Componentes:
Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 16.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
ZEPOSIA é indicado para o tratamento de formas recidivantes de esclerose múltipla (EM), para incluir síndrome clinicamente isolada, doença recorrente-remitente e doença progressiva secundária ativa em adultos.
Avaliações antes da primeira dose da ZEPOSIA
Antes do início do tratamento com ZEPOSIA, avalie o seguinte:
Contagem completa de sangue
Obter um recente (ou seja,., nos últimos 6 meses ou após a descontinuação da terapia prévia com EM), o hemograma completo (CBC), incluindo a contagem de linfócitos .
Avaliação Cardíaca
Obtenha um eletrocardiograma (ECG) para determinar se há anormalidades preexistentes na condução. Em pacientes com certas condições preexistentes, deve-se procurar aconselhamento de um cardiologista .
Testes de função hepática
Obter recente (ou seja,., nos últimos 6 meses) níveis de transaminase e bilirrubina .
Avaliação Oftalmológica
Em pacientes com histórico de uveíte ou edema macular, obtenha uma avaliação do fundo, incluindo a mácula .
Medicamentos atuais ou anteriores
- Se os pacientes estiverem tomando terapias anti-neoplásicas, imunossupressoras ou imunomoduladoras, ou se houver histórico de uso prévio desses medicamentos, considere possíveis efeitos imunossupressores aditivos não intencionais antes de iniciar o tratamento com ZEPOSIA .
- Determine se os pacientes estão tomando medicamentos que podem retardar a freqüência cardíaca ou a condução atrioventricular .
Vacinações
Teste pacientes quanto a anticorpos contra o vírus varicela zoster (VZV) antes de iniciar o ZEPOSIA; Recomenda-se a vacinação com VZV de pacientes negativos para anticorpos antes de iniciar o tratamento com ZEPOSIA . Se forem necessárias imunizações vivas atenuadas da vacina, administre pelo menos 1 mês antes do início da ZEPOSIA
Informações de dosagem
Dosagem de manutenção
Após a titulação inicial, a dose de manutenção recomendada de ZEPOSIA é de 0,92 mg, administrada por via oral uma vez ao dia, a partir do dia 8.
As cápsulas de ZEPOSIA devem ser engolidas inteiras e podem ser administradas com ou sem alimentos.
Iniciação ao tratamento
Inicie o ZEPOSIA com uma titulação de 7 dias, conforme mostrado na Tabela 1 .
Tabela 1: Regime de titulação de dose
Dias 1-4 | 0,23 mg uma vez ao dia |
Dias 5-7 | 0,46 mg uma vez ao dia |
Dia 8 e depois | 0,92 mg uma vez ao dia |
Reiniciação da ZEPOSIA Após a interrupção do tratamento
Se faltar uma dose de ZEPOSIA durante as primeiras 2 semanas de tratamento, reinicie o tratamento usando o regime de titulação .
Se uma dose de ZEPOSIA for esquecida após as primeiras 2 semanas de tratamento, continue com o tratamento conforme planejado.
ZEPOSIA está contra-indicado em pacientes que :
- Nos últimos 6 meses, houve infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório (AIT), insuficiência cardíaca descompensada que requer hospitalização ou insuficiência cardíaca Classe III ou IV
- Tenha a presença de bloco atrioventricular (AV) de segundo ou terceiro grau Mobitz tipo II, síndrome do seio doente ou bloqueio sinoatrial, a menos que o paciente tenha um marcapasso funcional
- Tenha apneia grave e não tratada do sono
- Estão a tomar um inibidor da monoamina oxidase (MAO)
WARNINGS
Included as part of the PRECAUTIONS section.
PRECAUTIONS
Infections
Risk Of Infections
ZEPOSIA causes a mean reduction in peripheral blood lymphocyte count to 45% of baseline values because of reversible sequestration of lymphocytes in lymphoid tissues . ZEPOSIA may therefore increase the susceptibility to infections, some serious in nature. Life-threatening and rare fatal infections have occurred in patients receiving ZEPOSIA.
Obtain a recent (i.e., within 6 months or after discontinuation of prior MS therapy) complete blood count (CBC) including lymphocyte count before initiation of ZEPOSIA.
Delay initiation of ZEPOSIA in patients with an active infection until the infection is resolved.
In Study 1 and Study 2, the overall rate of infections and rate of serious infections in patients treated with ZEPOSIA was similar to that in patients who received interferon (IFN) beta-1a (35% vs 34% and 1% vs 0.8%, respectively). ZEPOSIA increased the risk of viral upper respiratory tract infections, urinary tract infections, and herpes zoster .
The proportion of patients who experienced lymphocyte counts less than 0.2 x 109/L was 3.3%. These values generally returned to greater than 0.2 x 109/L while patients remained on treatment with ZEPOSIA. After discontinuing ZEPOSIA 0.92 mg, the median time for peripheral blood lymphocytes to return to the normal range was 30 days, with approximately 90% of patients in the normal range within 3 months .
