Bloxiverz

Bloxiverz

Лекарственные Формы И Сильные Стороны

BLOXIVERZ доступен как

• Инъекции: 0,5 мг/мл, 5 мг метилсульфата неостигмина в 10 мл многодозовых флаконах
• Инъекция: 1 мг/мл, 10 мг метилсульфата неостигмина внутрь. Флаконы с несколькими дозами по 10 мл

Хранение И Погрузочно-Разгрузочные Работы

BLOXIVERZ (Neostigmine Methylsulfate Injection, USP) выпускается в следующих вариантах:

Пробка флакона не изготовлена из натурального каучукового латекса.

BLOXIVERZ следует хранить при температуре от 20° до 25°C (от 68° до 77°F), экскурсии разрешены при температуре от 15° до 30°C (от 59° до 86°F) (см. УСП Контролируемая комната Температура). Защитите от света. Хранить в картонной коробке до момента использования.

Изготовлено для: Avadel, Avadel Legacy Pharmaceuticals, LLC, Chesterfield, MO 63005. Ревизия : Январь 2017

БЛОКСИВЕРЗ-это ингибитор холинэстеразы, предназначенный для реверсирования эффектов недеполяризующих нейромышечных блокирующих агентов после операции.

Важная Информация О Дозировке

БЛОКСИВЕРЗ должен назначаться квалифицированными медицинскими работниками, знакомыми с применением, действием, характеристиками и осложнениями нейромышечных блокирующих агентов (НМБА) и средств реверсирования нейромышечных блоков. Дозы БЛОКСИВЕРЗА должны быть индивидуализированы, и стимулятор периферических нервов должен использоваться для определения времени начала БЛОКАСИВЕРЗА и должен использоваться для определения необходимости дополнительных доз.

БЛОКСИВЕРЗ предназначен только для внутривенного применения и должен вводиться медленно в течение не менее 1 минуты. Дозировка BLOXIVERZ основана на весе.

Перед введением БЛОКСИВЕРЗА и до полного восстановления нормальной вентиляции легких пациент должен быть хорошо проветрен и поддерживать нормальные дыхательные пути. Об удовлетворительном выздоровлении следует судить по адекватности тонуса скелетных мышц и дыхательных измерений в дополнение к реакции на стимуляцию периферических нервов.

Антихолинергическое средство, например атропин сульфат или гликопирролат, следует вводить до или одновременно с БЛОКСИВЕРЗОМ

Дозировка У Взрослых

1. Устройства для стимуляции периферических нервов, способные доставлять стимул "поезд из четырех" (TOF) , необходимы для эффективного использования БЛОКСИВЕРЦ.
2. Должна быть реакция подергивания на первый стимул в ТОФ не менее 10% от его исходного уровня, т. е. Администрация NMBA, до введения BLOXIVERZ.
3. Перед введением препарата визуально осмотрите БЛОКСИВЕРЗ на наличие твердых частиц и обесцвечивания.
4. БЛОКСИВЕРЗ следует вводить медленно внутривенно в течение не менее 1 минуты.
5. Доза БЛОКСИВЕРЗА от 0,03 мг/кг до 0,07 мг/кг будет обычно достигают коэффициента подергивания TOF 90% (TOF 0,9) в течение 10-20 минут администрации. Выбор дозы должен основываться на степени спонтанности восстановление, которое произошло во время введения, период полураспада НМБА быть обращенным вспять, и есть ли необходимость быстро обратить вспять НМБА.
   • Доза 0,03 мг/кг рекомендуется для:
     Реверсирование НМБА с более коротким периодом полураспада, например, рокуроний, или когда первая подергивающаяся реакция на стимул TOF существенно больше 10% от исходного уровня или при наличии второго подергивания.
   • Доза 0,07 мг/кг рекомендуется для
     НМБА с более длительным периодом полураспада, например векуроний и панкуроний, или когда первый ответ на подергивание относительно слаб, то есть существенно не превышает 10% от исходного уровня или Необходимо более быстрое восстановление.
6. Мониторинг ТОФ должен по - прежнему использоваться для оценки степень восстановления нервно-мышечной функции и возможная необходимость в дополнительной дозе БЛОКСИВЕРЗА.
7. Не следует полагаться только на мониторинг ТОФ для определения адекватности отмены нервно-мышечной блокады, связанной со способностью пациента адекватно вентилировать и поддерживать патентованные дыхательные пути после экстубации трахеи.
8. Пациенты должны продолжать находиться под наблюдением на предмет адекватности разворота от NMBAs на период времени, который обеспечил бы полное восстановление в зависимости от состояния здоровья пациента и фармакокинетики неостигмина и используемого НМБА.
9. Рекомендуемая максимальная общая доза составляет 0,07 мг/кг или выше в общей сложности 5 мг, в зависимости от того, что меньше.

