимые для выполнения потенциально опасных задач, таких как вождение автомобиля или управление механизмами, особенно во время индукции лечения и коррекции дозы. Пациенты должны быть предупреждены о вождении или эксплуатации опасных машин до тех пор, пока они не будут достаточно уверены в том, что терапия сублингвальными таблетками не окажет отрицательного влияния на их способность заниматься такой деятельностью.

Ортостатическая гипотензия

Как и другие опиоиды, сублингвальные таблетки могут вызывать ортостатическую гипотензию у амбулаторных пациентов.

Повышение Давления Спинномозговой Жидкости

Бупренорфин, как и другие опиоиды, может повышать давление спинномозговой жидкости и должен применяться с осторожностью у пациентов с травмой головы, внутричерепными поражениями и другими обстоятельствами, когда спинномозговое давление может быть повышено. Бупренорфин может вызвать миоз и изменения в уровне сознания, которые могут помешать оценке состояния пациента.

Повышение Внутрихоледохального Давления

Было показано, что Бупренорфин, как и другие опиоиды, повышает внутрихоледохальное давление, и поэтому его следует с осторожностью назначать пациентам с дисфункцией желчевыводящих путей.

Эффекты При Острых Абдоминальных Состояниях

Как и в случае с другими опиоидами, бупренорфин может скрывать диагноз или клиническое течение пациентов с острыми абдоминальными заболеваниями.

Общие меры Предосторожности

сублингвальные таблетки следует с осторожностью назначать ослабленным пациентам и пациентам с микседемой или гипотиреозом, недостаточностью коры надпочечников (например, болезнью Аддисона), депрессией ЦНС или комой, токсическими психозами, гипертрофией предстательной железы или стриктурой уретры, острым алкоголизмом, белой горячкой или кифосколиозом.

Информация о Консультировании Пациентов

См. маркировку пациентов, одобренную FDA. (ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ)

Безопасное Использование

Прежде чем начать лечение с помощью Бупраксон сублингвальных таблеток, объясните опекунам и пациентам перечисленные ниже пункты. Проинструктируйте пациентов читать Руководство по лекарствам каждый раз, когда они выдаются, потому что может появиться новая информация.

• Пациенты должны быть предупреждены, что крайне опасно самостоятельно назначать не назначенные бензодиазепины или другие депрессанты ЦНС (включая алкоголь) во время приема Бупраксон сублингвальных таблеток. Пациенты, которым назначают бензодиазепины или другие депрессанты ЦНС, должны быть предупреждены о необходимости их применения только по указанию врача.
• Пациентам следует сообщить, что Бупраксон сублингвальные таблетки содержат опиоид, который может быть мишенью для людей, злоупотребляющих отпускаемыми по рецепту лекарствами или уличными наркотиками. Пациенты должны быть предупреждены, чтобы держать свои таблетки в безопасном месте и защитить их от кражи.
• Пациенты должны быть проинструктированы хранить Бупраксон сублингвальные таблетки в надежном месте, вне поля зрения и досягаемости детей. Случайный или преднамеренный прием пищи ребенком может вызвать угнетение дыхания, что может привести к смерти. Пациентам следует сообщить, что если ребенок подвергается воздействию Бупраксон сублингвальных таблеток, следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
• Сообщите пациентам, что Бупраксон может вызвать редкое, но потенциально опасное для жизни состояние, возникающее в результате одновременного приема серотонинергических препаратов. Предупредите пациентов о симптомах серотонинового синдрома и немедленно обратитесь за медицинской помощью, если симптомы развиваются. Проинструктируйте пациентов сообщать своим врачам, если они принимают или планируют принимать серотонинергические препараты.
• Сообщите пациентам, что Бупраксон может вызвать недостаточность надпочечников, потенциально опасное для жизни состояние. Надпочечниковая недостаточность может проявляться неспецифическими симптомами и признаками, такими как тошнота, рвота, анорексия, усталость, слабость, головокружение и низкое кровяное давление. Посоветуйте пациентам обратиться за медицинской помощью, если они испытывают созвездие этих симптомов.
• Пациентам следует посоветовать никогда не давать сублингвальные таблетки кому-либо еще, даже если у него или у нее есть те же признаки и симптомы. Это может причинить вред или смерть.
• Пациенты должны быть предупреждены, что продажа или раздача этого лекарства является нарушением закона.
• Пациенты должны быть предупреждены о том, что Бупраксон сублингвальные таблетки могут ухудшить умственные или физические способности, необходимые для выполнения потенциально опасных задач, таких как вождение автомобиля или управление механизмами. Следует соблюдать осторожность, особенно во время индукции препарата и коррекции дозы, а также до тех пор, пока люди не будут достаточно уверены в том, что терапия бупренорфином не окажет отрицательного влияния на их способность заниматься такой деятельностью.
• Пациентам следует рекомендовать не менять дозировку Бупраксон сублингвальных таблеток без консультации с врачом.
• Пациентам следует рекомендовать принимать Бупраксон сублингвальные таблетки один раз в день, после индукции.
• Пациенты должны быть предупреждены, что если они пропустят дозу Бупраксон, они должны принять ее, как только вспомнят. Если уже почти пришло время для следующей дозы, они должны пропустить пропущенную дозу и принять следующую дозу в обычное время.
• Пациенты должны быть проинформированы о том, что Бупраксон сублингвальные таблетки могут вызвать лекарственную зависимость и что признаки и симптомы отмены могут возникнуть при прекращении приема препарата.
• Пациентам, стремящимся прекратить лечение бупренорфином от опиоидной зависимости, следует рекомендовать тесно сотрудничать со своим врачом по сужающемуся графику и быть информированными о возможности рецидива незаконного употребления наркотиков, связанного с прекращением лечения опиоидными агонистами/частичными агонистами с помощью медикаментозного лечения.
• Пациенты должны быть предупреждены о том, что, как и другие опиоиды, сублингвальные таблетки могут вызывать ортостатическую гипотензию у амбулаторных пациентов.
• Пациенты должны сообщать своему врачу, если какие-либо другие отпускаемые по рецепту лекарства, безрецептурные лекарства или растительные препараты назначаются или используются в настоящее время.
• Посоветуйте женщинам, что если они беременны во время лечения Бупраксон, у ребенка могут быть признаки абстиненции при рождении и что абстиненция поддается лечению.
• Посоветуйте женщинам, кормящим грудью, следить за ребенком на предмет сонливости и затрудненного дыхания.
• Информируйте пациентов о том, что хроническое употребление опиоидов может привести к снижению фертильности. Неизвестно, являются ли эти эффекты на фертильность обратимыми.
• Пациенты должны сообщить членам своей семьи, что в случае чрезвычайной ситуации лечащий врач или персонал отделения неотложной помощи должны быть проинформированы о том, что пациент физически зависит от опиоида и что пациент лечится с помощью Бупраксон сублингвальных таблеток.
• Дополнительную информацию о консультационной информации см. в Руководстве по лекарственным препаратам.

