Anapramine SR

Другие События, Наблюдаемые Во Время Предмаркетинговой Оценки Анапрамина СР

Во время клинических испытаний в США многократные дозы Анапрамина СР были введены примерно 3600 испытуемым. Неблагоприятные события, связанные с этим воздействием, регистрировались клиническими исследователями, используя терминологию по собственному выбору. Следовательно, невозможно дать достоверную оценку доли лиц, испытывающих неблагоприятные события, не сгруппировав сначала аналогичные типы неблагоприятных событий в меньшее число стандартизированных категорий событий.

В нижеследующих таблицах для классификации сообщаемых нежелательных явлений использовался модифицированный терминологический словарь Всемирной организации здравоохранения. Таким образом, представленные частоты представляют собой долю 3525 человек, подвергшихся воздействию Анапрамина СР, которые испытали событие указанного типа по крайней мере один раз во время приема Анапрамина СР. Сюда включены все события, за исключением тех, которые уже перечислены в предыдущей таблице, описанных в терминах настолько общих, что они неинформативны, и тех, в которых связь с препаратом была отдаленной. Важно подчеркнуть, что хотя описанные события произошли во время лечения Анапрамином старший, они не обязательно были вызваны им

События далее классифицируются по системе организма и перечисляются в порядке убывания частоты в соответствии со следующими определениями: частые нежелательные явления-это те, которые происходят в одном или нескольких случаях по крайней мере у 1/100 пациентов, нечастые нежелательные явления-это те, которые происходят у 1/100-1/1000 пациентов, редкие события-это те, которые происходят менее чем у 1/1000 пациентов.

Организм в целом – Нечастый -общий отек, повышенная восприимчивость к инфекции, недомогание. Редкий -зависимые отеки, синдром отмены.

Сердечно-Сосудистая Система – Нечастый нарушение ЭКГ, аритмия, брадикардия, остановка сердца, экстрасистолы, бледность. Редкий аневризма, трепетание предсердий, блокада ветвей пучка гиса, сердечная недостаточность, кровоизлияние в мозг, блокада сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, периферическая ишемия, тромбофлебит, спазм сосудов, желудочковая тахикардия.

Пищеварительная система – Нечастый -нарушение функции печени, кровь в стуле, колит, дуоденит, язва желудка, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, гингивит, глоссит, геморрой, гепатит, повышенное слюноотделение, синдром раздраженного кишечника, язвенная болезнь, ректальное кровотечение, изъязвление языка, кариес зубов. Редкий -хейлит, хронический энтерит, обесцвеченный кал, расширение желудка, кровотечение из десен, икота, кишечная непроходимость, отек полости рта/глотки, паралитическая кишечная непроходимость, увеличение слюнных желез.

Эндокринная система – Нечастый -гипотиреоз. Редкий -зоб, гинекомастия, гипертиреоз.

Гемическая и лимфатическая системы – Нечастый -лимфаденопатия. Редкий лейкемоидная реакция, лимфомоподобное расстройство, депрессия костного мозга.

Нарушение обмена веществ и питания – Нечастый -обезвоживание, сахарный диабет, подагра, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия. Редкий -непереносимость жиров, гликозурия.

Опорно-двигательный Аппарат – Нечастый -артроз. Редкий дистония, экзостоз, красная волчанка, кровоподтеки, миопатия, миозит, узелковый полиартериит, кривошея.

Нервная Система – Частый -ненормальное мышление, головокружение. Нечастый аномальная координация, аномальная ЭЭГ, аномальная походка, апатия, атаксия, кома, судороги, бред, дискинезия, дисфония, энцефалопатия, эйфория, экстрапирамидное расстройство, галлюцинации, враждебность, гиперкинезия, гипнагогические галлюцинации, гипокинезия, судороги ног, маниакальная реакция, невралгия, паранойя, фобическое расстройство, психоз, сенсорные нарушения, сомнамбулизм, стимуляция, суицидальные мысли, попытка самоубийства, скрежет зубов. Редкий -антихолинергический синдром, афазия, апраксия, каталепсия, холинергический синдром, хореоатетоз, генерализованный спазм, гемипарез, гиперестезия, гиперрефлексия, гипоэстезия, иллюзия, нарушение контроля импульсов, нерешительность, мутизм, невропатия, нистагм, глазодвигательный криз, паралич глазодвигательного нерва, шизофреническая реакция, ступор, суицид.