Дозировка У Педиатрических Пациентов, включая Новорожденных

Взрослые должны следовать руководящим принципам, когда BLOXIVERZ является назначают в педиатрической практике. Педиатрические пациенты нуждаются в дозах БЛОКСИВЕРЗА, аналогичных дозам для взрослых пациентов.

Антихолинергические (Атропин Или Гликопирролат) Администрация

Антихолинергическое средство, например атропин сульфат или гликопирролат, следует вводить до или одновременно с БЛОКСИВЕРЦ. Антихолинергическое средство следует вводить внутривенно с помощью отдельного шприца. При наличии брадикардии рекомендуется введение антихолинергического средства до начала блокады.

БЛОКСИВЕРЗ противопоказан пациентам с:

• известная гиперчувствительность к прозерина метилсульфат (известные реакции гиперчувствительности включали крапивницу, ангионевротический отек, эритему мультиформная, генерализованная сыпь, отек лица, периферический отек, пирексия, покраснение, гипотензия, бронхоспазм, брадикардия и анафилаксия).
• перитонит или механическая непроходимость кишечника или мочевыводящих путей.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Брадикардия

Неостигмин был связан с брадикардией. Атропин сульфат или гликопирролат следует назначать перед БЛОКСИВЕРСОМ, чтобы уменьшить риск развития брадикардии.

Серьезные Побочные Реакции У Пациентов С Определенными Сопутствующими Условия

БЛОКСИВЕРЗ следует применять с осторожностью у пациентов с ишемической болезнью сердца, сердечными аритмиями, недавним острым коронарным синдромом или миастенией.. Из-за известной фармакологии неостигмина метилсульфата как ингибитора ацетилхолинэстеразы можно было бы ожидать сердечно-сосудистых эффектов, таких как брадикардия, гипотензия или дисритмия. У пациентов с определенными сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца, сердечная аритмия или недавний острый коронарный синдром, риск осложнений артериального давления и сердечного ритма может быть повышен. Риск этих осложнений также может быть повышен у пациентов с миастенией. Стандартный антагонизм с антихолинергическими препаратами (е.г., атропин), как правило, успешно снижает риск сердечно-сосудистых осложнений.

Гиперчувствительность

Из-за возможности гиперчувствительности атропин и лекарства для лечения анафилаксии должны быть легко доступны.

Нервно-мышечная дисфункция

Большие дозы БЛОКСИВЕРЗА, вводимые при минимальной нейромышечной блокаде, могут вызвать нейромышечную дисфункцию. Дозу БЛОКСИВЕРЗА следует уменьшить, если восстановление после нервно-мышечной блокады почти завершено.

Холинергического Криза

Важно различать миастенический криз и холинергический криз, вызванный передозировкой БЛОКСИВЕРЗА. Оба состояния приводят к крайней мышечной слабости, но требуют радикально различного лечения .

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

Канцерогенез

Долгосрочные исследования на животных не проводились для оценки канцерогенного потенциала неостигмина.

Генотоксичность

Метилсульфат неостигмина не был мутагенным или кластогенным при оценке в пробирке бактериального анализа обратной мутации (Тест Эймса), анализ хромосомных аберраций клеток яичников китайского хомяка in vitro или анализ микроядер костного мозга мыши in vivo.