Утилизация Неиспользованного Бупраксон Таблетки Подъязычные

Неиспользованные сублингвальные таблетки следует утилизировать, как только они больше не понадобятся. Неиспользованные таблетки следует смыть в унитаз.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

было показано, что Бупраксон имеет различия в биодоступности по сравнению с другими сублингвальными продуктами, содержащими бупренорфин / налоксон. Пределы экспозиции, перечисленные ниже, основаны на сравнении площади поверхности тела (мг/м²) к рекомендуемой человеческой сублингвальной дозе 16 мг бупренорфина через Субоксон, что эквивалентно человеческой сублингвальной дозе 11,4 мг бупренорфина через Бупраксон.

Канцерогенность

Исследование канцерогенности бупренорфина/налоксона (соотношение свободных оснований 4:1) было проведено на крысах Олдерли-Парка. Бупренорфин/налоксон вводили в рацион в дозах приблизительно 7 мг/кг/сут, 31 мг/кг/сут и 123 мг/кг/сут в течение 104 недель (расчетное воздействие было примерно в 4, 18 и 44 раза больше рекомендуемой сублингвальной дозы человека на основе сравнения AUC бупренорфина). Статистически значимое увеличение Лейдиг-клеточных аденом наблюдалось во всех дозированных группах. Других опухолей, связанных с лекарственными препаратами, отмечено не было.

Исследования канцерогенности бупренорфина проводились на крысах Спрэга-Доули и мышах CD-1. Бупренорфин вводили в рацион крысам в дозах 0.6 мг/кг/сут, 5.5 мг/кг/сут и 56 мг/кг/сут (расчетное воздействие составило приблизительно 0.4, 3 и 35 раз рекомендуемая человеческая сублингвальная доза) в течение 27 месяцев. Как и в исследовании канцерогенности бупренорфина/налоксона у крыс, наблюдалось статистически значимое увеличение дозы Лейдиг-клеточных опухолей. В 86-недельном исследовании на мышах CD-1 бупренорфин не был канцерогенен в диетических дозах до 100 мг/кг/сут (расчетное воздействие было примерно в 30 раз больше рекомендуемой сублингвальной дозы человека)

Мутагенность

Комбинация бупренорфина и налоксона в соотношении 4:1 не была мутагенной при анализе бактериальных мутаций (тест Эймса) с использованием четырех штаммов S. typhimurium и двух штаммов E. coli. Эта комбинация не была кластогенной в искусственный цитогенетического анализа лимфоцитов человека и в микроядерном тесте капельницу в крысу.