Consider interruption of treatment with ZEPOSIA if a patient develops a serious infection.
Because the elimination of ZEPOSIA after discontinuation may take up to 3 months, continue monitoring for infections throughout this period.
Herpes Viral Infection
In Study 1 and Study 2, herpes zoster was reported as an adverse reaction in 0.6% of patients treated with ZEPOSIA 0.92 mg and in 0.2% of patients who received IFN beta-1a. Herpes simplex encephalitis and varicella zoster meningitis have been reported with sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor modulators. Patients without a healthcare professional-confirmed history of varicella (chickenpox), or without documentation of a full course of vaccination against varicella zoster virus (VZV), should be tested for antibodies to VZV before initiating ZEPOSIA .
Cryptococcal Infection
Cases of fatal cryptococcal meningitis (CM) and disseminated cryptococcal infections have been reported with S1P receptor modulators. Physicians should be vigilant for clinical symptoms or signs of CM. Patients with symptoms or signs consistent with a cryptococcal infection should undergo prompt diagnostic evaluation and treatment. ZEPOSIA treatment should be suspended until a cryptococcal infection has been excluded. If CM is diagnosed, appropriate treatment should be initiated.
Progressive Multifocal Leukoencephalopathy
Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) is an opportunistic viral infection of the brain caused by the JC virus (JCV) that typically occurs in patients who are immunocompromised, and that usually leads to death or severe disability. Typical symptoms associated with PML are diverse, progress over days to weeks, and include progressive weakness on one side of the body or clumsiness of limbs, disturbance of vision, and changes in thinking, memory, and orientation leading to confusion and personality changes.
PML has been reported in patients treated with S1P receptor modulators and other multiple sclerosis (MS) therapies and has been associated with some risk factors (e.g., immunocompromised patients, polytherapy with immunosuppressants). Physicians should be vigilant for clinical symptoms or MRI findings that may be suggestive of PML. MRI findings may be apparent before clinical signs or symptoms. If PML is suspected, treatment with ZEPOSIA should be suspended until PML has been excluded by an appropriate diagnostic evaluation.
If PML is confirmed, treatment with ZEPOSIA should be discontinued.
Prior And Concomitant Treatment With Anti-neoplastic, Immunosuppressive, Or Immune-modulating Therapies
In clinical studies, patients who received ZEPOSIA were not to receive concomitant treatment with anti-neoplastic, non-corticosteroid immunosuppressive, or immune-modulating therapies used for the treatment of MS. Concomitant use of ZEPOSIA with any of these therapies would be expected to increase the risk of immunosuppression. Anti-neoplastic, immune-modulating, or immunosuppressive therapies (including corticosteroids) should be co-administered with caution because of the risk of additive immune system effects during such therapy. When switching to ZEPOSIA from immunosuppressive medications, consider the duration of their effects and their mode of action to avoid unintended additive immunosuppressive effects.
Vaccinations
Patients without a healthcare professional-confirmed history of chickenpox or without documentation of a full course of vaccination against VZV should be tested for antibodies to VZV before initiating ZEPOSIA. A full course of vaccination for antibody-negative patients with varicella vaccine is recommended prior to commencing treatment with ZEPOSIA, following which initiation of treatment with ZEPOSIA should be postponed for 4 weeks to allow the full effect of vaccination to occur.
No clinical data are available on the efficacy and safety of vaccinations in patients taking ZEPOSIA. Vaccinations may be less effective if administered during ZEPOSIA treatment.
If live attenuated vaccine immunizations are required, administer at least 1 month prior to initiation of ZEPOSIA. Avoid the use of live attenuated vaccines during and for 3 months after treatment with ZEPOSIA.
Bradyarrhythmia And Atrioventricular Conduction Delays
Since initiation of ZEPOSIA may result in a transient decrease in heart rate and atrioventricular conduction delays, an up-titration scheme should be used to reach the maintenance dosage of ZEPOSIA .
ZEPOSIA was not studied in patients who had:
- A myocardial infarction, unstable angina, stroke, TIA, or decompensated heart failure requiring hospitalization within the last 6 months
- New York Heart Association Class III / IV heart failure
- Cardiac conduction or rhythm disorders, including sick sinus syndrome, significant QT prolongation (QTcF > 450 msec in males, > 470 msec in females), risk factors for QT prolongation, or other conduction abnormalities or cardiac condition that in the opinion of the treating investigator could jeopardize the patient’s health
- Other pre-existing stable cardiac conditions without clearance from a cardiologist
- Severe untreated sleep apnea
- A resting heart rate less than 55 beats per minute (bpm) at baseline
Reduction In Heart Rate
Initiation of ZEPOSIA may result in a transient decrease in heart rate. In Study 1 and Study 2, after the initial dose of ZEPOSIA 0.23 mg, the greatest mean decrease from baseline in heart rate of 1.2 bpm occurred at Hour 5 on Day 1, returning to near baseline at Hour 6. With continued up-titration, the maximal heart rate effect of ozanimod occurred on Day 8. The utility of performing first-dose cardiac monitoring when initiating ZEPOSIA in patients with characteristics similar to those studied in the clinical trials of ZEPOSIA is unclear. Heart rates below 40 bpm were not observed. Initiation of ZEPOSIA without titration may result in greater decreases in heart rate .