Нарушение Фертильности

В исследовании фертильности и раннего эмбрионального развития крыс самцов крыс лечили в течение 28 дней до спаривания, а самок -в течение 14 дней до спаривания внутривенным метилсульфатом неостигмина (человеческие эквивалентные дозы 1,6, 4 и 8,1 мкг/кг/сут в зависимости от площади поверхности тела). Никаких побочных эффектов не было зарегистрировано ни при одной дозе (до 0,1 раза превышающей МРГД 5 мг/60 кг человека на основе сравнения площади поверхности тела).

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Резюме рисков

Адекватных или хорошо контролируемых исследований применения БЛОКСИВЕРЗА у беременных женщин не проводилось. Неизвестно, может ли БЛОКСИВЕРЗ причинить вред плоду при введении беременной женщине или может повлиять на репродуктивную способность. Частота пороков развития при беременности у человека не была установлена для неостигмина, поскольку данные ограничены. Все беременности, независимо от воздействия наркотиков, имеют фоновый риск от 2 до 4% для серьезных врожденных дефектов и от 15 до 20% для потери беременности.

Никаких побочных эффектов не было отмечено у крыс или кроликов, получавших эквивалентные человеку дозы метилсульфата неостигмина в дозах до 8,1 и 13 мкг/кг/сут соответственно во время органогенеза (0,1-0,2-кратная максимальная рекомендуемая человеческая доза 5 мг/60 кг / сут на основе сравнения площади поверхности тела).

Антихолинэстеразные препараты, включая неостигмин, могут вызывать раздражительность матки и вызывать преждевременные роды при введении беременным женщинам в ближайшем будущем.

БЛОКСИВЕРЗ следует давать беременной женщине только в случае явной необходимости.

Данные

Данные о животных

В исследованиях эмбриофетального развития крысам и кроликам вводили неостигмин метилсульфат в эквивалентных человеческим дозам дозах (HED, в мг/м2) 1.6, 4 и 8.1 мкг/кг/сут и 3.2, 8.1 и 13 мкг/кг/сут соответственно в период органогенеза (Дни беременности с 6 по 17 для крыс и Дни беременности с 6 по 18 для кроликов). Не было никаких доказательств тератогенного эффекта у крыс и кроликов до HED 8.1 и 13 мкг/кг/сут, что примерно равно 0.097 раз и 0.16-кратная МРГД 5 мг/60 кг соответственно при наличии минимальной материнской токсичности (тремор, атаксия и прострация). Исследования привели к облучению животных значительно ниже прогнозируемого облучения людей

В исследовании пре - и постнатального развития крыс неостигмин метилсульфат вводили беременным самкам крыс в эквивалентных дозах человека (HED) 1,6, 4 и 8,1 мкг/кг/сут с 6-го дня беременности до конца беременности. 20-й день лактации, с отлучением от груди на 21-й день. Не было выявлено неблагоприятного влияния на физическое развитие, поведение, способность к обучению или фертильность у потомства в дозах HED до 8,1 мкг/кг/сут, что в 0,097 раза превышает МРГД 5 мг/60 кг на основе мг/м2 при наличии минимальной материнской токсичности (тремор, атаксия и прострация). Результаты исследований показали, что воздействие на животных значительно ниже прогнозируемого воздействия на людей.

Труд И Доставка

Влияние БЛОКСИВЕРЗА на мать и плод в связи с родами, родоразрешением, необходимостью родоразрешения щипцами или другим вмешательством или реанимацией новорожденного, неизвестно.

Препараты-ингибиторы холинэстеразы могут вызывать преждевременные роды при внутривенном введении беременным женщинам в ближайшем будущем.

Кормящие Матери

Неизвестно , выделяется ли метилсульфат неостигмина с человеческим молоком. Следует соблюдать осторожность при назначении БЛОКСИВЕРЗА кормящей женщине.

