Avalide

Эфелиды

Гидрохлоротиазид, Ирбесартан

Лечение эссенциальной гипертензии.

Эта комбинация фиксированных доз показана взрослым пациентам, чье кровяное давление недостаточно контролируется только ирбесартаном или гидрохлоротиазидом.

Дозировка

Авалид можно принимать один раз в день, с пищей или без нее.

Может быть рекомендовано титрование дозы отдельными компонентами (например, ирбесартаном и гидрохлоротиазидом).

При клинической необходимости может быть рассмотрен прямой переход от монотерапии к фиксированным комбинациям:

* Авалид 150 мг/12,5 мг можно назначать пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется только гидрохлоротиазидом или ирбесартаном 150 мг,

* Авалид 300 мг/12,5 мг может назначаться пациентам, недостаточно контролируемым ирбесартаном 300 мг или Авалидом 150 мг/12,5 мг.

* Авалид 300 мг/25 мг может вводиться пациентам, недостаточно контролируемым Авалидом 300 мг/12,5 мг.

Дозы выше 300 мг ирбесартана/25 мг гидрохлоротиазида один раз в день не рекомендуются.

При необходимости Авалид можно назначать вместе с другим антигипертензивным препаратом.

Особые группы населения

Нарушение функции почек: из-за гидрохлоротиазидного компонента Авалид не рекомендуется применять пациентам с тяжелой почечной дисфункцией (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Петлевые диуретики в этой популяции предпочтительнее тиазидов. У пациентов с нарушением функции почек, у которых клиренс креатинина в почках составляет > 30 мл/мин, коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность: Авалид не показан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Тиазиды следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы Авалида не требуется.

Пожилые люди: у пожилых людей коррекция дозы Авалида не требуется.

Педиатрическая популяция: Авалид не рекомендуется применять детям и подросткам, поскольку безопасность и эффективность его применения не установлены. Никаких данных нет.

Способ применения

Для перорального применения.

–Второй и третий триместры беременности

* Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин)

Рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия

- Тяжелая печеночная недостаточность, билиарный цирроз и холестаз

Одновременное применение Авалида с алискиренсодержащими препаратами противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 М2).

Пациенты с гипотонией - истощением объема: Авалид редко ассоциировался с симптоматической гипотензией у пациентов с артериальной гипертензией без других факторов риска развития гипотензии. Симптоматическая гипотензия может возникнуть у пациентов, у которых объем и/или натрий истощены энергичной диуретической терапией, ограничением потребления соли, диареей или рвотой. Такие состояния должны быть скорректированы до начала терапии Авалидом.

Стеноз почечной артерии - Реноваскулярная гипертензия: существует повышенный риск тяжелой гипотензии и почечной недостаточности, когда пациенты с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии одной функционирующей почки получают лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или антагонистами рецепторов ангиотензина-II. Хотя это не задокументировано с помощью Avalide, следует ожидать аналогичного эффекта.

Нарушение функции почек и трансплантация почки: при применении Авалида у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется периодический контроль уровня калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. Нет опыта применения Авалида у пациентов с недавней трансплантацией почки. Авалид не следует применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Азотемия, связанная с тиазидными диуретиками, может возникать у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек, клиренс креатинина которых составляет > 30 мл/мин, коррекция дозы не требуется. Однако у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина > 30 мл/мин, но < 60 мл/мин) эту комбинацию фиксированных доз следует назначать с осторожностью.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС):

Тимеются данные о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется. Если двойная блокадная терапия считается абсолютно необходимой, это должно происходить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного контроля функции почек, электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией

Печеночная недостаточность: тиазиды следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, так как незначительные изменения жидкого и электролитного баланса могут вызвать печеночную кому. Клинический опыт применения Авалида у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствует.

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия: как и в случае с другими вазодилататорами, особая осторожность показана пациентам, страдающим аортальным или митральным стенозом или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Первичный гиперальдостеронизм: пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на антигипертензивные лекарственные средства, действующие через ингибирование ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение Авалида не рекомендуется.