Бупренорфин изучался в серии тестов, использующих взаимодействие генов, хромосом и ДНК как в прокариотической, так и в эукариотической системах. Результаты были отрицательными в дрожжах (S. cerevisiae) для рекомбинантных, конвертантных генов или прямых мутаций, отрицательными в анализе Bacillus subtilis “rec”, отрицательными для кластогенности в клетках CHO, костном мозге китайского хомяка и клетках сперматогонии и отрицательными в анализе лимфомы мыши L5178Y.

Результаты теста Эймса были неоднозначными: отрицательными в исследованиях в двух лабораториях, но положительными для мутации сдвига фрейма в высокой дозе (5 мг/пластина) в третьем исследовании. Результаты были положительными в тесте на выживание Грин-Твитов (E. coli), положительными в тесте на ингибирование синтеза ДНК (DSI) с тестикулярной тканью мышей, для обоих в естественных условиях и искусственный включение [3H]тимидина и положительный результат в тесте внепланового синтеза ДНК (UDS) с использованием тестикулярных клеток мышей.

Нарушение Фертильности

Диетическое введение бупренорфина крысам в дозе 500 ppm или более (эквивалентно примерно 47 мг/кг/сут или более, расчетное воздействие примерно в 28 раз превышает рекомендуемую человеческую сублингвальную дозу) приводило к снижению фертильности, о чем свидетельствовало снижение частоты зачатия самок. Диетическая доза 100 ppm (эквивалентная приблизительно 10 мг/кг/сут, расчетное воздействие примерно в 6 раз превышает рекомендуемую человеческую сублингвальную дозу) не оказывала неблагоприятного влияния на фертильность.

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Резюме рисков

Данные об использовании бупренорфина, активного ингредиента в Бупраксон, во время беременности ограничены, однако эти данные не указывают на повышенный риск серьезных пороков развития именно из-за воздействия бупренорфина. Имеются ограниченные данные рандомизированных клинических исследований у женщин, получавших бупренорфин, которые не были разработаны надлежащим образом для оценки риска серьезных пороков развития. Наблюдательные исследования сообщали о врожденных пороках развития среди беременных, подвергшихся воздействию бупренорфина, но также не были разработаны надлежащим образом для оценки риска врожденных пороков развития именно из-за воздействия бупренорфина. Крайне ограниченные данные о сублингвальном воздействии налоксона во время беременности недостаточны для оценки лекарственного риска

Репродуктивные и развивающие исследования на крысах и кроликах выявили нежелательные явления при клинически значимых и более высоких дозах. Эмбриофетальная гибель наблюдалась как у крыс, так и у кроликов, которым вводили бупренорфин в период органогенеза в дозах примерно 6 и 0.3 раза соответственно сублингвальная доза человека 16 мг/сут бупренорфина. Исследования пре-и постнатального развития крыс показали увеличение неонатальной смертности при 0.3 раза и выше и дистоция примерно в 3 раза выше человеческой сублингвальной дозы 16 мг/сут бупренорфина. При введении бупренорфина в течение органогенеза в диапазоне доз, эквивалентных или превышающих человеческую сублингвальную дозу бупренорфина 16 мг/сут, явных тератогенных эффектов не наблюдалось. Однако увеличение скелетных аномалий было отмечено у крыс и кроликов, которым ежедневно вводили бупренорфин в течение органогенеза в дозах примерно 0.6 раз и примерно равна человеческой сублингвальной дозе 16 мг/сут бупренорфина соответственно. В нескольких исследованиях также наблюдались некоторые события, такие как ацефалия и омфалоцеле, но эти результаты явно не были связаны с лечением

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и невынашивания беременности для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденного дефекта, потери или других неблагоприятных исходов В общей популяции США, оцененный фоновый риск основных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Клинические соображения

Связанный с болезнью материнский и эмбрионально-фетальный риск

Нелеченная опиоидная зависимость во время беременности связана с неблагоприятными акушерскими исходами, такими как низкий вес при рождении, преждевременные роды и смерть плода. Кроме того, нелеченная опиоидная зависимость часто приводит к продолжению или рецидиву незаконного употребления опиоидов.

Коррекция дозы во время беременности и в послеродовом периоде

Коррекция дозы бупренорфина может потребоваться во время беременности, даже если она поддерживается на стабильной дозе до беременности. Признаки и симптомы отмены следует тщательно контролировать и при необходимости корректировать дозу.

