Azathioprin Heumann (Azathioprine)

профилактика реакции отторжения трансплантата (в составе комбинированной терапии);

ревматоидный артрит;

хронический активный гепатит;

системная красная волчанка;

неспецифический язвенный колит;

дерматомиозит;

миастения;

узелковый периартериит;

вульгарная пузырчатка;

аутоиммунный гломерулонефрит;

идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;

псориаз.

Трансплантация органов, тяжелый ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, хронический активный гепатит, пемфигус вульгарис, узелковый периартериит, гемолитическая анемия, хроническая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

Внутрь. Дозу устанавливают индивидуально с учетом показаний, тяжести течения заболевания, дозировки одновременно назначаемых препаратов. Для профилактики реакции отторжения трансплантата применяют в комплексной терапии (как правило, совместно с циклоспорином и кортикостероидами) ударную дозу до 5 мг/кг внутрь в 2–3 приема в течение 1–2 мес. Затем назначают поддерживающую терапию от 1 до 4 мг/кг внутрь в течение длительного срока (нескольких лет). При отмене препарата дозу необходимо снижать постепенно. В случае возникновения признаков отторжения трансплантата суточную дозу вновь повышают до 4 мг/кг.

При других заболеваниях — обычно по 1,5–2 мг/кг в сутки в 3–4 приема. В случае необходимости суточная доза может быть увеличена до 200–250 мг в 2–4 приема. Длительность курса лечения устанавливается индивидуально.

При ревматоидном артрите — по 1–2,5 мг/кг/сут в 1–2 приема. Курс лечения — не менее 12 нед. Поддерживающая доза — 0,5 мг/кг 1 раз в сутки.

При хроническом активном гепатите суточная доза — 1–1,5 мг/кг.

Внутрь. Взрослым и детям.

Применение при трансплантации органов: до 5 мг/кг/сут в первый день терапии; поддерживающая доза — 1–4 мг/кг/сут в зависимости от клинических показаний и гематологической переносимости. Даже в случае применения низких доз, поддерживающую терапию Azathioprin Heumann (Azathioprine)ом следует проводить неопределенно длительно, поскольку существует риск отторжения трансплантата.

Применение при рецидивирующей форме рассеянного склероза: 2–3 мг/кг/сут; для достижения эффекта может потребоваться продолжительность лечения более 1 года. Контролировать прогрессирование болезни не всегда возможно после 2 лет терапии.

Применение при других заболеваниях: начальная доза 1–3 мг/кг/сут и должна подбираться в этом диапазоне доз в зависимости от клинического эффекта (который может быть не получен в течение недель и месяцев от начала лечения ) и изменений формулы крови. Если терапевтический эффект получен, то необходимо уменьшить поддерживающую дозу до минимального уровня, при котором сохраняется полученный эффект. Если в течение 3 мес клинический эффект не достигнут, то Azathioprin Heumann (Azathioprine) следует отменить. Однако при воспалительных заболеваниях кишечника лечение следует проводить, по крайней мере, в течение 12 мес, а терапевтический эффект может быть достигнут через 3–4 мес. Поддерживающая доза может колебаться от менее чем 1 до 3 мг/кг/сут, и определяется заболеванием, а также индивидуальным ответом пациента.

Опыт применения Azathioprin Heumann (Azathioprine)а у пожилых пациентов ограничен. Хотя по имеющимся данным встречаемость побочных эффектов у пожилых не превышает таковую у других пациентов, принимающих Azathioprin Heumann (Azathioprine), у них следует применять минимальные дозировки рекомендованного диапазона доз. Особое внимание должно быть уделено мониторированию гематологических показателей, уменьшению поддерживающей дозы до минимально допустимой для сохранения терапевтического эффекта.

У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью должны применяться минимальные дозы терапевтического диапазона.

повышенная чувствительность к Azathioprin Heumann (Azathioprine)у и/или меркаптопурину;

беременность.

Гиперчувствительность (в т.ч. к 6-меркаптопурину).

Миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), развитие вторичных инфекций, мегалобластный эритропоэз и макроцитоз, тошнота, рвота, анорексия, кожная сыпь, артралгия, миалгия, эрозивно-язвенные поражения полости рта и губ, лекарственная аллергия, холестатический гепатит, токсический гепатит. У реципиентов трансплантатов возможны панкреатит, эрозивно-язвенное поражение и кровотечение из ЖКТ, некроз и перфорация кишечника. Имеются единичные сообщения о развитии острой почечной недостаточности, гемолитической анемии, острых легочных заболеваниях, менингеальных реакций. В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное, эмбриотоксическое и канцерогенное действие. У больных возможно возникновение злокачественных новообразований.

Миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), мегалобластный эритропоэз и макроцитоз, тошнота, рвота, анорексия, кожная сыпь, артралгии, миалгии, лекарственная лихорадка, холестатический гепатит, развитие вторичных инфекций; у реципиентов трансплантатов — эрозивно-язвенные поражения и кровотечения из ЖКТ, панкреатит, некроз и перфорация кишечника, редко — острая почечная недостаточность, гемолитическая анемия, острые легочные заболевания, менингеальные реакции.

Являясь структурным аналогом аденина, гипоксантина и гуанина, входящих в состав нуклеиновых кислот, Azathioprin Heumann (Azathioprine) блокирует клеточное деление и пролиферацию тканей.

Иммунодепрессивное действие Azathioprin Heumann (Azathioprine)а направлено преимущественно на реакции замедленной гиперчувствительности и клеточную цитотоксичность. Подавляет реакцию тканевой несовместимости. В меньшей степени действует на синтез антител. По сравнению с меркаптопурином обладает более выраженным иммунодепрессивным действием при меньшей цитостатической активности.

Тормозит рост и развитие иммунокомпетентных клеток (лимфоцитов, плазматических клеток), влияет на кооперативный иммунный ответ (Т-лимфоциты-макрофаги-B-лимфоциты), угнетает миграцию стволовых клеток. В больших дозах (10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению.

После приема внутрь Azathioprin Heumann (Azathioprine) хорошо всасывается из ЖКТ. Связывание с белками низкое (~ 30%). В организме биотрансформируется с образованием 6-меркаптопурина и 6-тиоинозиновой кислоты (активные метаболиты). Активное вещество проникает в ткани в небольшой концентрации; наименьшее количество Azathioprin Heumann (Azathioprine)а определяется в мозге. T_1/2 для Azathioprin Heumann (Azathioprine)а и его активных метаболитов — около 5 ч. C_max в плазме крови достигается через 1–2 ч после приема внутрь. Выводится практически полностью через печень с желчью, через почки — не более 1–2%.

Имеет очень вариабельное всасывание. Биодоступность — 20%, поскольку быстро превращается в 6-меркаптопурин (биодоступность последнего — 60%). C_max — 2 ч. Создает высокие концентрации в ткани печени, кишечника; уровень в почках, легких, селезенке, мышцах равен таковому в плазме. T_1/2 — 5 ч.

При одновременном применении с аллопуринолом усиливается токсическое действие Azathioprin Heumann (Azathioprine)а; с ко-тримоксазолом — возможно усиление миелотоксического действия Azathioprin Heumann (Azathioprine)а; с ингибиторами АПФ — возможно развитие тяжелой лейкопении; с другими иммунодепрессантами (кортикостероиды, циклоспорин, анти-СD3-антитела и др.) — увеличивается риск развития инфекции и возникновения опухолей.

Azathioprin Heumann (Azathioprine) является антагонистом недеполяризующих миорелаксантов.

При вакцинации живыми вирусными вакцинами одновременно с приемом Azathioprin Heumann (Azathioprine)а возможно усиление репликации вируса, инактивированными вакцинами — угнетение продукции антител.

Усиливает эффект деполяризующих миорелаксантов и ослабляет — недеполяризующих. Иммуносупрессию потенцируют аллопуринол, оксипуринол, тиопуринол.