Дыхательная система – Нечастый бронхит, гипервентиляция, повышенное выделение мокроты, пневмония. Редкий цианоз, кровохарканье, гиповентиляция, ларингизм.

Кожа и придатки – Нечастый -алопеция, целлюлит, киста, экзема, эритематозная сыпь, генитальный зуд, макулопапулезная сыпь, реакция светочувствительности, псориаз, пустулезная сыпь, изменение цвета кожи. Редкий -хлоазма, фолликулит, гипертрихоз, пилоэрекция, себорея, гипертрофия кожи, изъязвление кожи.

Особые чувства – Нечастый -нарушение аккомодации, глухота, диплопия, боль в ушах, боль в глазах, ощущение инородного тела, гиперакузия, паросмия, светобоязнь, склерит, потеря вкуса. Редкий блефарит, хроматопсия, конъюнктивальное кровоизлияние, экзофтальм, глаукома, кератит, лабиринтное расстройство, ночная слепота, расстройство сетчатки, косоглазие, дефект поля зрения.

Мочеполовая система – Нечастый эндометриоз, эпидидимит, гематурия, ноктурия, олигурия, киста яичника, боль в промежности, полиурия, нарушение функции предстательной железы, почечный камень, почечная боль, нарушение мочеиспускания, недержание мочи, маточное кровотечение, вагинальное кровотечение. Редкий -альбуминурия, аноргазмия, нагноение молочных желез, фиброаденоз молочных желез, дисплазия шейки матки, гиперплазия эндометрия, преждевременная эякуляция, пиелонефрит, пиурия, киста почки, воспаление матки, расстройство вульвы.

Опыт Постмаркетингового Применения

Во время применения Анапрамина СР после его одобрения сообщалось о следующей неблагоприятной лекарственной реакции. Поскольку эта реакция сообщается добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить частоту.

Заболевания Глаз – закрытоугольная глаукома.

Нарушения Иммунной Системы – Лекарственная сыпь с Эозинофилией и системными симптомами (ПЛАТЬЕ)

Нежелательные эффекты обычно бывают мягкими и преходящими, исчезающими при продолжении лечения или при снижении дозы. Они не всегда коррелируют с уровнем или дозой препарата в плазме. Часто бывает трудно отличить определенные нежелательные эффекты от симптомов депрессии, таких как усталость, нарушения сна, возбуждение, беспокойство, запор и сухость во рту.

При возникновении тяжелых неврологических или психиатрических реакций Анапрамин СР следует отменить.

Побочные реакции ранжируются по частоте, сначала наиболее частые, используя следующее соглашение: очень распространенные (>1/10), распространенные (от>1/100 до <1/10), необычные (от>1/1 000 до < 1/100), редкие (от>1/10 000 до < 1/1 000), очень редкие (<1/10 000), неизвестные (не могут быть оценены по имеющимся данным).

¹ В постмаркетинговом опыте очень редко сообщалось о злокачественном нейролептическом синдроме, хотя причинно-следственная связь не была подтверждена.

² Случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения были зарегистрированы во время терапии Анапрамином СР или в начале после прекращения лечения.

³ Эти побочные явления были зарегистрированы у пациентов, получавших Анапрамин СР, на основании постмаркетинговых отчетов.

Симптомы абстиненции

После резкой отмены или снижения дозы обычно возникают следующие симптомы: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, бессонница, головная боль, нервозность и беспокойство.

Эффекты класса

Эпидемиологические исследования, проводимые в основном у пациентов в возрасте 50 лет и старше, показывают повышенный риск переломов костей у пациентов, получающих СИОЗС и ТЦА. Механизм, приводящий к такому риску, неизвестен.