Побочные реакции плода/новорожденного

Неонатальный опиоидный абстинентный синдром может возникать у новорожденных матерей, получающих лечение Бупраксон.

Неонатальный синдром отмены опиоидов проявляется раздражительностью, гиперактивностью и нарушением сна, высоким криком, тремором, рвотой, диареей и/или неспособностью набрать вес. Признаки неонатальной абстиненции обычно появляются в первые дни после рождения. Продолжительность и тяжесть неонатального опиоидного абстинентного синдрома могут варьироваться. Наблюдайте за новорожденными на предмет признаков неонатального опиоидного абстинентного синдрома и ведите себя соответственно.

Труд или доставка

Опиоидзависимым женщинам, получающим поддерживающую терапию бупренорфином, может потребоваться дополнительная анальгезия во время родов.

Данные

Данные

Были проведены исследования по оценке неонатальных исходов у женщин, подвергшихся воздействию бупренорфина во время беременности. Ограниченные данные исследований, наблюдательных исследований, серий случаев и отчетов о случаях применения бупренорфина во время беременности не указывают на повышенный риск серьезных пороков развития именно из-за применения бупренорфина. Несколько факторов могут усложнить интерпретацию исследований детей женщин, принимающих бупренорфин во время беременности, включая употребление матерью запрещенных наркотиков, позднюю презентацию для дородового ухода, инфекцию, плохую комплаентность, плохое питание и психосоциальные обстоятельства. Интерпретация данных осложняется еще и отсутствием информации о нелеченных опиоидозависимых беременных женщинах, которые были бы наиболее подходящей группой для сравнения. Скорее всего, в качестве группы сравнения обычно используются женщины, получающие другую форму опиоидного медикаментозного лечения, или женщины из общей популяции. Однако женщины в этих группах сравнения могут отличаться от женщин, которым назначают бупренорфинсодержащие препараты, в отношении материнских факторов, которые могут привести к плохим исходам беременности

В многоцентровом двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании (“МАТЬ”), предназначенном главным образом для оценки неонатальных эффектов отмены опиоидов, опиоидзависимые беременные женщины были рандомизированы на лечение бупренорфином (n=86) или метадоном (n=89) со средним гестационным возрастом 18,7 недели в обеих группах. В общей сложности 28 из 86 женщин в группе бупренорфина (33%) и 16 из 89 женщин в группе метадона (18%) прекратили лечение до конца беременности.

Среди женщин, которые оставались на лечении до родов, не было никакой разницы между группами, получавшими бупренорфин, и группами, получавшими метадон, в количестве новорожденных, нуждавшихся в лечении NOWS, или в пиковой тяжести NOWS. Новорожденным, подвергшимся воздействию бупренорфина, требовалось меньше морфина (средняя общая доза, 1.1 мг против. 10.4 мг), имел более короткие сроки пребывания в больнице (10.0 дней против. 17.5 дней), и более короткая продолжительность лечения для NOWS (4.1 день против. 9.9 дней) по сравнению с группой, подвергшейся воздействию метадона. Не было различий между группами ни по другим первичным исходам (окружность головы новорожденного), ни по вторичным исходам (вес и длина тела при рождении, преждевременные роды, гестационный возраст при родах, 1-минутные и 5-минутные оценки по шкале Апгар), ни по частоте нежелательных явлений со стороны матери или новорожденного.. Результаты среди матерей, которые прекратили лечение до родов и, возможно, вернулись к незаконному употреблению опиоидов, неизвестны. Из-за дисбаланса в частоте прекращения приема между группами бупренорфина и метадона результаты исследования трудно интерпретировать

Данные о животных

было показано, что Бупраксон имеет различия в биодоступности по сравнению с другими сублингвальными продуктами, содержащими бупренорфин / налоксон. Пределы экспозиции, перечисленные ниже, основаны на сравнении площади поверхности тела (мг/м²) к рекомендуемой человеческой сублингвальной дозе 16 мг бупренорфина через Субоксон, что эквивалентно человеческой сублингвальной дозе 11,4 мг бупренорфина через Бупраксон.

Влияние на эмбрионально-фетальное развитие изучали на крысах Спрэга-Доули и русских белых кроликах после перорального (1:1) и внутримышечного (ИМ) (3:2) введения смесей бупренорфина и налоксона в период органогенеза. После перорального введения крысам не наблюдалось никаких тератогенных эффектов при дозах бупренорфина до 250 мг/кг/сут (расчетное воздействие примерно в 150 раз превышает сублингвальную дозу человека в 16 мг).

