Bexitrol F

лечение бронхиальной астмы у пациентов, которым показана комбинированная терапия β₂-адреномиметиком длительного действия и ингаляционным кортикостероидом:

- у пациентов с недостаточным контролем заболевания на фоне постоянной монотерапии ингаляционными кортикостероидами при периодическом использовании β₂-адреномиметика короткого действия;

- у пациентов с адекватным контролем заболевания на фоне терапии ингаляционным кортикостероидом и β₂-адреномиметиком длительного действия;

- в качестве стартовой поддерживающей терапии у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой (ежедневное возникновение симптомов, ежедневное использование средств для быстрого купирования симптомов) при наличии показаний к назначению ГКС для достижения контроля над заболеванием;

поддерживающая терапия при ХОБЛ у пациентов со значением объема форсированного вдоха (ОФВ1) <60% от должных величин (до ингаляции бронходилататора) и повторными обострениями в анамнезе, у которых выраженные симптомы заболевания сохраняются, несмотря на регулярную терапию бронходилататорами.

Для получения оптимального эффекта препарат следует применять регулярно, даже при отсутствии клинических симптомов бронхиальной астмы и ХОБЛ. Определение продолжительности курса терапии и изменение дозы препарата возможно только по рекомендации врача. Пациенту следует назначать такую форму выпуска препарата Серетид^® или Серетид^® Мультидиск которая содержит дозу флутиказона пропионата, соответствующую тяжести его заболевания.

Если у пациента не удается добиться адекватного контроля болезни с помощью монотерапии ингаляционными кортикостероидами, переход на комбинированную терапию салметеролом и флутиказона пропионатом в эквивалентной дозе кортикостероида может привести к улучшению контроля бронхиальной астмы. Тем пациентам, у которых монотерапия ингаляционным кортикостероидом обеспечивает адекватный контроль бронхиальной астмы, переход на ингаляционную терапию комбинацией салметерола с флутиказона пропионатом может позволить снизить дозу кортикостероида без потери контроля бронхиальной астмы.

Серетид^®

Ингаляционно, предназначен только для ингаляций.

Рекомендуемые дозы

Взрослые и дети 12 лет и старше: 2 ингаляции (25 мкг салметерола и 50 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки или 2 ингаляции (25 мкг салметерола и 125 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки, или 2 ингаляции (25 мкг салметерола и 250 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки.

Дети 4 лет и старше: 2 ингаляции (25 мкг салметерола и 50 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки.

В настоящее время нет данных о применении препарата Серетид^® у детей до 4 лет.

Дозу препарат Серетид^® следует снижать до самой низкой дозы, обеспечивающей эффективный контроль симптомов. Если контроль симптомов обеспечивает прием препарата Серетид^® 2 раза в сутки, снижение дозы до минимально эффективной может включать однократный прием препарата в сутки.

ХОБЛ

Для взрослых пациентов максимальная рекомендуемая доза — 2 ингаляции (25 мкг салметерола и 250 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки.

Особые группы пациентов

Нет необходимости снижать дозу у пожилых пациентов, а также у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Серетид^® Мультидиск

Ингаляционно, предназначен только для ингаляций.

Рекомендуемые дозы

Взрослые и дети 12 лет и старше: 1 ингаляция (50 мкг салметерола и 100 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки или 1 ингаляция (50 мкг салметерола и 250 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки, или 1 ингаляция (50 мкг салметерола и 500 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки.

У взрослых старше 18 лет при удвоении дозы на фоне применения любой формы выпуска препарата Серетид^® Мультидиск на протяжении до 14 дней сохраняется такая же безопасность и переносимость, как при регулярном использовании этой комбинации по 1 ингаляции 2 раза в сутки. Дозу можно удваивать в тех случаях, когда пациенты нуждаются в дополнительной краткосрочной (до 14 дней) ингаляционной кортикостероидной терапии, как описано в некоторых руководствах по лечению бронхиальной астмы.

Дети 4 лет и старше: 1 ингаляция (50 мкг салметерола и 100 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки.