Метаболические и эндокринные эффекты: терапия тиазидами может ухудшить толерантность к глюкозе. У больных сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств. Латентный сахарный диабет может проявляться во время терапии тиазидами.

Повышение уровня холестерина и триглицеридов было связано с терапией тиазидными диуретиками, однако при дозе 12,5 мг, содержащейся в Авалиде, сообщалось о минимальном или полном отсутствии эффектов.

У некоторых пациентов, получающих терапию тиазидами, может возникнуть гиперурикемия или начаться откровенная подагра.

Электролитный дисбаланс: как и у любого пациента, получающего диуретическую терапию, периодическое определение электролитов сыворотки крови должно проводиться с соответствующими интервалами.

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать дисбаланс жидкости или электролитов (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Предупреждающими признаками дисбаланса жидкости или электролитов являются сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги, мышечная усталость, гипотензия, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота или рвота.

Хотя гипокалиемия может развиться при применении тиазидных диуретиков, одновременная терапия ирбесартаном может уменьшить вызванную диуретиками гипокалиемию. Риск развития гипокалиемии наиболее высок у пациентов с циррозом печени, у пациентов, испытывающих резкий диурез, у пациентов, получающих неадекватный пероральный прием электролитов, а также у пациентов, получающих сопутствующую терапию кортикостероидами или АКТГ. И наоборот, из-за ирбесартанового компонента Авалида может возникнуть гиперкалиемия, особенно при наличии почечной недостаточности и/или сердечной недостаточности, а также сахарного диабета. Рекомендуется адекватный контроль уровня калия в сыворотке крови у пациентов группы риска. Калийсберегающие диуретики, добавки калия или заменители калийсодержащих солей следует осторожно назначать вместе с Авалидом

Нет никаких доказательств того, что ирбесартан уменьшит или предотвратит вызванную диуретиками гипонатриемию. Дефицит хлоридов, как правило, умеренный и обычно не требует лечения.

Тиазиды могут снижать экскрецию кальция с мочой и вызывать прерывистое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений кальциевого обмена. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Тиазиды следует отменить до проведения тестов на функцию паращитовидной железы.

Было показано, что тиазиды увеличивают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Литий: сочетание лития и авалида не рекомендуется.

Антидопинговый тест: гидрохлоротиазид, содержащийся в этом лекарственном средстве, может дать положительный аналитический результат в антидопинговой пробе.

Общие: у пациентов, у которых сосудистый тонус и функция почек зависят преимущественно от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (е.г. пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или сопутствующими заболеваниями почек, включая стеноз почечных артерий), лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или антагонистами рецепторов ангиотензина-II, влияющими на эту систему, было связано с острой гипотензией, азотемией, олигурией или редко острой почечной недостаточностью.. Как и в случае любого антигипертензивного средства, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической кардиопатией или ишемическим сердечно-сосудистым заболеванием может привести к инфаркту миокарда или инсульту

Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду могут возникать у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без нее, но более вероятны у пациентов с таким анамнезом.

Сообщалось об обострении или активации системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков.

Сообщалось о случаях реакций фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков. Если во время лечения возникает реакция фоточувствительности, рекомендуется прекратить лечение. Если повторное введение мочегонного средства считается необходимым, рекомендуется защищать открытые участки от солнца или искусственного УФА.

Беременность: Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АИИРАс) не следует назначать во время беременности. Если продолжение терапии АИИРА не считается необходимым, пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативные антигипертензивные методы лечения, которые имеют установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При выявлении беременности лечение препаратом АЙИРАс следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Лактоза: это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Острая миопия и Вторичная Острая закрытоугольная глаукома: Сульфонамидные препараты или производные сульфонамида могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукоме.. Хотя гидрохлоротиазид является сульфаниламидом, до сих пор сообщалось только об отдельных случаях острой закрытоугольной глаукомы с применением гидрохлоротиазида. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или глазной боли и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Основное лечение заключается в том, чтобы как можно быстрее прекратить прием лекарств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, потребуется срочное медицинское или хирургическое лечение. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергию на сульфаниламид или пенициллин в анамнезе

Никаких исследований влияния на способность управлять автомобилем и пользоваться машинами не проводилось. Исходя из своих фармакодинамических свойств, Авалид вряд ли повлияет на эту способность. При управлении транспортными средствами или эксплуатации машин следует учитывать, что иногда во время лечения гипертонии может возникать головокружение или усталость.