In Study 1 and Study 2, bradycardia was reported on the day of treatment initiation in 0.6% of patients treated with ZEPOSIA compared to no patients who received IFN beta-1a. After Day 1, the incidence of bradycardia was 0.8% in patients treated with ZEPOSIA compared to 0.7% of patients who received IFN beta-1a.
Atrioventricular Conduction Delays
Initiation of ZEPOSIA may result in transient atrioventricular conduction delays. At ZEPOSIA exposures higher than the recommended dosage without dose titration, first-and second-degree type 1 atrioventricular blocks were observed in healthy volunteers; however, in Study 1 and Study 2 with dose titration, second-or third-degree atrioventricular blocks were not reported in patients treated with ZEPOSIA.
If treatment with ZEPOSIA is considered, advice from a cardiologist should be sought for those individuals:
- With significant QT prolongation (QTcF > 450 msec in males, > 470 msec in females)
- With arrhythmias requiring treatment with Class 1a or Class III anti-arrhythmic drugs
- With ischemic heart disease, heart failure, history of cardiac arrest or myocardial infarction, cerebrovascular disease, and uncontrolled hypertension
- With a history of with second-degree Mobitz type II or higher AV block, sick-sinus syndrome, or sinoatrial heart block
Liver Injury
Elevations of aminotransferases may occur in patients receiving ZEPOSIA.
Obtain transaminase and bilirubin levels, if not recently available (i.e., within 6 months), before initiation of ZEPOSIA.
In Study 1 and Study 2, elevations of ALT to 5-fold the upper limit of normal (ULN) or greater occurred in 1.6% of patients treated with ZEPOSIA 0.92 mg and 1.3% of patients who received IFN beta-1a. Elevations of 3-fold the ULN or greater occurred in 5.5% of patients treated with ZEPOSIA and 3.1% of patients who received IFN beta-1a. The median time to an elevation of 3-fold the ULN was 6 months. The majority (79%) of patients continued treatment with ZEPOSIA with values returning to less than 3 times the ULN within approximately 2-4 weeks.
In clinical trials, ZEPOSIA was discontinued for a confirmed elevation greater than 5-fold the ULN. Overall, the discontinuation rate because of elevations in hepatic enzymes was 1.1% of patients treated with ZEPOSIA 0.92 mg and 0.8% of patients who received IFN beta-1a.
Patients who develop symptoms suggestive of hepatic dysfunction, such as unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, anorexia, or jaundice and/or dark urine, should have hepatic enzymes checked, and ZEPOSIA should be discontinued if significant liver injury is confirmed.
Individuals with an AST or ALT greater than 1.5 times ULN were excluded from Study 1 and Study 2. Although there are no data to establish that patients with preexisting liver disease are at increased risk to develop elevated liver function test values when taking ZEPOSIA, caution should be exercised when using ZEPOSIA in patients with a history of significant liver disease.
Fetal Risk
There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Based on animal studies, ZEPOSIA may cause fetal harm . Because it takes approximately 3 months to eliminate ZEPOSIA from the body, women of childbearing potential should use effective contraception to avoid pregnancy during treatment and for 3 months after stopping ZEPOSIA .
Increased Blood Pressure
In Study 1 and Study 2, patients treated with ZEPOSIA had an average increase of approximately 1 to 2 mm Hg in systolic pressure over patients who received IFN beta-1a, and no effect on diastolic pressure. The increase in systolic pressure was first detected after approximately 3 months of treatment and persisted throughout treatment. Hypertension was reported as an adverse reaction in 3.9% of patients treated with ZEPOSIA 0.92 mg and in 2.1% of patients who received IFN beta-1a. Two patients treated with ZEPOSIA in Study 1 and one patient treated with interferon (IFN) beta-1a in Study 2 experienced a hypertensive crisis that was not clearly influenced by a concomitant medication. Blood pressure should be monitored during treatment with ZEPOSIA and managed appropriately.
Certain foods that may contain very high amounts (i.e., more than 150 mg) of tyramine could cause severe hypertension because of potential tyramine interaction in patients taking ZEPOSIA, even at the recommended doses. Because of an increased sensitivity to tyramine, patients should be advised to avoid foods containing a very large amount of tyramine while taking ZEPOSIA.