В настоящее время нет данных о применении препарата Серетид^® Мультидиск у детей до 4 лет.

ХОБЛ

Для взрослых пациентов максимальная рекомендуемая доза составляет 1 ингаляцию (50 мкг салметерола и 500 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки.

Особые группы пациентов

Нет необходимости снижать дозу у пожилых пациентов, а также у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Серетид^®

Инструкция по применению ингалятора

Проверка ингалятора: перед первым использованием ингалятора или если ингалятором не пользовались неделю и дольше, необходимо удалить колпачок с мундштука, слегка сдавив колпачок с боков, хорошо встряхнуть ингалятор и выпустить 1 струю в воздух, чтобы убедиться, что он работает.

Использование ингалятора

1. Снять колпачок с мундштука, слегка сдавив колпачок с боков.

2. Осмотреть ингалятор снаружи и изнутри, включая мундштук, на предмет обнаружения незакрепленных частей.

3. Хорошо встряхнуть ингалятор, чтобы убедиться, что любые незакрепленные части удалены, и что содержимое ингалятора равномерно перемешалось.

4. Взять ингалятор между большим пальцем и другими четырьмя пальцами в вертикальном положении дном вверх, при этом большой палец должен располагаться на основании под мундштуком.

5. Выдохнуть настолько глубоко, насколько возможно, затем поместить мундштук в рот между зубами, сомкнув губы вокруг него, но не прикусывая.

6. Сразу же после начала вдоха через рот, нажать на верхушку ингалятора, чтобы осуществить распыление препарата Серетид^®, при этом продолжать глубоко и медленно вдыхать.

7. Задерживая дыхание, вынуть ингалятор изо рта и убрать палец с верхушки ингалятора. Продолжать задерживать дыхание настолько долго, насколько это возможно.

8. Для осуществления второго распыления следует удерживать ингалятор вертикально и примерно через 30 с повторить пункты 3–7.

9. После применения ингалятора необходимо прополоскать рот водой и затем выплюнуть ее.

10. Закрыть колпачок мундштука путем нажатия и защелкивания в нужном положении.

Препарат также может применяться через спейсер (например Волюматик).

Внимание! Выполняя пункты 4, 5 и 6, нельзя торопиться. Следует начинать вдох как можно медленнее, непосредственно перед нажатием на клапан ингалятора. В первые несколько раз рекомендуется попрактиковаться перед зеркалом. Если вы видите «туман», выходящий из верхней части ингалятора или из уголков рта, то вам следует начать все заново с пункта 2.

Если врач дал другие инструкции по использованию ингалятора, то следует строго соблюдать их. Необходимо связаться с врачом, если возникнут трудности с использованием ингалятора.

Применение ингалятора у детей

Маленькие дети не могут сами пользоваться ингалятором, и им должны помогать взрослые. Необходимо дождаться, когда ребенок сделает выдох, и привести ингалятор в действие в момент начала вдоха. Следует упражняться в использовании ингалятора вместе с ребенком. Дети постарше и взрослые со слабыми руками должны держать ингалятор двумя руками. При этом оба указательных пальца должны располагаться на верхней части ингалятора, а оба больших пальца — на основании ниже мундштука. Детям препарат вводится с помощью ингалятора через спейсер с лицевой маской (например Бэбихалер).

Очистка ингалятора: ингалятор необходимо чистить не реже 1 раза в неделю. Удалить защитный колпачок с мундштука. Не следует вынимать металлический баллончик из пластикового кожуха. Сухой тканью или ватным тампоном необходимо протереть мундштук изнутри и снаружи и пластиковый кожух — снаружи. Закрыть мундштук защитным колпачком.

Не следует погружать металлический баллончик в воду.

Серетид^® Мультидиск

Инструкция по применению ингалятора

Устройство ингалятора

Мультидиск закрыт (рис. 1)

Мультидиск открыт (рис. 2)

Ингалятор имеет индикатор, который после проведенной ингаляции показывает число оставшихся доз. Числа идут в убывающем порядке от 60 до 0. Числа от 5 до 0 имеют красный цвет, предупреждая о том, что в ингаляторе осталось только несколько доз. Появление в окошке цифры 0 означает, что ингалятор пуст и непригоден для дальнейшего использования.