Пожилое население

Пожилые пациенты особенно чувствительны к антихолинергическим, неврологическим, психиатрическим или сердечно-сосудистым эффектам. Их способность метаболизировать и выводить лекарственные средства может быть снижена, что приводит к риску повышения концентрации в плазме крови при терапевтических дозах.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях через веб-сайт Схемы Желтых карточек: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Смерть может наступить от передозировки этого класса наркотиков. Многократное употребление наркотиков (включая алкоголь) часто встречается при преднамеренной трициклической передозировке. Поскольку лечение является сложным и меняющимся, рекомендуется, чтобы врач обратился в токсикологический центр для получения текущей информации о лечении. Признаки и симптомы токсичности быстро развиваются после трициклической передозировки. Поэтому больничный мониторинг необходим как можно скорее.

Человеческий Опыт

В У.С. клинические испытания, 2 смерти произошли в 12 сообщенных случаях острой передозировки Анапрамином СР либо самостоятельно, либо в комбинации с другими препаратами. Одна смерть была связана с пациентом, подозреваемым в проглатывании дозы 7000 мг. Вторая смерть была связана с пациентом, подозреваемым в проглатывании дозы 5750 мг. В 10 нефатальных случаях применялись дозы до 5000 мг, сопровождавшиеся уровнем в плазме крови до 1010 нг/мл. Все 10 пациентов полностью выздоровели. Среди сообщений из других стран о передозировке Анапрамина СР самая низкая доза, связанная с летальным исходом, составила 750 мг. Основываясь на в постмаркетинговых отчетах Соединенном Королевстве, считается, что летальность ММК при передозировке аналогична летальности близкородственных трициклических соединений, продаваемых в качестве антидепрессантов

Проявления

Признаки и симптомы различаются по степени тяжести в зависимости от таких факторов, как количество поглощенного препарата, возраст пациента и время, прошедшее с момента приема препарата. Критические проявления передозировки включают сердечные дисритмии, тяжелую гипотензию, судороги и депрессию ЦНС, включая кому. Изменения в электрокардиограмме, особенно в оси или ширине ЭКГ QRS ЭКГ, являются клинически значимыми показателями токсичности трициклической. Другие проявления ЦНС могут включать сонливость, ступор, атаксию, беспокойство, возбуждение, бред, сильное потоотделение, гиперактивные рефлексы, мышечную ригидность, атетоидные и хореиформные движения. Сердечные нарушения могут включать тахикардию, признаки застойной сердечной недостаточности и в очень редких случаях остановку сердца. Также могут присутствовать угнетение дыхания, цианоз, шок, рвота, гиперпирексия, мидриаз, олигурия или анурия

Управление

Получите ЭКГ и немедленно начните мониторинг сердца. Защитите дыхательные пути пациента, установите внутривенную линию и начните обеззараживание желудка. Необходимо не менее 6 часов наблюдения с мониторированием сердца и наблюдением за признаками угнетения ЦНС или дыхания, гипотензии, нарушений сердечного ритма и/или блокады проводимости, а также судорог.

Если в течение этого периода появляются признаки токсичности, требуется длительный мониторинг. Имеются сообщения о случаях, когда пациенты умирали от смертельных дизритмий на поздних сроках после передозировки, у этих пациентов были клинические признаки значительного отравления до смерти, и большинство из них получали неадекватную дезактивацию желудочно-кишечного тракта. Мониторинг уровня препарата в плазме крови не должен направлять ведение пациента.

Дезактивация желудочно-кишечного тракта

Всем пациентам с подозрением на трициклическую передозировку следует провести дезинфекцию желудочно-кишечного тракта. Это должно включать в себя большой объем промывания желудка с последующим активированным углем. Если сознание нарушено, перед промыванием дыхательных путей следует обеспечить безопасность. Рвота противопоказана.