Respiratory Effects
Dose-dependent reductions in absolute forced expiratory volume over 1 second (FEV1) were observed in patients treated with ZEPOSIA as early as 3 months after treatment initiation. In pooled analyses of Study 1 and Study 2, the decline in absolute FEV1 from baseline in patients treated with ZEPOSIA compared to patients who received IFN beta-1a was 60 mL (95% CI: -100, -20) at 12 months. The mean difference in percent predicted FEV1 at 12 months between patients treated with ZEPOSIA and patients who received IFN beta-1a was 1.9% (95% CI: -2.9, -0.8). Dose-dependent reductions in forced vital capacity (FVC) (absolute value and %predicted) were also seen at Month 3 in pooled analyses comparing patients treated with ZEPOSIA to patients who received IFN beta1a (60 mL, 95% CI (-110, -10); 1.4%, 95% CI: (-2.6, -0.2)), though significant reductions were not seen at other timepoints. There is insufficient information to determine the reversibility of the decrease in FEV1 or FVC after drug discontinuation. One patient discontinued ZEPOSIA because of dyspnea. Spirometric evaluation of respiratory function should be performed during therapy with ZEPOSIA, if clinically indicated.
Macular Edema
S1P modulators, including ZEPOSIA, have been associated with an increased risk of macular edema.
In Study 1 and Study 2, macular edema was observed in 0.3% of patients treated with ZEPOSIA and in 0.3% of patients who received IFN beta-1a.
An ophthalmic evaluation of the fundus, including the macula, is recommended in all patients at any time if there is any change in vision while taking ZEPOSIA.
Continuation of ZEPOSIA therapy in patients with macular edema has not been evaluated. A decision on whether or not ZEPOSIA should be discontinued needs to take into account the potential benefits and risks for the individual patient.
Macular Edema In Patients With A History Of Uveitis Or Diabetes Mellitus
Patients with a history of uveitis and patients with a history of diabetes mellitus are at increased risk of macular edema during ZEPOSIA therapy. The incidence of macular edema is also increased in MS patients with a history of uveitis. In addition to the examination of the fundus, including the macula, prior to treatment, MS patients with diabetes mellitus or a history of uveitis should have regular follow-up examinations.
Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome
Rare cases of posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) have been reported in patients receiving a S1P receptor modulator. In controlled clinical trials with ZEPOSIA, one case of PRES was reported. Should a ZEPOSIA-treated patient develop any unexpected neurological or psychiatric symptoms/signs (e.g., cognitive deficits, behavioral changes, cortical visual disturbances, or any other neurological cortical symptoms/signs), any symptom/sign suggestive of an increase of intracranial pressure, or accelerated neurological deterioration, the physician should promptly schedule a complete physical and neurological examination and should consider an MRI. Symptoms of PRES are usually reversible but may evolve into ischemic stroke or cerebral hemorrhage. Delay in diagnosis and treatment may lead to permanent neurological sequelae. If PRES is suspected, treatment with ZEPOSIA should be discontinued.
Unintended Additive Immunosuppressive Effects From Prior Treatment With Immunosuppressive Or Immune-Modulating Drugs
When switching from drugs with prolonged immune effects, the half-life and mode of action of these drugs must be considered to avoid unintended additive immunosuppressive effects while at the same time minimizing risk of disease reactivation, when initiating ZEPOSIA.
Initiating treatment with ZEPOSIA after treatment with alemtuzumab is not recommended .
Severe Increase In Disability After Stopping ZEPOSIA
Severe exacerbation of disease, including disease rebound, has been rarely reported after discontinuation of a S1P receptor modulator. The possibility of severe exacerbation of disease should be considered after stopping ZEPOSIA treatment. Patients should be observed for a severe increase in disability upon ZEPOSIA discontinuation and appropriate treatment should be instituted, as required.
Immune System Effects After Stopping ZEPOSIA
After discontinuing ZEPOSIA, the median time for peripheral blood lymphocytes to return to the normal range was 30 days, with approximately 90% of patients in the normal range within 3 months . Use of immunosuppressants within this period may lead to an additive effect on the immune system, and therefore caution should be applied when initiating other drugs 4 weeks after the last dose of ZEPOSIA .
Patient Counseling Information
Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide).
Risk Of Infections
Inform patients that they may be more likely to get infections, some of which could be life-threatening, when taking ZEPOSIA and for 3 months after stopping it, and that they should contact their healthcare provider if they develop symptoms of infection . Inform patients that prior or concomitant use of drugs that suppress the immune system may increase the risk of infection. Advise patients that some vaccines containing live virus (live attenuated vaccines) should be avoided during treatment with ZEPOSIA. If immunizations are planned, administer at least 1 month prior to initiation of ZEPOSIA. Avoid the use of live attenuated vaccines during and for 3 months after treatment with ZEPOSIA. Patients without a healthcare professional-confirmed history of chickenpox or without documentation of a full course of vaccination against VZV should be tested for antibodies to VZV before initiating ZEPOSIA.
Cardiac Effects
Advise patients that initiation of ZEPOSIA treatment may result in a transient decrease in heart rate. Inform patients that to reduce this effect, dose titration is required. Advise patients that the dose titration is also required if a dose is missed for 1 day or more during the first 14 days of treatment .