После перорального введения кроликам не наблюдалось никаких тератогенных эффектов при дозах бупренорфина до 40 мг/кг/сут (расчетное воздействие примерно в 50 раз превышает сублингвальную дозу человека в 16 мг). Никаких окончательных тератогенных эффектов, связанных с лекарственными препаратами, не наблюдалось у крыс и кроликов в дозах ИМ до 30 мг/кг/сут (расчетное воздействие примерно в 20 и 35 раз соответственно, человеческая сублингвальная доза 16 мг). Ацефалия наблюдалась у одного плода кролика из группы низких доз, а омфалоцеле наблюдалось у двух плодов кролика из того же помета в группе средних доз, никаких результатов не наблюдалось у плодов из группы высоких доз. После перорального введения бупренорфина крысам наблюдались дозозависимые постимплантационные потери, свидетельствующие об увеличении числа ранних резорбций с последующим уменьшением числа плодов при дозах 10 мг/кг/сут или более (расчетное воздействие примерно в 6 раз превышало человеческую сублингвальную дозу 16 мг).)

У кролика повышенные постимплантационные потери наблюдались при пероральной дозе 40 мг/кг/сут. После введения ИМ крысе и кролику постимплантационные потери, о чем свидетельствует уменьшение количества живых плодов и увеличение резорбции, происходили при дозе 30 мг/кг/сут.

Бупренорфин не был тератогенным у крыс или кроликов после ИМ или подкожных (СК) доз до 5 мг/кг/сут (расчетное воздействие составляло примерно 3 и 6 раз соответственно человеческой сублингвальной дозе 16 мг), после внутривенных доз до 0 мг..8 мг/кг/сут (расчетное воздействие составило приблизительно 0.5 раз и равна, соответственно, человеческой сублингвальной дозе 16 мг), или после пероральных доз до 160 мг/кг/сут у крыс (расчетное воздействие было примерно в 95 раз больше человеческой сублингвальной дозы 16 мг) и 25 мг/кг/сут у кроликов (расчетное воздействие было примерно в 30 раз больше человеческой сублингвальной дозы 16 мг).). Значительное увеличение числа скелетных аномалий (е.г., дополнительный грудной позвонок или грудо-поясничные ребра) отмечались у крыс после введения СК в дозе 1 мг/кг/сут и выше (расчетное воздействие составляло приблизительно 0.в 6 раз превышала человеческую сублингвальную дозу 16 мг), но не наблюдалась при пероральных дозах до 160 мг/кг/сут.

Увеличение скелетных аномалий у кроликов после внутримышечного введения 5 мг/кг/сут (расчетное воздействие было примерно в 6 раз больше сублингвальной дозы человека 16 мг) или перорального введения 1 мг/кг/сут или более (расчетное воздействие было примерно равно сублингвальной дозе человека 16 мг) не было статистически значимым.

У кроликов бупренорфин вызывал статистически значимые предимплантационные потери при пероральных дозах 1 мг/кг/сут или более и постимплантационные потери, которые были статистически значимыми при внутривенных дозах 0,2 мг/кг/сут или более (расчетное воздействие примерно в 0,3 раза превышало человеческую сублингвальную дозу 16 мг).

Дистоция отмечалась у беременных крыс, получавших внутримышечно бупренорфин во время беременности и лактации в дозе 5 мг/кг/сут (примерно в 3 раза превышающей человеческую сублингвальную дозу 16 мг). Исследования фертильности, пре-и постнатального развития с использованием бупренорфина у крыс показали увеличение неонатальной смертности после пероральных доз 0.8 мг/кг/сут и выше (приблизительно 0.5 раз человеческая сублингвальная доза 16 мг), после ИМ дозы 0.5 мг/кг/сут и выше (приблизительно 0.3 раза человеческая сублингвальная доза 16 мг), а после СК дозы 0.1 мг/кг/сут и выше (приблизительно 0.06 кратная человеческая сублингвальная доза 16 мг). Очевидное отсутствие молочной продуктивности во время этих исследований, вероятно, способствовало снижению жизнеспособности щенков и показателей лактации. Задержки в возникновении рефлекса выпрямления и реакции испуга были отмечены у детенышей крыс при пероральной дозе 80 мг/кг/сут (примерно в 50 раз превышающей человеческую сублингвальную дозу 16 мг)

Период лактации

Резюме рисков

Основываясь на двух исследованиях у 13 кормящих женщин, получавших лечение бупренорфином, бупренорфин и его метаболит норбупренорфин присутствовали в низких концентрациях в человеческом молоке и детской моче, и имеющиеся данные не показали побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Нет данных о комбинированном препарате бупренорфин/налоксон при грудном вскармливании, однако пероральная абсорбция налоксона ограничена. Следует соблюдать осторожность при введении Бупраксон кормящей женщине. Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья должны рассматриваться наряду с клинической потребностью матери в Бупраксон и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от препарата или от основного состояния матери

Клинические соображения

Посоветуйте кормящим женщинам, принимающим препараты бупренорфина, следить за ребенком на предмет повышенной сонливости и затрудненного дыхания.