Сердечно-сосудистый

Максимальная продолжительность QRS в отведении конечностей ≥ 0,10 секунды может быть лучшим показателем тяжести передозировки. Внутривенно бикарбонат натрия следует использовать для поддержания рН сыворотки в диапазоне от 7,45 до 7,55. Если реакция рН недостаточна, можно также использовать гипервентиляцию. Одновременное применение гипервентиляции и бикарбоната натрия следует проводить с особой осторожностью, с частым контролем рН. pH >7,60 или pCO₂ <20 мм рт. ст. нежелательно. Дисритмии, не реагирующие на терапию бикарбонатом натрия/гипервентиляцию, могут реагировать на лидокаин, бретилий или фенитоин. Антиаритмики типа 1А и 1С обычно противопоказаны (например, хинидин, дизопирамид и прокаинамид).

В редких случаях гемоперфузия может быть полезна при острой рефрактерной сердечно-сосудистой нестабильности у пациентов с острой токсичностью. Однако гемодиализ, перитонеальный диализ, обменные переливания и форсированный диурез, как правило, считаются неэффективными при трициклическом отравлении.

ЦНС

У пациентов с депрессией ЦНС рекомендуется ранняя интубация из-за возможности резкого ухудшения состояния. Судороги следует контролировать с помощью бензодиазепинов или, если они неэффективны, других противосудорожных средств (например, фенобарбитала, фенитоина). Физостигмин не рекомендуется применять, кроме как для лечения опасных для жизни симптомов, которые не реагируют на другие методы лечения, и то только после консультации с токсикологическим центром.

Психиатрическое Наблюдение

Поскольку передозировка часто является преднамеренной, пациенты могут попытаться покончить с собой другими способами во время фазы выздоровления. Психиатрическое направление может быть уместным.

Педиатрическое управление

Принципы лечения передозировок у детей и взрослых схожи. Настоятельно рекомендуется, чтобы врач обратился в местный токсикологический центр для конкретного педиатрического лечения.

Предполагается, что кломипрамин (CMI) влияет на обсессивное и компульсивное поведение через его воздействие на серотонинергическую передачу нейронов. Действительный нейрохимический механизм неизвестен, но способность CMI ингибировать обратный захват серотонина (5-НТ) считается важной.

Фармакотерапевтическая группа: Антидепрессанты, Неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов, код АТС: N06AA04.

Механизм действия

Считается, что терапевтическая активность Анапрамина СР основана на его способности ингибировать обратный захват нейронами норадреналина (на) и серотонина (5-НТ), высвобождаемых в синаптической щели, причем ингибирование обратного захвата 5-НТ является более важным из этих видов деятельности.

Анапрамин СР также обладает широким фармакологическим спектром действия, включающим альфа1 - адренолитические, антихолинергические, антигистаминные и антисеротонергические (блокирующие 5-НТ-рецепторы) свойства.

Абсорбция/Биодоступность

CMI из капсул Анапрамин SR так же биодоступен, как и CMI из раствора. На биодоступность CMI из капсул пища существенно не влияет.

В исследовании пропорциональности дозы, включающем несколько доз CMI, стационарные концентрации в плазме крови (C_сс) и кривые площадь-под-плазмой-концентрация-время (АUС) для ММК и основного активного метаболита ММК, десметилкломипрамина (ДМИ), не были пропорциональны дозе в оцененных диапазонах, то есть от 25 до 100 мг/сут и от 25 до 150 мг/сут, хотя с_сс и значение AUC были приблизительно линейно связаны с дозой от 100 до 150 мг/сут. Связь между дозой и концентрацией ММК/ДМИ при более высоких суточных дозах систематически не оценивалась, но если существует значительная дозозависимость при дозах выше 150 мг/сут, то существует потенциал для более резко высокого уровня с_сс и КАС даже для пациентов, дозированных в пределах рекомендуемого диапазона. Это может представлять потенциальный риск для некоторых пациентов (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