Комбинация Ирбесартана и гидрохлоротиазида:

Среди 898 пациентов с артериальной гипертензией, получавших различные дозы ирбесартана/гидрохлоротиазида (диапазон от 37,5 мг/6,25 мг до 300 мг/25 мг) в плацебо-контролируемых исследованиях, у 29,5% пациентов наблюдались побочные реакции. Наиболее часто регистрируемыми АДР были головокружение (5,6%), усталость (4,9%), тошнота/рвота (1,8%) и аномальное мочеиспускание (1,4%). Кроме того, в ходе исследований также часто наблюдалось повышение содержания азота мочевины крови (BUN) (2,3%), креатинкиназы (1,7%) и креатинина (1,1%).

В таблице 1 приведены побочные реакции, наблюдаемые при спонтанном сообщении и в плацебо-контролируемых исследованиях.

Частота побочных реакций, перечисленных ниже, определяется с использованием следующей конвенции:

очень распространенный (> 1/10), распространенный (от> 1/100 до < 1/10), необычный (от> 1/1 000 до < 1/100), редкий (от> 1/10 000 до < 1/1 000), очень редкий (< 1/10 000). В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.

Дополнительная информация об отдельных компонентах: в дополнение к побочным реакциям, перечисленным выше для комбинированного продукта, другие побочные реакции, ранее сообщенные с одним из отдельных компонентов, могут быть потенциальными побочными реакциями с Авалидом. В таблицах 2 и 3 ниже подробно описаны побочные реакции, связанные с отдельными компонентами Авалида.

Дозозависимые побочные эффекты гидрохлоротиазида (особенно электролитные нарушения) могут увеличиваться при титровании гидрохлоротиазида.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать баланс пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях по схеме Желтой карточки по адресу: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Никакой конкретной информации о лечении передозировки Авалидом нет. Пациент должен находиться под пристальным наблюдением, а лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Лечение зависит от времени, прошедшего с момента приема внутрь, и тяжести симптомов. Предлагаемые меры включают индукцию рвоты и/или промывание желудка. Активированный уголь может быть полезен при лечении передозировки. Следует часто контролировать уровень электролитов и креатинина в сыворотке крови. Если возникает гипотензия, пациента следует поместить в положение лежа на спине, быстро заменив соль и объем.

Наиболее вероятными проявлениями передозировки ирбесартана, как ожидается, будут гипотензия и тахикардия, также может возникнуть брадикардия.

Передозировка гидрохлоротиазида связана с истощением электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и обезвоживанием в результате чрезмерного диуреза. Наиболее распространенными признаками и симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к мышечным спазмам и/или усиливать сердечные аритмии, связанные с одновременным применением гликозидов наперстянки или некоторых антиаритмических препаратов.

Ирбесартан не выводится с помощью гемодиализа. Степень удаления гидрохлоротиазида при гемодиализе не установлена.

Фармакотерапевтическая группа: антагонисты ангиотензина-II, комбинации

Код УВД: C09DA04.

Авалид представляет собой комбинацию антагониста рецепторов ангиотензина II ирбесартана и тиазидного диуретика гидрохлоротиазида. Комбинация этих ингредиентов оказывает аддитивное антигипертензивное действие, снижая артериальное давление в большей степени, чем любой из компонентов по отдельности.

Ирбесартан-это сильнодействующий, перорально активный селективный рецепторов ангиотензина II (в₁ подтип) антагонист. Ожидается, что он блокирует все действия ангиотензина-II, опосредованные АТ₁ рецептор, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина-II. Селективный антагонизм ангиотензина-II (АТ₁) рецепторов приводит к повышению уровня ренина в плазме крови и уровня ангиотензина-II, а также к снижению концентрации альдостерона в плазме крови. Уровень калия в сыворотке крови существенно не зависит от одного только ирбесартана в рекомендуемых дозах у пациентов без риска развития электролитного дисбаланса. Ирбесартан не ингибирует АПФ (кининазу-II), фермент, который генерирует ангиотензин-II, а также разлагает брадикинин на неактивные метаболиты. Ирбесартан не требует метаболической активации для своей активности.