Данные

Данные двух исследований (N=13) грудных младенцев, чьи матери получали сублингвальные дозы бупренорфина в диапазоне от 2,4 до 24 мг/сут, соответствовали друг другу, показывая, что младенцы подвергались воздействию менее 1% суточной дозы матери.

В исследовании шести кормящих женщин, которые принимали среднюю сублингвальную дозу бупренорфина 0,29 мг/кг/сут через 5-8 дней после родов, грудное молоко обеспечивало среднюю младенческую дозу бупренорфина 0,42 мкг/кг/сут и норбупренорфина 0,33 мкг/кг/сут, равную 0,2% и 0,12% соответственно от скорректированной на вес матери дозы (относительная доза/кг (%) норбупренорфина была рассчитана исходя из предположения, что бупренорфин и норбупренорфин являются эквипотентный).

Данные исследования семи кормящих женщин, принимавших мед

Опыт Клинических Испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.

Бупраксон для использования в качестве начального лечения оценивалось в двух клинических испытаниях, которые имели идентичные, слепые, двухдневные фазы индукции, сравнивая Бупраксон с генерическим бупренорфином. В первый день испытуемые получали начальную дозу Бупраксон 1,4 мг / 0,36 мг или дженерик бупренорфина 2 мг, а затем Бупраксон 4,2 мг / 1,08 мг или дженерик бупренорфина 6 мг через 1,5 часа. В общей сложности данные о безопасности были доступны для 538 опиоидзависимых субъектов, подвергшихся воздействию Бупраксон (бупренорфин/налоксон) сублингвальных таблеток при использовании для первоначального лечения.

Таблица 1. Побочные реакции у ≥ 5% пациентов во время фазы индукции по Классу системных органов и Предпочтительному сроку (Популяция безопасности)

Безопасность бупренорфина/налоксона при более длительном применении (до 16 недель лечения) оценивалась в предыдущих исследованиях у 497 опиоидзависимых пациентов. Проспективная оценка бупренорфина/налоксона была подтверждена клиническими испытаниями с использованием таблеток бупренорфина без налоксона и другими испытаниями с использованием сублингвальных растворов бупренорфина. В общей сложности данные о безопасности были получены от 3214 опиоидзависимых субъектов, подвергнутых воздействию бупренорфина в дозах в диапазоне, используемом для лечения опиоидной зависимости. См. Таблицу 2.

Таблица 2. Побочные эффекты > 5% по системе организма и группе лечения в 4-недельном исследовании

Профиль побочных эффектов бупренорфина также был охарактеризован в контролируемом дозой исследовании раствора бупренорфина в диапазоне доз в течение четырех месяцев лечения. В таблице 3 показаны нежелательные явления, о которых сообщили не менее 5% испытуемых в любой дозированной группе в контролируемом дозой исследовании.

Таблица 3. Побочные эффекты (≥ 5%) по системе организма и группе лечения в 16-недельном исследовании

Постмаркетинговый Опыт

При использовании сублингвальных таблеток бупренорфина и налоксона после одобрения были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку эти реакции сообщаются добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Наиболее часто регистрируемым постмаркетинговым побочным эффектом, не наблюдавшимся в клинических исследованиях, был периферический отек.

Серотониновый синдром: Сообщалось о случаях серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни состояния, при одновременном применении опиоидов с серотонинергическими препаратами.

Надпочечниковая недостаточность: Сообщалось о случаях недостаточности надпочечников при употреблении опиоидов, чаще всего после более чем одного месяца употребления.

Анафилаксия: Сообщалось об анафилаксии с ингредиентами, содержащимися в Бупраксон.

Дефицит андрогенов: Случаи андрогенной недостаточности имели место при хроническом употреблении опиоидов.

Проявления острой передозировки включают точечные зрачки, седацию, гипотензию, угнетение дыхания и смерть.

В случае передозировки следует тщательно контролировать состояние дыхания и сердца пациента. При угнетении дыхательных или сердечных функций основное внимание следует уделять восстановлению адекватного дыхательного обмена путем обеспечения патентованных дыхательных путей и учреждения вспомогательной или контролируемой вентиляции. Кислород, внутривенные жидкости, вазопрессоры и другие поддерживающие меры следует применять по показаниям.