После однократной пероральной дозы 50 мг максимальная концентрация СМИ в плазме крови наступает в течение 2-6 часов (в среднем 4.7 ч) и варьируются от 56 нг/мЛ до 154 нг/мЛ (в среднем 92 нг/мЛ). После многократных суточных доз 150 мг Анапрамина СР стационарные максимальные концентрации в плазме варьируют от 94 нг/мЛ до 339 нг/мЛ (в среднем 218 нг/мЛ) для ММК и от 134 нг/мЛ до 532 нг/мЛ (в среднем 274 нг/мЛ) для ДМИ. Дополнительная информация из исследования возрастающей дозы доз до 250 мг предполагает, что ДМИ может проявлять нелинейную фармакокинетику в обычном диапазоне дозирования. При Анапрамина СР дозе 200 мг у испытуемых, у которых был взят один образец крови примерно через 9-22 часа (медиана 16 часов), после приема дозы концентрация в плазме крови составляла до 605 нг/мЛ для ММК, 781 нг/мЛ для ДМИ и 1386 нг/мЛ для обоих препаратов

Распределение

CMI распределяется в спинномозговую жидкость (CSF) и мозг, а также в грудное молоко. ДМИ также распределяется в СМЖ со средним соотношением СМЖ/плазма 2,6. ММК Связывание с белками составляет приблизительно 97%, главным образом с альбумином, и не зависит от концентрации СМИ. Взаимодействие между СМИ и другими препаратами с высоким содержанием белка не было полностью оценено, но может быть важным (см. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Метаболизм

CMI широко биотрансформируется в DMI и другие метаболиты и их глюкуронидные конъюгаты. ДМИ фармакологически активен, но его влияние на ОКР-поведение неизвестно. Эти метаболиты выводятся с мочой и калом после выведения желчи. После 25 мг радиомеченой дозы КМИ у двух испытуемых 60% и 51% соответственно дозы были восстановлены в моче и 32% и 24% соответственно в кале. В том же исследовании комбинированное восстановление мочи у CMI и DMI составляло лишь около 0,8 - 1,3% от введенной дозы. CMI не индуцирует ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, как это измеряется периодом полувыведения антипирина.

Устранение

Доказательства того, что С_сс а АУК для ММК и ДМИ может непропорционально увеличиваться с увеличением доз пероральных что говорит о том что метаболизм ММК и ДМИ может быть ограничен. Этот факт необходимо учитывать при оценке оценок фармакокинетических параметров, представленных ниже, так как они были получены у лиц, подвергшихся воздействию доз 150 мг. Если фармакокинетика ММК и ДМИ нелинейна при дозах выше 150 мг, то период полувыведения их элиминации может быть значительно увеличен при дозах, близких к верхнему концу рекомендуемого диапазона дозирования (я.е., от 200 мг/сут до 250 мг/сут). Следовательно, ММК и ДМИ могут накапливаться, и это накопление может увеличить частоту любых побочных реакций, зависящих от дозы или концентрации в плазме, в частности судорог (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

После приема дозы 150 мг период полувыведения ММК колеблется от 19 до 37 часов (в среднем 32 часа), а ДМИ-от 54 до 77 часов (в среднем 69 часов). Стационарные уровни после многократного дозирования обычно достигаются в течение 7-14 дней для CMI. Концентрация метаболита в плазме крови превышает концентрацию исходного препарата при многократном дозировании. После многократного приема 150 мг / сут коэффициент накопления для CMI составляет приблизительно 2,5, а для DMI-4,6. Важно отметить, что для достижения такой степени накопления при постоянном приеме может потребоваться две недели или больше из-за относительно длительного периода полувыведения ММК и ДМИ (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫВлияние печеночной и почечной недостаточности на диспозицию Анапрамина СР не было определено.

Взаимодействия

Одновременное применение галоперидола с ЦМИ повышает концентрацию ЦМИ в плазме крови. Одновременное применение с фенобарбиталом ММК повышает концентрацию фенобарбитала в плазме крови (см. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯБолее молодые испытуемые (от 18 до 40 лет) лучше переносили ЦМИ и имели значительно более низкие стационарные концентрации в плазме крови по сравнению с испытуемыми старше 65 лет. У детей в возрасте до 15 лет соотношение концентрации и дозы в плазме крови было значительно ниже, чем у взрослых. Концентрация СМИ в плазме крови у курильщиков была значительно ниже, чем у некурящих.

Поглощение

Действующее вещество полностью всасывается после приема внутрь и внутримышечного введения.