Гидрохлоротиазид является тиазидным мочегонным средством. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков до конца не известен. Тиазиды влияют на почечные канальцевые механизмы реабсорбции электролитов, непосредственно увеличивая экскрецию натрия и хлорида примерно в эквивалентных количествах. Мочегонное действие гидрохлоротиазида уменьшает объем плазмы, повышает активность ренина плазмы, увеличивает секрецию альдостерона с последующим увеличением потери калия и бикарбоната с мочой и снижением содержания калия в сыворотке крови.. Предположительно, через блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы совместное применение ирбесартана имеет тенденцию обращать вспять потерю калия, связанную с этими диуретиками. При применении гидрохлоротиазида начало диуреза наступает через 2 часа, а пик эффекта наступает примерно через 4 часа, в то время как действие сохраняется примерно в течение 6-12 часов

Комбинация гидрохлоротиазида и ирбесартана вызывает дозозависимое аддитивное снижение артериального давления во всех диапазонах терапевтических доз. Добавление 12,5 мг гидрохлоротиазида к 300 мг ирбесартана один раз в день у пациентов, не получавших адекватно контролируемый прием только 300 мг ирбесартана, приводило к дальнейшему плацебо-корригированному снижению диастолического артериального давления на уровне 6,1 мм рт.ст. Комбинация 300 мг ирбесартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида привела к общему плацебо-вычитаемому снижению систолического/диастолического давления до 13,6/11,5 мм рт.ст.

Ограниченные клинические данные (7 из 22 пациентов) свидетельствуют о том, что пациенты, не контролируемые комбинацией 300 мг/12,5 мг, могут реагировать при повышении дозы до 300 мг/25 мг. У этих пациентов наблюдался постепенный эффект снижения артериального давления как для систолического артериального давления (САД), так и для диастолического артериального давления (ДАД) (13,3 и 8,3 мм рт.ст. соответственно).

Один раз в день дозировка с 150 мг ирбесартана и 12.5 мг гидрохлоротиазида давали среднее систолическое/диастолическое плацебо-скорректированное снижение артериального давления в корыте (через 24 часа после приема) на 12.9/6.9 мм рт. ст. у пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией. Пиковые эффекты наступали через 3-6 часов. При оценке амбулаторного мониторирования артериального давления комбинация 150 мг ирбесартана и 12.5 мг гидрохлоротиазида один раз в день приводили к последовательному снижению артериального давления в течение 24 часов со средним 24-часовым плацебо-вычитаемым систолическим/диастолическим снижением на 15.8/10.0 мм рт. ст.. При измерении амбулаторным мониторированием артериального давления корыто до пика воздействия Авалида 150 мг/12.5 мг, 100%. Корыто к пиковым эффектам, измеренным манжетой во время визитов в офис, составило 68% и 76% для Авалида 150 мг/12.5 мг и Авалид 300 мг/12.5 мг соответственно. Эти 24-часовые эффекты наблюдались без чрезмерного снижения артериального давления на пике и согласуются с безопасным и эффективным снижением артериального давления в течение интервала дозирования один раз в день.

У пациентов, не получавших адекватного контроля только на 25 мг гидрохлоротиазида, добавление ирбесартана давало дополнительное плацебо-вычитаемое среднее систолическое/диастолическое снижение на 11,1/7,2 мм рт.ст.

Эффект снижения артериального давления ирбесартана в комбинации с гидрохлоротиазидом проявляется после первой дозы и существенно проявляется в течение 1-2 недель, при этом максимальный эффект наступает к 6-8 неделям. В долгосрочных последующих исследованиях эффект ирбесартана/гидрохлоротиазида сохранялся более одного года. Несмотря на то, что он специально не изучался с Авалидом, гипертония отскока не наблюдалась ни с ирбесартаном, ни с гидрохлоротиазидом.