В случае передозировки первичным лечением должно быть восстановление адекватной вентиляции с механической помощью дыхания, если это необходимо. Налоксон может быть полезен для лечения передозировки бупренорфина. Могут потребоваться более высокие, чем обычно, дозы и повторное введение. Длительная продолжительность действия Бупраксон должна приниматься во внимание при определении продолжительности лечения и медицинского наблюдения, необходимого для устранения последствий передозировки. Недостаточная продолжительность наблюдения может подвергнуть пациентов риску.

было показано, что Бупраксон обладает различной биодоступностью по сравнению с таблеткой Субоксона. Одна таблетка Бупраксон 5,7 мг / 1,4 мг обеспечивает эквивалентное воздействие бупренорфина и на 12% более низкое воздействие налоксона по сравнению с одной таблеткой Субоксона 8 мг/2 мг. Фармакодинамическая информация других продаваемых в настоящее время бупренорфин/налоксонсодержащих сублингвальных препаратов непосредственно не сопоставима по мг с Бупраксон.

Субъективные Эффекты

Сравнение бупренорфина с полными опиоидными агонистами, такими как метадон и гидроморфон, позволяет предположить, что сублингвальный бупренорфин производит типичные опиоидные агонистические эффекты, которые ограничены потолочным эффектом.

У испытуемых с опиоидным опытом, которые не были физически зависимы, острые сублингвальные дозы таблеток Субоксона вызывали опиоидные агонистические эффекты, которые достигали максимума между дозами 8 мг/2 мг и 16 мг/4 мг бупренорфина/налоксона.

Потолочные эффекты опиоидных агонистов также наблюдались в двойной слепой параллельной группе сравнения разовых доз сублингвального раствора бупренорфина (1 мг, 2 мг, 4 мг, 8 мг, 16 мг или 32 мг), плацебо и полного контроля агонистов в различных дозах.. Лечение проводилось в порядке возрастания дозы с интервалом не менее одной недели 16 испытуемым с опиоидным опытом, которые не были физически зависимы. Оба активных препарата производили типичные опиоидные агонистические эффекты. Для всех мер, на которые препараты оказывали эффект, бупренорфин вызывал дозозависимый ответ. Однако в каждом случае была доза, которая не давала никакого дальнейшего эффекта. В отличие от этого, наибольшая доза полного контроля агониста всегда давала наибольший эффект. Объективные оценочные баллы агонистов оставались повышенными для более высоких доз бупренорфина (8 мг - 32 мг) дольше, чем для более низких доз, и не возвращались к исходному уровню до 48 часов после введения препарата. Начало эффектов появлялось быстрее при применении бупренорфина, чем при полном контроле агонистов, причем большинство доз приближались к пиковому эффекту через 100 минут для бупренорфина по сравнению с 150 минутами для полного контроля агонистов

Физиологические эффекты

Бупренорфин в внутривенных (2 мг, 4 мг, 8 мг, 12 мг и 16 мг) и сублингвальных (12 мг) дозах вводили испытуемым с опиоидным опытом, которые не были физически зависимы, для изучения сердечно-сосудистых, дыхательных и субъективных эффектов в дозах, сопоставимых с теми, которые использовались для лечения опиоидной зависимости. По сравнению с плацебо не было статистически значимых различий ни в одном из условий лечения по артериальному давлению, частоте сердечных сокращений, частоте дыхания, О₂ насыщенность, или температура кожи во времени. Систолическое АД было выше в группе 8 мг, чем в группе плацебо (3-часовые значения AUC). Минимальные и максимальные эффекты были одинаковыми во всех видах лечения. Испытуемые по - прежнему реагировали на низкий голос и отвечали на компьютерные подсказки. Некоторые испытуемые проявляли раздражительность, но никаких других изменений не наблюдалось.

Респираторные эффекты сублингвального бупренорфина сравнивались с эффектами метадона в двойной слепой параллельной группе, где сравнивались дозы однократных доз сублингвального раствора бупренорфина (1 мг, 2 мг, 4 мг, 8 мг, 16 мг или 32 мг) и перорального метадона (15 мг, 30 мг, 45 мг или 60 мг) у не зависимых добровольцев с опиоидным опытом. В этом исследовании гиповентиляция, не требующая медицинского вмешательства, отмечалась чаще после приема бупренорфина в дозах 4 мг и выше, чем после приема метадона. Оба препарата снижали О₂ насыщенность в той же степени.