Использование ингалятора

Для проведения ингаляции выполните 4 последовательных действия:

1) открыть ингалятор;

2) нажать на рычажок,

3) вдохнуть дозу препарата;

4) закрыть ингалятор;

5) прополоскать рот водой.

1. Открыть ингалятор (рис. 3).

Следует держать корпус одной рукой, поместив большой палец другой руки в специальное углубление. Чтобы открыть ингалятор, необходимо нажать большим пальцем от себя до упора, пока не будет слышен щелчок.

2. Нажать на рычажок (рис. 4).

Необходимо держать ингалятор мундштуком к лицу. Ингалятор можно держать правой или левой рукой. Нажать на рычажок в направлении от себя до упора, пока не будет слышен щелчок. Теперь ингалятор готов к работе. После нажатия на рычажок вскрывается очередная ячейка с порошком для ингаляции. При этом число оставшихся доз уменьшается, что указывается в окошке индикатора. Следует нажимать на рычажок только перед проведением ингаляции, иначе это приведет к напрасной трате препарата.

3. Вдохнуть дозу лекарства (рис. 5).

Следует держать ингалятор на некотором расстоянии ото рта и сделать глубокий выдох без усилия.

Помните: никогда нельзя делать выдох в ингалятор!

Необходимо плотно обхватить мундштук губами. Сделать медленный и глубокий вдох через рот (не через нос).

Вынуть ингалятор изо рта.

Задержать дыхание приблизительно на 10 с или дольше, насколько возможно.

Сделать медленный выдох. Нельзя делать выдох в ингалятор.

4. Закрыть ингалятор (рис. 6)

Для того чтобы закрыть ингалятор, необходимо поместить большой палец в специальное углубление и нажать в направлении к себе до упора, пока не будет слышен щелчок. Рычажок автоматически возвращается в исходное положение.

5. После применения препарата следует прополоскать рот водой и выплюнуть ее.

Очистка ингалятора: после применения ингалятора мундштук следует протирать сухой тканью.

повышенная чувствительность к компонентам препарата;

детский возраст до 4 лет.

С осторожностью: туберкулез легких, грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания, тиреотоксикоз, феохромоцитома, сахарный диабет, неконтролируемая гипокалиемия, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, неконтролируемая артериальная гипертензия, аритмии, удлинение интервала QT на ЭКГ, ИБС, гипоксия различного генеза, катаракта, глаукома, гипотиреоз, остеопороз, беременность, период лактации.

Препараты Серетид^® и Серетид^® Мультидиск содержат салметерол и флутиказона пропионат, и поэтому следует ожидать, что препараты могут вызывать побочные эффекты, характерные для указанных компонентов. Нет данных о том, что одновременное применение салметерола и флутиказона пропионата вызывает дополнительные побочные эффекты.

Могут вызывать парадоксальный бронхоспазм. В этом случае следует незамедлительно применить короткодействующий ингаляционный бронходилататор, отменить препарат, и начать, при наличии показаний альтернативную терапию.

Салметерол: описаны такие фармакологические побочные эффекты агониста бета₂-адренорецепторов, как тремор, сердцебиение и головная боль, гипокалиемия, которые, как правило, бывают транзиторными и ослабевают по мере продолжения терапии салметеролом.

У чувствительных пациентов могут возникать аритмии (включающие фибрилляцию предсердий, суправентрикулярную тахикардию и экстрасистолию).

Имеются сообщения об артралгии, нервозности, болях в животе, тошноте, рвоте и реакциях гиперчувствительности, включающих кожную сыпь, периферические отеки и ангионевротический отек.

Описаны случаи раздражения слизистых оболочек ротоглотки, изменения вкусовых ощущений (дисгевзия).

Опубликованы сообщения о случаях развития болезненных мышечных спазмов и очень редких случаях гипергликемии.