Влияние комбинации ирбесартана и гидрохлоротиазида на заболеваемость и смертность не изучалось. Эпидемиологические исследования показали, что длительное лечение гидрохлоротиазидом снижает риск сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Нет никакой разницы в реакции на Авалид, независимо от возраста или пола. Как и в случае с другими лекарственными средствами, влияющими на ренин-ангиотензиновую систему, чернокожие пациенты с артериальной гипертензией имеют заметно меньший ответ на монотерапию ирбесартаном. При одновременном применении ирбесартана с низкой дозой гидрохлоротиазида (например, 12,5 мг в сутки) антигипертензивный ответ у чернокожих пациентов приближается к таковому у негритянских пациентов.

Эффективность и безопасность Авалида в качестве начальной терапии тяжелой артериальной гипертензии (определяемой как SeDBP > 110 мм рт. ст.) оценивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом 8-недельном параллельном исследовании. В общей сложности 697 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 либо на ирбесартан/гидрохлоротиазид 150 мг/12,5 мг, либо на ирбесартан 150 мг и систематически титровались силой (до оценки ответа на более низкую дозу) через одну неделю на ирбесартан/гидрохлоротиазид 300 мг/25 мг или ирбесартан 300 мг соответственно.

В исследовании приняли участие 58% мужчин. Средний возраст пациентов составил 52,5 года, 13% - > 65 лет и только 2% - > 75 лет. Двенадцать процентов (12%) пациентов страдали диабетом, 34% - гиперлипидемией, а наиболее частым сердечно-сосудистым заболеванием была стабильная стенокардия у 3,5% участников.

Основной целью данного исследования было сравнение доли пациентов, у которых СеДБП контролировалось (СеДБП < 90 мм рт. ст.) на 5-й неделе лечения. Сорок семь процентов (47,2%) пациентов, получавших комбинацию, достигли уровня SeDBP < 90 мм рт.ст. по сравнению с 33,2% пациентов, получавших ирбесартан (р = 0,0005). Среднее исходное артериальное давление составило приблизительно 172/113 мм рт. ст. в каждой группе лечения, а снижение SeSBP/SeDBP через пять недель составило 30,8/24,0 мм рт.ст. и 21,1/19,3 мм рт. ст. для ирбесартана/гидрохлоротиазида и ирбесартана соответственно (р < 0,0001).

Типы и частота нежелательных явлений, зарегистрированных у пациентов, получавших комбинацию, были аналогичны профилю нежелательных явлений у пациентов, получавших монотерапию. В течение 8-недельного периода лечения не было зарегистрировано ни одного случая обморока ни в одной из групп лечения. В группах комбинированной и монотерапии было зарегистрировано 0,6% и 0% пациентов с артериальной гипотензией и 2,8% и 3,1% пациентов с головокружением в качестве побочных реакций соответственно.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (продолжающееся исследование Телмисартана отдельно и в комбинации с Рамиприлом Global Endpoint Trial) и NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II. ONTARGET-это исследование, проведенное у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками повреждения конечных органов. ВА НЕФРОН-Д было проведено исследование у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значительного положительного влияния на почечные и/или сердечно-сосудистые исходы и смертность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая их сходные фармакодинамические свойства, эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Поэтому ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)-исследование, предназначенное для проверки пользы добавления алискирена к стандартной терапии ингибитора АПФ или блокатора рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или и тем, и другим. Исследование было досрочно прекращено из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт были численно более частыми в группе алискирена, чем в группе плацебо, а нежелательные явления и серьезные нежелательные явления, представляющие интерес (гиперкалиемия, гипотензия и дисфункция почек), чаще регистрировались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Одновременное применение гидрохлоротиазида и ирбесартана не оказывает влияния на фармакокинетику ни того, ни другого лекарственного средства.

Ирбесартан и гидрохлоротиазид являются перорально активными агентами и не требуют биотрансформации для своей активности. После перорального приема Авалида абсолютная пероральная биодоступность составляет 60-80% и 50-80% для ирбесартана и гидрохлоротиазида соответственно. Пища не влияет на биодоступность эфелиды. Пик концентрации в плазме крови наступает через 1,5-2 часа после перорального приема ирбесартана и через 1-2, 5 часа-гидрохлоротиазида.