Liver Injury
Inform patients that ZEPOSIA may increase liver enzymes. Advise patients that they should contact their healthcare provider if they have any unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, anorexia, or jaundice and/or dark urine .
Pregnancy And Fetal Risk
Inform patients that, based on animal studies, ZEPOSIA may cause fetal harm. Discuss with women of childbearing age whether they are pregnant, might be pregnant, or are trying to become pregnant. Advise women of childbearing potential of the need for effective contraception during treatment with ZEPOSIA and for 3 months after stopping ZEPOSIA. Advise a female patient to immediately inform her healthcare provider if she is pregnant or planning to become pregnant .
Respiratory Effects
Advise patients that they should contact their healthcare provider if they experience new onset or worsening dyspnea .
Macular Edema
Advise patients that ZEPOSIA may cause macular edema, and that they should contact their healthcare provider if they experience any changes in their vision. Inform patient with diabetes mellitus or a history of uveitis that their risk of macular edema maybe increased .
Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome
Advise patients to immediately report to their healthcare provide any symptoms involving sudden onset of severe headache, altered mental status, visual disturbances, or seizure. Inform patients that delayed treatment could lead to permanent neurological consequences .
Severe Increase In Disability After Stopping ZEPOSIA
Inform patients that severe increase in disability has been reported after discontinuation of a S1P receptor modulator like ZEPOSIA. Advise patients to contact their physician if they develop worsening symptoms of MS following discontinuation of ZEPOSIA .
Immune System Effects After Stopping ZEPOSIA
Advise patients that ZEPOSIA continues to have effects, such as lowering effects on peripheral lymphocyte count, for up to 3 months after the last dose .
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Carcinogenesis
Oral administration of ozanimod (0, 0.2, 0.7, or 2 mg/kg/day) to rats for 2 years resulted in no increase in tumors. At the highest dose tested (2 mg/kg/day), plasma exposure (AUC) for ozanimod was approximately 100 times that in humans at the maximum recommended human dose (MRHD) of 0.92 mg/day. Plasma AUCs for major human metabolites, CC112273 and CC1084037, were similar to and less than, respectively, those in humans at the MRHD.
Mutagenesis
Ozanimod was negative in a battery of in vitro (Ames, mouse lymphoma tk) and in vivo (rat micronucleus) assays. Metabolite CC1122273 was negative in in vitro (Ames, chromosomal aberration in mammalian cell) assays. Metabolite CC1084037 was negative in an Ames assay, and positive in an in vitro chromosomal aberration assay in human (TK6) cells but negative in an in vivo rat micronucleus/comet assay.
Impairment Of Fertility
Oral administration of ozanimod (0, 0.2, 2, or 30 mg/kg/day) to male and female rats prior to and during mating and continuing through gestation day 7 resulted in no adverse effects on fertility. At the highest dose tested (30 mg/kg/day), plasma ozanimod exposure (AUC) was approximately 1600 times that in humans at the maximum recommended human dose (MRHD) (0.92 mg/day); plasma AUCs for metabolites, CC112273 and CC1084037, at 30 mg/kg/day were 13 and 3 times, respectively, those in humans at the MRHD.
Use In Specific Populations
Pregnancy
Risk Summary
There are no adequate data on the developmental risk associated with the use of ZEPOSIA in pregnant women. In animal studies, administration of ozanimod during pregnancy produced adverse effects on development, including embryolethality, an increase in fetal malformations, and neurobehavioral changes, in the absence of maternal toxicity. In rabbits, fetal blood vessel malformations occurred at clinically relevant maternal ozanimod and metabolite exposures . The receptor affected by ozanimod (sphingosine-1-phosphate) has been demonstrated to have an important role in embryogenesis, including vascular and neural development.
In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown.
Data
Animal Data
Oral administration of ozanimod (0, 0.2, 1, or 5 mg/kg/day) to female rats during organogenesis resulted in a marked increase in embryofetal mortality, increased fetal malformations and skeletal variations (abnormal/delayed ossification), and reduced fetal body weight at the highest dose tested. No maternal toxicity was observed. At the no-effect dose (1 mg/kg/day) for adverse effects on embryofetal development, plasma ozanimod exposure (AUC) for ozanimod was approximately 60 times that in humans at the maximum recommended human dose (MRHD) of 0.92 mg/day. Plasma AUCs for major human metabolites, CC112273 and CC1084037, were similar to and less than, respectively, those in humans at the MRHD.
Oral administration of ozanimod (0, 0.2, 0.6, or 2.0 mg/kg/day) to female rabbits during organogenesis resulted in a marked increase in embryofetal mortality at the highest dose tested and increased fetal malformations (malformed blood vessels) and skeletal variations at the mid and high doses. Maternal toxicity was not observed. At the no-effect dose (0.2 mg/kg/day) for adverse effects on embryofetal development in rabbit, plasma ozanimod exposure (AUC) was approximately 2 times that in humans at the MRHD; plasma AUCs for major human metabolites, CC112273 and CC1084037, were less than those in humans at the MRHD.