Флутиказона пропионат: у некоторых пациентов могут возникать огрубление или охриплость голоса и кандидоз (молочница) полости рта и глотки.

Описаны кожные реакции гиперчувствительности. Сообщалось также о реакциях гиперчувствительности, проявлявшихся в виде ангионевротического отека (главным образом отек лица и ротоглотки), нарушений дыхания (преимущественно одышка и/или бронхоспазм) и анафилактических реакций.

Тяжесть и частоту огрубления голоса и кандидоза можно уменьшить путем полоскания рта водой после ингаляции. Симптоматический кандидоз можно лечить местными противогрибковыми препаратами, продолжая терапию препаратами Серетид^® или Серетид^® Мультидиск.

Очень редко сообщалось о возникновении тревоги, нарушении сна и поведенческих расстройствах, включая гиперактивность и раздражительность (преимущественно у детей); гипергликемии.

Теоретически возможно развитие системных реакций, включающих синдром Кушинга или кушингоидные симптомы, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту и глаукому.

При длительном использовании доз комбинации салметерола с флутиказона пропионатом, которые превышают разрешенные дозы, возможно значимое угнетение функции коры надпочечников. Имеются очень редкие сообщения об остром адреналовом кризе, который возникал преимущественно у детей, получавших более высокие, чем разрешенные, дозы этой комбинации в течение длительного времени (несколько месяцев или лет); симптомы адреналового криза включали гипогликемию, сопровождающуюся снижением уровня сознания и/или судорогами.

Симптомы: к объективным и субъективным симптомам передозировки салметерола относятся тремор, головная боль и тахикардия. Ингаляция доз флутиказона пропионата выше рекомендуемых может вызвать временное угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Обычно это не требует принятия каких-то экстренных мер, поскольку в большинстве случаев нормальная функция надпочечников восстанавливается в течение нескольких дней.

При длительной ингаляции чрезмерно больших доз препарата Серетид^® и Серетид^® Мультидиск может возникнуть значимое угнетение надпочечников. В литературе имеются редкие сообщения об остром адреналовом кризе, который возникает преимущественно у детей, получающих чрезмерно высокие дозы в течение долгого времени (несколько месяцев или лет); острый адреналовый криз проявляется гипогликемией, сопровождающейся спутанностью сознания и/или судорогами. К ситуациям, которые могут служить пусковыми факторами острого адреналового криза, относятся травма, хирургическое вмешательство, инфекция или быстрое снижение дозы входящего в состав препаратов флутиказона пропионата.

Лечение: антидотами являются кардиоселективные β-адреноблокаторы. В тех случаях, когда необходимо отменить препараты Серетид^® и Серетид^® Мультидиск вследствие передозировки входящего в его состав салметерола, пациенту следует назначить соответствующий замещающий ГКС.

Пациенты должны знать, что не следует принимать препараты Серетид^® и Серетид^® Мультидиск в дозах, выше рекомендуемых. Важное значение имеет регулярная оценка эффективности терапии и снижение дозы до минимальной эффективной, т.е. до такой, которая обеспечивает эффективный контроль симптомов болезни.

При хронической передозировке рекомендуется проводить контроль резервной функции коры надпочечников.

Препараты Серетид^® и Серетид^® Мультидиск — комбинированные препараты, содержат салметерол и флутиказона пропионат, которые обладают разными механизмами действия. Салметерол предотвращает возникновение бронхоспазма, флутиказона пропионат улучшает легочную функцию и предотвращает обострения. Препараты могут быть альтернативой для пациентов, которые одновременно получают агонист β₂-адренорецепторов и ингаляционный ГКС.

Салметерол — это селективный длительно действующий (до 12 ч) агонист β₂-адренорецепторов, имеющий длинную боковую цепь, которая связывается с наружным доменом рецептора.

Фармакологические свойства салметерола обеспечивают защиту от индуцируемой гистамином бронхоконстрикции и более длительную бронходилатацию (продолжительностью не менее 12 ч), чем агонисты β₂-адренорецепторов короткого действия. Начало бронхолитического эффекта — в течение 10–20 мин. Салметерол является сильным и длительно действующим ингибитором высвобождения из легочной ткани человека медиаторов тучных клеток, таких как гистамин, ЛТ и ПГ D₂.