Связывание ирбесартана с белками плазмы составляет примерно 96%, при этом незначительное связывание с клеточными компонентами крови. Объем распределения ирбесартана составляет 53-93 литра. Гидрохлоротиазид на 68% связан с белками плазмы, а его кажущийся объем распределения составляет 0,83-1,14 л/кг.

Ирбесартан проявляет линейную и пропорциональную дозе фармакокинетику в диапазоне доз от 10 до 600 мг. Наблюдалось менее чем пропорциональное увеличение пероральной абсорбции при дозах свыше 600 мг, механизм этого неизвестен. Общее организма и почечный клиренс составляют 157-176 и 3.0-3.5 мл/мин соответственно. Терминальный период полувыведения ирбесартана составляет 11-15 часов. Стационарные концентрации в плазме достигаются в течение 3 дней после начала режима дозирования один раз в день. Ограниченное накопление ирбесартана (< 20%) наблюдается в плазме крови при повторном однократном ежедневном приеме. В одном исследовании несколько более высокие концентрации ирбесартана в плазме крови наблюдались у женщин с артериальной гипертензией. Однако не было никакой разницы в периоде полувыведения и накоплении ирбесартана. Пациенткам женского пола коррекция дозы не требуется. Ирбесартан AUC и C_{максимум} значения также были несколько выше у пожилых испытуемых (> 65 лет), чем у молодых (18-40 лет). Однако терминальный период полураспада существенно не изменился. У пожилых людей коррекция дозы не требуется. Средний период полувыведения гидрохлоротиазида в плазме крови, как сообщается, колеблется от 5 до 15 часов.

После перорального или внутривенного введения ¹⁴C ирбесартаном 80-85% радиоактивности циркулирующей плазмы приходится на неизмененный ирбесартан. Ирбесартан метаболизируется печенью путем конъюгации и окисления глюкуронидов. Основным циркулирующим метаболитом является глюкуронид ирбесартана (примерно 6%). Искусственный исследования показывают, что ирбесартан в основном окисляется ферментом цитохрома Р450 CYP2C9, изофермент CYP3A4 оказывает незначительное действие. Ирбесартан и его метаболиты выводятся как желчевыводящими, так и почечными путями. После перорального или внутривенного введения ¹⁴С ирбесартаном около 20% радиоактивности восстанавливается в моче, а остальная часть-в кале. Менее 2% дозы выводится с мочой в виде неизмененного ирбесартана. Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками. Не менее 61% пероральной дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный, но не гематоэнцефалический барьер и выделяется с грудным молоком.

Нарушение функции почек: у пациентов с нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются. Ирбесартан не выводится с помощью гемодиализа. У пациентов с клиренсом креатинина < 20 мл/мин период полувыведения гидрохлоротиазида увеличивался до 21 часа.

Печеночная недостаточность: у пациентов с легким и умеренным циррозом печени фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются. Исследования не проводились у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

антагонисты ангиотензина-II, комбинации

Ирбесартан/гидрохлоротиазид: потенциальная токсичность комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид после перорального введения оценивалась у крыс и макак в исследованиях продолжительностью до 6 месяцев. Не было обнаружено никаких токсикологических находок, имеющих отношение к терапевтическому применению человека.

Следующие изменения, наблюдаемые у крыс и макак, получавших комбинацию ирбесартан/гидрохлоротиазид в дозах 10/10 и 90/90 мг/кг/сут, также наблюдались только с одним из двух лекарственных препаратов и/или были вторичными по отношению к снижению артериального давления (значимых токсикологических взаимодействий не наблюдалось):

–изменения почек, характеризующиеся незначительным повышением сывороточной мочевины и креатинина, а также гиперплазией/гипертрофией юкстагломерулярного аппарата, которые являются прямым следствием взаимодействия ирбесартана с ренин-ангиотензиновой системой,

* незначительное снижение показателей эритроцитов (эритроциты, гемоглобин, гематокрит),

обесцвечивание желудка, язвы и очаговый некроз слизистой оболочки желудка наблюдались у нескольких крыс в 6–месячном исследовании токсичности ирбесартана 90 мг/кг/сут, гидрохлоротиазида 90 мг/кг/сут и ирбесартана/гидрохлоротиазида 10/10 мг/кг/сут. Эти поражения не наблюдались у макак,

* снижение содержания калия в сыворотке крови вследствие приема гидрохлоротиазида и частично предотвращается при назначении гидрохлоротиазида в комбинации с ирбесартаном.