Oral administration of ozanimod (0, 0.2, 0.7, or 2 mg/kg/day) to female rats throughout gestation and lactation resulted in persistent body weight reductions and long-term effects on reproductive (prolonged estrus cycle) and neurobehavioral (increased motor activity) function in offspring at the highest dose tested, which was not associated with maternal toxicity. At the no-effect dose (0.7 mg/kg/day) for adverse effects on pre-and postnatal development, plasma ozanimod exposure (AUC) was 30 times that in humans at the MRHD; plasma AUCs for major human metabolites, CC112273 and CC1084037, were less than those in humans at the MRHD.
Lactation
Risk Summary
There are no data on the presence of ozanimod in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects of the drug on milk production. Following oral administration of ozanimod, ozanimod and/or metabolites were detected in the milk of lactating rat at levels higher than those in maternal plasma.
The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for ZEPOSIA and any potential adverse effects on the breastfed infant from ZEPOSIA or from the underlying maternal condition.
Females And Males Of Reproductive Potential
Contraception
Before initiation of ZEPOSIA treatment, women of childbearing potential should be counseled on the potential for a serious risk to the fetus and the need for contraception during treatment with ZEPOSIA . Because of the time it takes to eliminate the drug from the body after stopping treatment, the potential risk to the fetus may persist and women of childbearing age should also use effective contraception for 3 months after stopping ZEPOSIA.
Pediatric Use
Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.
Geriatric Use
Clinical studies of ZEPOSIA did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.
Hepatic Impairment
The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of the ozanimod major active metabolites is unknown . Use of ZEPOSIA in patients with hepatic impairment is not recommended.
Terapias anti-neoplásicas, moduladoras ou imunossupressoras
O ZEPOSIA não foi estudado em combinação com terapias anti-neoplásicas, imunomodulantes ou imunossupressoras. Deve-se ter cuidado durante a administração concomitante devido ao risco de efeitos imunológicos aditivos durante essa terapia e nas semanas após a administração .
Ao mudar de drogas com efeitos imunológicos prolongados, a meia-vida e o modo de ação desses medicamentos devem ser considerados para evitar efeitos imunossupressores aditivos não intencionais .
Devido às características e duração dos efeitos imunossupressores do alemtuzumabe, não é recomendado iniciar o tratamento com ZEPOSIA após o alemtuzumab.
A ZEPOSIA geralmente pode ser iniciada imediatamente após a descontinuação do interferon beta ou acetato de glatiramer.
Drogas anti-arrítmicas, QT que prolonga drogas, drogas que podem diminuir a freqüência cardíaca
ZEPOSIA não foi estudado em doentes a tomar QT prolongando os medicamentos.
Classe Ia (por exemplo,., quinidina, procainamida) e classe III (por exemplo,.medicamentos antiarrítmicos amiodarona, sotalol) foram associados a casos de Torsades de Pointes em pacientes com bradicardia. Se o tratamento com ZEPOSIA for considerado, deve-se procurar aconselhamento de um cardiologista.
Devido aos possíveis efeitos aditivos na freqüência cardíaca, o tratamento com ZEPOSIA geralmente não deve ser iniciado em pacientes que são tratados simultaneamente com medicamentos que prolongam o intervalo QT com propriedades arritmogênicas conhecidas . Se o início do tratamento com ZEPOSIA for considerado em pacientes com medicamentos prolongados pelo intervalo QT, deve-se procurar aconselhamento de um cardiologista.
Vacinação
Durante e até três meses após a descontinuação do tratamento com ZEPOSIA, as vacinas podem ser menos eficazes. O uso de vacinas vivas atenuadas pode levar ao risco de infecção e, portanto, deve ser evitado durante o tratamento com ZEPOSIA e por até 3 meses após a descontinuação do tratamento com ZEPOSIA .
Inibidores fortes do CYP2C8
A administração concomitante de ZEPOSIA com inibidores fortes do CYP2C8 aumenta a exposição dos metabólitos ativos do ozanimod, o que pode aumentar o risco de reações adversas à ZEPOSIA. Portanto, a administração concomitante de ZEPOSIA com inibidores fortes do CYP2C8 (por exemplo,., gemfibrozil) não é recomendado.
Inibidores da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP)
A administração concomitante de ZEPOSIA com inibidores da PCR aumenta a exposição dos metabólitos ativos do ozanimod, o que pode aumentar o risco de reações adversas à ZEPOSIA. Portanto, a administração concomitante de ZEPOSIA com inibidores de BCRP (por exemplo,., ciclosporina, eltrombopag) não é recomendado.
Indutores fortes do CYP2C8
Co-administração de ZEPOSIA com fortes indutores do CYP2C8 (por exemplo,., rifampicina) reduz a exposição dos principais metabólitos ativos do ozanimod, o que pode diminuir a eficácia do ZEPOSIA. Portanto, a administração concomitante de ZEPOSIA com fortes indutores do CYP2C8 deve ser evitada.