Системная биодоступность неизмененного Анапрамина СР снижается на 50% путем "первого прохождения" метаболизма до Десметиланапрамина старшего (активного метаболита). Биодоступность Анапрамина СР заметно не зависит от приема пищи, но начало всасывания и, следовательно, время достижения пика может быть отложено. Таблетки, покрытые оболочкой, и таблетки с замедленным высвобождением являются биоэквивалентными по отношению к поглощенному количеству.

При пероральном приеме постоянных суточных доз Анапрамина СР устойчивые концентрации Анапрамина СР и СР Десметиланапрамина в плазме крови (активный метаболит) и соотношение между этими концентрациями демонстрируют высокую вариабельность между пациентами, напр. 75 мг Анапрамина СР ежедневно дает устойчивую концентрацию Анапрамина СР в диапазоне примерно от 20 до 175 нг/мл. Уровни Десметиланапрамина SR следуют аналогичной схеме, но на 40-85% выше.

Анапрамин замедляет желудочно-кишечного время СР транзита, однако всасывание может быть задержано, особенно при передозировке.

Распределение

Анапрамин SR и Десметиланапрамин SR широко распределены по всему организму и на 97,6% связаны с белками плазмы и тканей. Кажущийся объем распределения составляет около 12-17 л/кг массы тела. Концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 2% от концентрации в плазме.

Сообщается, что он обладает низкой и переменной биодоступностью после перорального приема (48,2% от таковой после внутривенного введения), и это было связано с обширным метаболизмом печени первого прохода. После однократного приема внутрь 50 мг и 100 мг у здоровых добровольцев старшего Анапрамина пиковые концентрации в плазме крови составляют 28,8 ± 11,2 нг/мл в диапазоне от 16,5 до 53 нг/мл (через 3-5 часов после приема дозы) и 70-140 нг/мл (через 1-2, 5 часа после приема дозы) соответственно. Пиковые концентрации Десметиланапрамина СР в плазме крови составляют 5,0± 1,4 нг/мл (диапазон от 2,9 до 7,8 нг/мл), которые, как сообщалось, возникают между 5 и 12 часами после однократного приема внутрь 50 мг

Было отмечено, что после хронического введения у пациентов с депрессией устойчивые концентрации Анапрамина СР в плазме крови изменяются в 20-30 раз. Ваннель и соавт. сообщили, что после повторных доз 75 мг в день в течение 1 месяца устойчивые концентрации Анапрамина СР и СР Десметиланапрамина в плазме крови составили 124,5 ± 94 нг/мл и 144,8 ± 113 нг/мл соответственно.

Биотрансформация

Основным путем превращения Анапрамина СР является деметилирование в десметиланапрамин СР. Кроме того, Анапрамин СР и Десметиланапрамин СР гидроксилируются до 8-гидроксианапрамина СР и 8-гидрокси-десметиланапрамина СР, но об их активности мало что известно в естественных условиях Гидроксилирование Анапрамина СР и СР Десметиланапрамина находится под генетическим контролем, аналогичным таковому у дебризохина. При плохом метаболизме дебризохина это может привести к высоким концентрациям Десметиланапрамина СР, СР влияет на концентрацию Анапрамина это менее значительно.

Устранение

Пероральный Анапрамин СР выводится из крови со средним периодом полувыведения 21 час (диапазон 12-36 ч), а Десметиланапрамин СР-с периодом полувыведения 36 часов.

Около двух третей разовой дозы Анапрамина СР выводится в виде водорастворимых конъюгатов с мочой и примерно одна треть - с калом. Количество неизмененного Анапрамина СР и Десметиланапрамина СР, выделяемого с мочой, составляет около 2% и 0,5% от введенной дозы соответственно.

Пожилой

У пожилых людей концентрация СР Анапрамина в плазме крови может быть выше для данной дозы, чем можно было бы ожидать у более молодых пациентов из-за снижения метаболического клиренса.

Печеночная и почечная недостаточность

Влияние печеночной и почечной недостаточности на фармакокинетику Анапрамина СР не установлено.