Большинство вышеперечисленных эффектов, по-видимому, обусловлены фармакологической активностью ирбесартана (блокада ангиотензин-II-индуцированного ингибирования высвобождения ренина со стимуляцией ренинпродуцирующих клеток), а также ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Эти данные, по-видимому, не имеют никакого отношения к применению терапевтических доз ирбесартана/гидрохлоротиазида у людей.

У крыс, получавших ирбесартан и гидрохлоротиазид в комбинации в дозах, вызывающих материнскую токсичность, тератогенных эффектов не наблюдалось. Влияние комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид на фертильность не оценивалось в исследованиях на животных, поскольку нет никаких доказательств неблагоприятного влияния на фертильность у животных или людей ни ирбесартана, ни гидрохлоротиазида при введении отдельно. Однако другой антагонист ангиотензина-II влиял на параметры фертильности в исследованиях на животных, когда давался только один. Эти результаты также наблюдались при более низких дозах этого другого антагониста ангиотензина-II в комбинации с гидрохлоротиазидом

Не было никаких доказательств мутагенности или кластогенности комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид. Канцерогенный потенциал ирбесартана и гидрохлоротиазида в комбинации не оценивался в исследованиях на животных.

Ирбесартан: не было никаких доказательств аномальной системной токсичности или токсичности органов-мишеней в клинически значимых дозах. В неклинических исследованиях безопасности высокие дозы ирбесартана (> 250 мг/кг/сут у крыс и > 100 мг/кг/сут у макак) вызывали снижение показателей эритроцитов (эритроциты, гемоглобин, гематокрит).). При очень высоких дозах (> 500 мг/кг/сут) дегенеративные изменения в почках (такие как интерстициальный нефрит, расширение канальцев, базофильные канальцы, повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови) индуцировались ирбесартаном у крыс и макак и считаются вторичными по отношению к гипотензивным эффектам лекарственного средства, которые приводили к снижению почечной перфузии.. Кроме того, ирбесартан индуцировал гиперплазию/гипертрофию юкстагломерулярных клеток (у крыс в дозе > 90 мг/кг/сут, у макак в дозе > 10 мг/кг/сут). Все эти изменения считались вызванными фармакологическим действием ирбесартана. Для терапевтических доз ирбесартана у человека гиперплазия/гипертрофия почечных юкстагломерулярных клеток, по-видимому, не имеет никакого значения

Не было никаких признаков мутагенности, кластогенности или канцерогенности.

Фертильность и репродуктивные показатели не были затронуты в исследованиях самцов и самок крыс даже при пероральных дозах ирбесартана, вызывающих некоторую родительскую токсичность (от 50 до 650 мг/кг/сут), включая смертность при самой высокой дозе. Не наблюдалось существенного влияния на количество лютеиновых тел, имплантатов или живых плодов. Ирбесартан не влиял на выживание, развитие или воспроизводство потомства. Исследования на животных показывают, что радиоактивно меченый ирбесартан обнаруживается у плодов крыс и кроликов. Ирбесартан выделяется с молоком лактирующих крыс.

Исследования на животных с ирбесартаном показали преходящие токсические эффекты (усиление кавитации почечных лоханок, гидроуретральный или подкожный отек) у плодов крыс, которые разрешились после рождения. У кроликов аборт или ранняя резорбция отмечались в дозах, вызывающих значительную материнскую токсичность, включая смертность. Ни у крысы, ни у кролика тератогенных эффектов не наблюдалось.

Гидрохлоротиазид: хотя в некоторых экспериментальных моделях были обнаружены двусмысленные доказательства генотоксического или канцерогенного эффекта, обширный опыт применения гидрохлоротиазида на людях не показал связи между его применением и увеличением числа новообразований.

Непригодный.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.