Inibidores da monoamina oxidase (MAO)
A administração concomitante de ZEPOSIA com inibidores da MAO-B pode diminuir a exposição dos metabolitos ativos do ozanimod. Além disso, metabolitos do ozanimod podem inibir a MAO . O potencial para uma interação clínica com inibidores da MAO não foi estudado; no entanto, o risco aumentado de inibição não seletiva da MAO pode levar a uma crise hipertensiva.
Portanto, a administração concomitante de ZEPOSIA com inibidores da MAO (por exemplo,., selegilina, fenelzina, linezolida) é contra-indicada. Pelo menos 14 dias devem decorrer entre a descontinuação da ZEPOSIA e o início do tratamento com inibidores da MAO.
Drogas adrenérgicas e serotoninérgicas
Como um metabolito ativo do ozanimod inibe o MAO-B in vitro, existe um potencial para reações adversas graves, incluindo crises hipertensivas. Portanto, a administração concomitante de ZEPOSIA com medicamentos ou medicamentos vendidos sem receita que podem aumentar a noradrenalina ou a serotonina (por exemplo,., opióides, inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina (SNRIs), tricíclicos, tiramina) não são recomendados. Monitore os pacientes quanto à hipertensão com uso concomitante.
Drogas opióides
Reações graves, às vezes fatais, foram precipitadas com o uso concomitante de opióides (por exemplo,., meperidina e seus derivados, metadona ou tramadol) e MAOIs, incluindo inibidores seletivos da MAO-B. Embora um pequeno número de pacientes tratados com ZEPOSIA tenha sido exposto concomitantemente a opioides, essa exposição não foi adequada para descartar a possibilidade de uma reação adversa da administração concomitante.
Drogas serotoninérgicas
Embora um pequeno número de pacientes tratados com ZEPOSIA tenha sido exposto concomitantemente a medicamentos serotoninérgicos, essa exposição não foi adequada para descartar a possibilidade de uma reação adversa da administração concomitante.
Medicamentos simpatomiméticos
O uso concomitante de ZEPOSIA com pseudoefedrina não potencializou os efeitos na pressão arterial . No entanto, ocorreu uma crise hipertensiva apenas com a administração de ZEPOSIA e foi relatada uma crise hipertensiva com a administração concomitante de outros inibidores seletivos e não seletivos da MAO (por exemplo,.rasagilina) com medicamentos simpatomiméticos.
Tiramina
A MAO no trato gastrointestinal e no fígado (principalmente tipo A) fornece proteção contra aminas exógenas (por exemplo,.tiramina). Se a tiramina fosse absorvida intacta, poderia levar a hipertensão grave, incluindo crise hipertensiva. Alimentos envelhecidos, fermentados, curados, defumados e em conserva contendo grandes quantidades de aminas exógenas (por exemplo,., queijo envelhecido, arenque em conserva) pode causar a liberação de noradrenalina, resultando em um aumento da pressão arterial (reação da tiramina). Os pacientes devem ser aconselhados a evitar alimentos que contenham uma grande quantidade de tiramina enquanto tomam doses recomendadas de ZEPOSIA .
As seguintes reações adversas graves são descritas em outras partes da rotulagem :
- Infecções
- Atrasos na condução bradiarrítmica e atrioventricular
- Lesão hepática
- Risco Fetal
- Pressão sanguínea aumentada
- Efeitos respiratórios
- Edema macular
- Síndrome da Encefalopatia Reversível Posterior
- Efeitos imunossupressores aditivos não intencionais do tratamento prévio com medicamentos imunossupressores ou moduladores imunológicos
- Aumento grave da incapacidade após parar a ZEPOSIA
- Efeitos do sistema imunológico após parar a ZEPOSIA
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
A segurança do ZEPOSIA foi avaliada em dois estudos clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por comparador ativo, nos quais 882 pacientes receberam ZEPOSIA 0,92 mg .
A Tabela 2 lista as reações adversas que ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com ZEPOSIA e maiores que o comparador. As reações adversas mais comuns que ocorreram em pelo menos 4% dos pacientes tratados com ZEPOSIA e maiores que nos pacientes que receberam IFN beta-1a foram infecção respiratória superior, elevação da transaminase hepática, hipotensão ortostática, infecção do trato urinário, dor nas costas e hipertensão.