Салметерол угнетает раннюю и позднюю фазы ответа на ингаляционные аллергены; последняя длится более 30 ч после введения 1 дозы, т.е. в то время, когда бронходилатирующий эффект уже отсутствует. Однократное введение салметерола ослабляет гиперреактивность бронхиального дерева. Это свидетельствует о том, что салметерол помимо бронхорасширяющей активности обладает дополнительным действием, клиническая значимость которого окончательно не установлена. Этот механизм действия отличается от противовоспалительного эффекта ГКС. В терапевтических дозах салметерол не оказывает действия на CCC.

Флутиказона пропионат относится к группе ГКС для местного применения и при ингаляционном введении в рекомендуемых дозах оказывает выраженное противовоспалительное и противоаллергическое действие в легких, что приводит к уменьшению клинической симптоматики и снижению частоты обострений заболеваний, сопровождающихся обструкцией дыхательных путей. Восстанавливает реакцию больного на бронходилататоры, позволяя уменьшить частоту их применения. Действие флутиказона пропионата не сопровождается побочными реакциями, характерными для системных ГКС.

При длительном применении ингаляционного флутиказона пропионата в максимально рекомендуемых дозах суточная секреция гормонов коры надпочечников остается в пределах нормы как у взрослых, так и у детей. После перевода пациентов, получающих другие ингаляционные ГКС, на прием флутиказона пропионата суточная секреция гормонов коры надпочечников постепенно улучшается, несмотря на предшествующее и текущее периодическое использование пероральных стероидов. Это указывает на восстановление функции надпочечников на фоне ингаляционного применения флутиказона пропионата. При длительном применении флутиказона пропионата резервная функция коры надпочечников также остается в пределах нормы, о чем свидетельствует нормальное увеличение выработки кортизола в ответ на соответствующую стимуляцию (необходимо учитывать, что остаточное снижение адреналового резерва, вызванного предшествующей терапией, может сохраняться в течение длительного времени).

Исследование, проведенное среди 318 взрослых пациентов с персистирующей бронхиальной астмой, показало, что при использовании удвоенной дозы препаратов Серетид^® и Серетид^® Мультидиск в течение 14 дней (независимо от дозы компонентов в препарате) происходит небольшое увеличение частоты нежелательных явлений, связанных с действием β-адреномиметика (тремор — 1 пациент (1%), 0 пациентов — при обычной дозе; учащенное сердцебиение — 6 пациентов (6%), 1 пациент (<1%) — при обычной дозе; судороги — 6 пациентов (6%), 1 пациент (<1%) — при обычной дозе), при этом частота нежелательных явлений, связанных с действием ингаляционного кортикостероида остается на прежнем уровне (например кандидоз ротовой полости — 6 пациентов (6%), 16 пациентов (8%) — при обычной дозе; охриплость голоса — 2 пациента (2%), 4 пациента (2%) — при обычной дозе) по сравнению с обычной схемой лечения. Таким образом, удвоенная доза препарата может использоваться в случаях, когда пациентам требуется дополнительный короткий (до 14 дней) курс кортикостероидной терапии.

При совместном ингаляционном введении салметерол и флутиказона пропионат не влияют на фармакокинетику друг друга, поэтому фармакокинетические характеристики каждого компонента препаратов Серетид^® и Серетид^® Мультидиск можно рассматривать по отдельности.

Даже несмотря на очень низкую концентрацию салметерола и флутиказона пропионата в плазме, нельзя исключить взаимодействия с другими субстратами и ингибиторами изофермента CYPЗА4.

Салметерол: действует местно в легочной ткани, поэтому его содержание в плазме не коррелируют с терапевтическим эффектом. Данные о его фармакокинетике весьма ограничены вследствие технических проблем: при ингаляции в терапевтических дозах его C_max в плазме крайне низка (около 200 пг/мл и ниже). После многократных ингаляций салметерола ксинафоата в крови удается обнаружить гидроксинафтоевую кислоту, C_ss которой составляют около 10 пг/мл. Эти концентрации в 1000 раз ниже равновесных уровней, наблюдавшихся в исследованиях токсичности.