Педиатрическое применение

БЛОКСИВЕРЗ одобрен для реверсирования эффектов недеполяризующих нейромышечных блокирующих агентов после хирургического вмешательства у педиатрических пациентов всех возрастов.

Восстановление нервно-мышечной активности происходит быстрее при меньших дозах ингибиторов холинэстеразы у младенцев и детей, чем у взрослых. Однако младенцы и маленькие дети могут подвергаться большему риску осложнений из-за неполной отмены нервно-мышечной блокады из-за снижения дыхательного резерва. Риски, связанные с неполным обращением , перевешивают любой риск от введения более высоких доз БЛОКСИВЕРЗА (до 0,07 мг/кг или в общей сложности до 5 мг, в зависимости от того, что меньше).

Доза БЛОКСИВЕРЗА, необходимая для отмены нервно - мышечной блокады у детей, колеблется в пределах 0,03-0,07 мг/кг, причем тот же диапазон доз , как показано, эффективен у взрослых, и должен быть выбран с использованием тех же критериев , что и для взрослых пациентов.

Поскольку артериальное давление у педиатрических пациентов, особенно у младенцев и новорожденных, чувствительно к изменениям частоты сердечных сокращений, перед введением неостигмина следует наблюдать эффекты антихолинергического средства (например, атропина) , чтобы уменьшить вероятность брадикардии и гипотензии.

Гериатрические Использования

Поскольку у пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек, БЛОКСИВЕРЗ следует применять с осторожностью и контролировать в течение более длительного периода у пожилых пациентов.. Продолжительность действия неостигмина метилсульфата увеличивается у пожилых людей, однако у пожилых пациентов также наблюдается более медленное спонтанное выздоровление от нервно-мышечных блокирующих агентов. Поэтому коррекция дозы обычно не требуется у гериатрических пациентов, однако они должны контролироваться в течение более длительных периодов времени, чем молодые взрослые, чтобы обеспечить дополнительные дозы БЛОКСИВЕРЗА не требуются. Продолжительность мониторинга должна быть основана на ожидаемой продолжительности действия НМБА, применяемого на пациенте

Нарушение функции почек

Период полувыведения неостигмина метилсульфата был увеличен у пациентов с анефритом по сравнению с нормальными испытуемыми.

Несмотря на то, что у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы БЛОКСИВЕРЗА не требуется, их следует тщательно контролировать, чтобы гарантировать, что эффекты нейромышечного блокатора, особенно очищенного почками, не сохранятся за пределами эффектов БЛОКСИВЕРЗА. В связи с этим интервал для повторного дозирования нейромышечного блокатора во время хирургической процедуры может быть полезен при определении того, следует ли и в какой степени расширять послеоперационный мониторинг.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика неостигмина метилсульфата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Метилсульфат неостигмина метаболизируется микросомальными ферментами в печени. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы БЛОКСИВЕРЗА не требуется . Однако пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, если во время операции использовались печеночно очищенные нейромышечные блокирующие агенты , поскольку их продолжительность действия может быть увеличена печеночной недостаточностью. БЛОКСИВЕРЗ, который подвергается почечной элиминации, скорее всего, не будет затронут. Это может привести к тому, что эффекты нейромышечного блокатора переживут эффекты БЛОКСИВЕРЗА. Такая же ситуация может возникнуть, если нервно-мышечный блокирующий агент имеет активные метаболиты. В связи с этим интервал для повторного дозирования нейромышечного блокирующего агента во время хирургической процедуры может быть полезен при определении того, следует ли и в какой степени расширять послеоперационный мониторинг

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Опыт Клинических Испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях препарата , не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.

Побочные реакции на метилсульфат неостигмина чаще всего объясняются преувеличенными фармакологическими эффектами, в частности на участках мускариновых рецепторов. Применение антихолинергического средства, например сульфата атропина или гликопирролата, может предотвратить или смягчить эти реакции.