Дефицит андрогенов

Хроническое употребление опиоидов может влиять на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, приводя к дефициту андрогенов, который может проявляться в виде низкого либидо, импотенции, эректильной дисфункции, аменореи или бесплодия. Причинно-следственная роль опиоидов в клиническом синдроме гипогонадизма неизвестна, поскольку различные медицинские, физические, жизненные и психологические стрессоры, которые могут влиять на уровень гонадных гормонов, не были адекватно контролированы в исследованиях, проведенных до настоящего времени. Пациенты с симптомами андрогенной недостаточности должны пройти лабораторное обследование..

Действие Налоксона

Физиологические и субъективные эффекты после острого сублингвального введения таблеток бупренорфина и Субоксона были аналогичны при эквивалентных дозах бупренорфина. Налоксон не оказывал клинически значимого эффекта при введении сублингвальным путем, хотя уровень препарата в крови был измерим. Бупренорфин/налоксон при сублингвальном введении опиоидзависимой когорте был признан опиоидным агонистом, тогда как при внутримышечном введении комбинации бупренорфина с налоксоном производили опиоидные антагонистические действия, аналогичные налоксону. Это открытие позволяет предположить, что налоксон в таблетках бупренорфина/налоксона может сдерживать инъекцию таблеток бупренорфина/налоксона лицами с активной существенной героиновой или другой полной мю-опиоидной зависимостью.. Однако клиницисты должны знать, что некоторые опиоидзависимые лица, особенно те, у кого низкий уровень полной мю-опиоидной физической зависимости или те, чья опиоидная физическая зависимость связана преимущественно с бупренорфином, злоупотребляют комбинациями бупренорфин/налоксон внутривенным или интраназальным путем. У пациентов, получавших метадон и героинзависимых, внутривенное введение комбинаций бупренорфин/налоксон вызывало признаки и симптомы отмены опиоидов и воспринималось как неприятное и дисфорическое. У пациентов, стабилизированных морфином, внутривенно вводимые комбинации бупренорфина с налоксоном вызывали опиоидный антагонист и признаки и симптомы отмены, которые зависели от соотношения, наиболее интенсивные признаки и симптомы отмены были вызваны соотношениями 2:1 и 4:1, менее интенсивные-соотношением 8:1

Поглощение

Уровень бупренорфина и налоксона в плазме крови повышался при сублингвальной дозе Бупраксон сублингвальной таблетки. Наблюдалась широкая межпопуляционная вариабельность в сублингвальной абсорбции бупренорфина и налоксона, но внутри испытуемых вариабельность была низкой. Как Cmax, так и AUC бупренорфина увеличивались с увеличением дозы (в диапазоне от 1,4 мг до 11,4 мг), хотя это увеличение не было прямо пропорционально дозе. Налоксон не влиял на фармакокинетику бупренорфина.

было показано, что Бупраксон обладает различной биодоступностью по сравнению с таблеткой Субоксона. Одна таблетка Бупраксон 5,7 мг / 1,4 мг обеспечивает эквивалентное воздействие бупренорфина и на 12% более низкое воздействие налоксона по сравнению с одной таблеткой Субоксона 8 мг/2 мг.

Распределение

Бупренорфин примерно на 96% связан с белками, главным образом с альфа-и бета-глобулинами.

Налоксон примерно на 45% связан с белками, главным образом с альбумином.

Устранение

Бупренорфин имеет средний период полувыведения из плазмы от 24 до 42 часов, а налоксон имеет средний период полувыведения из плазмы от 2 до 12 часов.

Метаболизм

Бупренорфин проходит и N-деалкилирования и глюкуронизации до norbuprenorphine. Путь N-деалкилирования опосредуется главным образом CYP3A4. Норбупренорфин, основной метаболит, может в дальнейшем подвергаться глюкуронизации. Было обнаружено, что норбупренорфин связывает опиоидные рецепторы в пробирке Однако клинически он не изучался на предмет опиоидоподобной активности. Налоксон подвергается прямому глюкуронидированию до налоксон-3-глюкуронида, а также N-деалкилированию и восстановлению 6-оксо-группы.

Выведение

Исследование баланса массы бупренорфина показало полное восстановление радиометки в моче (30%) и кале (69%), собранных до 11 дней после приема препарата. Почти вся доза была учтена в терминах бупренорфина, норбупренорфина и двух неопознанных метаболитов бупренорфина. В моче большая часть бупренорфина и норбупренорфина была конъюгирована (бупренорфин, 1% свободный и 9,4% конъюгированный, норбупренорфин, 2,7% свободный и 11% конъюгированный). В кале почти весь бупренорфин и норбупренорфин были свободными (бупренорфин, 33% свободных и 5% конъюгированных, норбупренорфин, 21% свободных и 2% конъюгированных).

-

-