Флутиказона пропионат: абсолютная биодоступность ингаляционного флутиказона пропионата у здоровых людей варьирует в зависимости от используемого ингалятора (при использовании салметерола/флутиказона пропионата с помощью дозированного аэрозоля для ингаляций она составляет 5,3 % от номинальной дозы). У пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ наблюдаются более низкие концентрации флутиказона пропионата в плазме. Системная абсорбция происходит преимущественно через легкие, причем вначале она более быстрая, но затем замедляется.

Часть ингаляционной дозы может быть проглочена, но эта часть вносит минимальный вклад с системную абсорбцию вследствие низкой растворимости препарата в воде и ввиду его пресистемного метаболизма. Биодоступность из ЖКТ составляет менее 1%. По мере увеличения ингаляционной дозы наблюдается линейное увеличение концентрации флутиказона пропионата в плазме. Распределение флутиказона пропионата характеризуется быстрым клиренсом из плазмы (1150 мл/мин), большим V_ss (около 300 л) и конечным T_1/2, равным примерно 8 ч. Флутиказона пропионат обладает сравнительно высокой степенью связывания с белками плазмы (91%). Он быстро элиминируется из крови, главным образом в результате метаболизма под действием изофермента CYP3A4 до неактивного карбоксильного метаболита.

Почечный клиренс неизмененного флутиказона пропионата ничтожно мал (<0,2%), в виде метаболита с мочой выводится менее 5% дозы. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении известных ингибиторов CYPЗА4 и флутиказона пропионата, поскольку в таких ситуациях возможно повышение содержания последнего в плазме.

Выводится через ЖКТ, преимущественно в виде гидроксилированного метаболита.

Из-за опасности развития бронхоспазма следует избегать одновременного применения селективных и неселективных β-адреноблокаторов за исключением тех случаев, когда они крайне необходимы пациенту.

В обычных ситуациях ингаляции флутиказона пропионата сопровождаются низкими концентрациями его в плазме вследствие интенсивного метаболизма при «первом» прохождении и высокого системного клиренса под влиянием изофермента CYP3А4 системы цитохрома Р450 в кишечнике и печени. Благодаря этому клинически значимые взаимодействия с участием флутиказона пропионата маловероятны.

Исследование лекарственных взаимодействий показало, что ритонавир (высокоактивный ингибитор изофермента CYP3А4) может вызывать резкое повышение концентраций флутиказона пропионата в плазме, вследствие чего существенно снижаются концентрации сывороточного кортизола.

Есть сообщения о клинически значимых лекарственных взаимодействиях у пациентов, которые одновременно получали флутиказона пропионат и ритонавир. Эти взаимодействия вызывали такие побочные эффекты, как синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников. Учитывая сказанное, следует избегать одновременного применения флутиказона пропионата и ритонавира, кроме тех случаев, когда потенциальная польза для пациента перевешивает риск системных побочных эффектов ГКС.

Другие ингибиторы изофермента CYP3A4 вызывают ничтожно малое (эритромицин) и незначительное (кетоконазол) повышение содержания флутиказона пропионата в плазме, при котором практически не снижаются концентрации сывороточного кортизола. Несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении флутиказона пропионата и сильных ингибиторов CYP3A4 (например кетоконазол), поскольку при таких комбинациях не исключается вероятность повышения концентрации флутиказона пропионата в плазме.

Производные ксантина, ГКС и диуретики повышают риск развития гипокалиемии (особенно у пациентов с обострением бронхиальной астмы, при гипоксии).

Ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты увеличивают риск развития побочных эффектов со стороны ССС.

Совместим с кромоглициевой кислотой.

• Бронходилатирующее средство (бета₂-адреномиметик селективный + глюкокортикостероид местный) [Бета-адреномиметики в комбинациях]