Количественные данные о нежелательных явлениях получены в ходе испытаний неостигмина метилсульфата, в которых 200 взрослых пациентов подвергались воздействию этого препарата. В следующей таблице перечислены побочные реакции, которые возникали с общей частотой 1% или более.

Пост-Маркетинговый Опыт

При парентеральном применении метилсульфата неостигмина были выявлены следующие побочные реакции . Поскольку эти реакции добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно -следственную связь с воздействием наркотиков.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Фармакокинетическое взаимодействие между метилсульфатом неостигмина и другими лекарственными средствами не изучалось. Метилсульфат неостигмина метаболизируется микросомальными ферментами в печени. Используйте с осторожностью при использовании БЛОКСИВЕРЗ с другими препаратами, которые могут изменять активность метаболизирующих ферментов или транспортеров.

Резюме рисков

Адекватных или хорошо контролируемых исследований применения БЛОКСИВЕРЗА у беременных женщин не проводилось. Неизвестно, может ли БЛОКСИВЕРЗ причинить вред плоду при введении беременной женщине или может повлиять на репродуктивную способность. Частота пороков развития при беременности у человека не была установлена для неостигмина, поскольку данные ограничены. Все беременности, независимо от воздействия наркотиков, имеют фоновый риск от 2 до 4% для серьезных врожденных дефектов и от 15 до 20% для потери беременности.

Никаких побочных эффектов не было отмечено у крыс или кроликов, получавших эквивалентные человеку дозы метилсульфата неостигмина в дозах до 8,1 и 13 мкг/кг/сут соответственно во время органогенеза (0,1-0,2-кратная максимальная рекомендуемая человеческая доза 5 мг/60 кг / сут на основе сравнения площади поверхности тела).

Антихолинэстеразные препараты, включая неостигмин, могут вызывать раздражительность матки и вызывать преждевременные роды при введении беременным женщинам в ближайшем будущем.

БЛОКСИВЕРЗ следует давать беременной женщине только в случае явной необходимости.

Данные

Данные о животных

В исследованиях эмбриофетального развития крысам и кроликам вводили неостигмин метилсульфат в эквивалентных человеческим дозам дозах (HED, в мг/м2) 1.6, 4 и 8.1 мкг/кг/сут и 3.2, 8.1 и 13 мкг/кг/сут соответственно в период органогенеза (Дни беременности с 6 по 17 для крыс и Дни беременности с 6 по 18 для кроликов). Не было никаких доказательств тератогенного эффекта у крыс и кроликов до HED 8.1 и 13 мкг/кг/сут, что примерно равно 0.097 раз и 0.16-кратная МРГД 5 мг/60 кг соответственно при наличии минимальной материнской токсичности (тремор, атаксия и прострация). Исследования привели к облучению животных значительно ниже прогнозируемого облучения людей

В исследовании пре - и постнатального развития крыс неостигмин метилсульфат вводили беременным самкам крыс в эквивалентных дозах человека (HED) 1,6, 4 и 8,1 мкг/кг/сут с 6-го дня беременности до конца беременности. 20-й день лактации, с отлучением от груди на 21-й день. Не было выявлено неблагоприятного влияния на физическое развитие, поведение, способность к обучению или фертильность у потомства в дозах HED до 8,1 мкг/кг/сут, что в 0,097 раза превышает МРГД 5 мг/60 кг на основе мг/м2 при наличии минимальной материнской токсичности (тремор, атаксия и прострация). Результаты исследований показали, что воздействие на животных значительно ниже прогнозируемого воздействия на людей.

Опыт Клинических Испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях препарата , не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.

Побочные реакции на метилсульфат неостигмина чаще всего объясняются преувеличенными фармакологическими эффектами, в частности на участках мускариновых рецепторов. Применение антихолинергического средства, например сульфата атропина или гликопирролата, может предотвратить или смягчить эти реакции.

Количественные данные о нежелательных явлениях получены в ходе испытаний неостигмина метилсульфата, в которых 200 взрослых пациентов подвергались воздействию этого препарата. В следующей таблице перечислены побочные реакции, которые возникали с общей частотой 1% или более.

Пост-Маркетинговый Опыт

При парентеральном применении метилсульфата неостигмина были выявлены следующие побочные реакции . Поскольку эти реакции добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно -следственную связь с воздействием наркотиков.

Мускариновые симптомы (тошнота, рвота, диарея, потливость, повышенная бронхиальная и слюнная секреция, брадикардия) могут появиться при передозировке БЛОКСИВЕРЗА (холинергический криз), но могут быть устранены с помощью дополнительного применения атропина или гликопирролата. Возможность ятрогенной передозировки можно уменьшить, тщательно контролируя реакцию мышечных подергиваний на стимуляцию периферических нервов. В случае передозировки следует поддерживать искусственную вентиляцию легких до тех пор, пока не будет обеспечена адекватность спонтанного дыхания , а также контролировать сердечную функцию.

Передозировка БЛОКСИВЕРЗА может вызвать холинергический криз, который характеризуется нарастающей мышечной слабостью, а через вовлечение мышц дыхания может привести к летальному исходу. Миастенический криз, обусловленный увеличением тяжести заболевания, также сопровождается крайней мышечной слабостью и может быть трудно отличим от холинергического криза по симптоматике. Однако такая дифференциация чрезвычайно важна, поскольку увеличение дозы БЛОКСИВЕРЗА или других препаратов этого класса при наличии холинергического криза или рефрактерного или “нечувствительного” состояния может иметь серьезные последствия. Эти два типа кризисов могут быть дифференцированы с помощью применения хлорида эдрофония, а также клинического суждения

Лечение этих двух состояний радикально отличается. В то время как наличие миастенического криза требует более интенсивной антихолинэстеразной терапии, холинергический криз требует немедленной отмены всех препаратов этого типа. Рекомендуется также немедленное применение атропина при холинергическом кризе . Атропин также может быть использован для уменьшения желудочно-кишечных побочных эффектов или других мускариновых реакций, но такое применение, маскируя признаки передозировки, может привести к непреднамеренной индукции холинергического криза.

Индуцированное метилсульфатом неостигмина повышение уровня ацетилхолина приводит к потенцированию как мускариновой, так и никотиновой холинергической активности. Возникающее в результате повышение уровня ацетилхолина конкурирует с недеполяризующими нейромышечными блокирующими агентами, чтобы обратить вспять нейромышечную блокаду. Метилсульфат неостигмина не легко проникает через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, существенно не влияет на холинергическую функцию центральной нервной системы.

Распределение

После внутривенной инъекции наблюдаемый объем распределения метилсульфата неостигмина составляет от 0,12 до 1,4 л/кг. Белковое связывание метилсульфата неостигмина с сывороточным альбумином человека колеблется от от 15 до 25%.

Метаболизм

Метилсульфат неостигмина метаболизируется микросомальными ферментами в печени.

Устранение

После внутривенной инъекции период полувыведения неостигмина метилсульфата составляет от 24 до 113 минут. Общий клиренс метилсульфата неостигмина в организме составляет от 1,14 до 16,7 мл/мин/кг.

Нарушение функции почек

Период полувыведения неостигмина метилсульфата был увеличен у пациентов с анефритом по сравнению с нормальными испытуемыми, период полувыведения для нормальных, трансплантированных и анефрических пациентов составил 79,8 ± 48,6, 104,7 ± 64 и 181 ± 54 мин (среднее значение ± SD) соответственно.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика неостигмина метилсульфата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Педиатрия

Период полувыведения неостигмина метилсульфата у младенцев (2-10 месяцев), детей (1-6 лет) и взрослых (29-48 лет) составил 39 ± 5 мин, 48 ± 16 мин и 67 ± 8 мин (среднее значение ± SD) соответственно. Наблюдаемый клиренс метилсульфата неостигмина у младенцев, детей и взрослых составил 14 ± 3, 11 ± 3 и 10 ± 2 мЛ/мин/кг (среднее значение ± SD) соответственно.