Tabela 2: Reações adversas com incidência de pelo menos 2% em pacientes tratados com ZEPOSIA e pelo menos 1% maior que o IFN beta-1aa (Estudo 1 e Estudo 2)
Reações adversas | Estudos 1 e 2 | |
ZEPOSIA 0,92 mg (n = 882)% | IFN beta-1a 30 mcg Intramuscularmente uma vez por semana (n = 885)% | |
Infecção respiratória superiorb | 26 | 23 |
Elevação da transaminase hepáticac | 10 | 5 |
Hipotensão ortostática | 4 | 3 |
Infecção do trato urinário | 4 | 3 |
Dor nas costas | 4 | 3 |
Hipertensãod | 4 | 2 |
Dor abdominal superior | 2 | 1 |
a Os dados não são uma base adequada para comparação de taxas entre ZEPOSIA e o controle ativo. b Inclui os seguintes termos: nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, faringite, infecção do trato respiratório, bronquite, rinite, infecção do trato respiratório viral, infecção viral do trato respiratório superior, rinorreia, traqueite e laringite. c Inclui os seguintes termos: alanina aminotransferase aumentada, gama-glutamil transferase aumentada, aspartato aminotransferase aumentada, enzima hepática aumentada, teste de função hepática anormal e transaminases aumentadas. d Inclui hipertensão, hipertensão essencial e hipertensão ortostática. |
Redução na frequência cardíaca
O início da ZEPOSIA pode resultar em diminuição transitória da freqüência cardíaca .
Efeitos respiratórios
Reduções dependentes da dose no VEF absoluto1 e CVF foram observados em pacientes tratados com ZEPOSIA .
Malignidades
Malignidades, como melanoma, carcinoma basocelular, câncer de mama e seminoma, foram relatadas com ZEPOSIA nos ensaios controlados ativamente para ZEPOSIA. Um risco aumentado de malignidades cutâneas foi relatado com outro modulador do receptor S1P.
Hipersensibilidade
Hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea e urticária, foi relatada com ZEPOSIA em ensaios clínicos de EM controlados por ativos.
Nenhuma informação fornecida
Mecanismo de ação
Ozanimod é um modulador de receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P) que se liga com alta afinidade aos receptores S1P 1 e 5. O ozanimod bloqueia a capacidade dos linfócitos de sair dos gânglios linfáticos, reduzindo o número de linfócitos no sangue periférico. O mecanismo pelo qual o ozanimod exerce efeitos terapêuticos na esclerose múltipla é desconhecido, mas pode envolver a redução da migração de linfócitos para o sistema nervoso central.
Farmacodinâmica
Redução nas contagens de linfócitos sanguíneos
Em ensaios clínicos de EM controlados ativamente, a contagem média de linfócitos diminuiu para aproximadamente 45% da linha de base em 3 meses (contagem média aproximada de linfócitos no sangue 0,8 x 109/ L) e baixas contagens de linfócitos foram mantidas durante o tratamento com ZEPOSIA .
Após a interrupção do ZEPOSIA 0,92 mg, o tempo médio para os linfócitos do sangue periférico retornarem à faixa normal foi de 30 dias, com aproximadamente 90% dos pacientes na faixa normal em 3 meses.
Redução na frequência cardíaca
A ZEPOSIA pode causar uma diminuição transitória da frequência cardíaca no início da administração . Um esquema de titulação de ZEPOSIA 0,23 mg, seguido de doses de 0,46 mg e 0,92 mg, atenua a magnitude das reduções da frequência cardíaca .
Estudos de Interação com Drogas
Agentes simpatomiméticos
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na frequência cardíaca ou na pressão arterial quando ZEPOSIA 1,84 mg por dia (duas vezes a dose recomendada) por 28 dias foi co-administrado com uma dose única de 60 mg de pseudoefedrina (um agente simpatomimético) em comparação com a pseudoefedrina sozinha.
Beta Blocker ou Calcium Channel Blocker
O efeito da administração concomitante da dose de manutenção de ZEPOSIA, propranolol ou diltiazem ou administração com um bloqueador beta e um bloqueador dos canais de cálcio juntos não foi estudado.
Função Pulmonar
Reduções dependentes da dose no VEF1 e CVF foram observados em pacientes tratados com ZEPOSIA .
Eletrofisiologia Cardíaca
Após um regime de titulação de 14 dias de doses diárias de ozanimod 0,23 mg por 4 dias, 0,46 mg por 3 dias, 0,92 mg por 3 dias, e 1,84 mg (2 vezes a dose máxima recomendada aprovada) por 4 dias em indivíduos saudáveis, A ZEPOSIA não prolongou o intervalo QTc em nenhuma extensão clinicamente relevante .
Farmacocinética
Os parâmetros de exposição no estado estacionário do ozanimod e seu principal metabólito ativo, CC112273, estão resumidos na Tabela 3.
Tabela 3: Parâmetros de exposição de Ozanimod e seu principal metabólitoa
Parâmetros | Ozanimod | CC112273 |
Cmax, ss | 0,244 ng / mL (31,8%) | 6,98 ng / mL (42,7%) |
AUCtau, ss | 4,46 ng * h / mL (31,8%) | 143,77 ng * h / mL (39,2%) |
Proporcionalidade da dose | A Cmax e a AUC aumentam proporcionalmente ao longo da faixa de doses de ozanimod de 0,46 mg a 0,92 mg. | |
Hora de um estado estável | 102 horas (28,2%)b | 45 dias (45%) |
Proporção de acumulação | 2,40 (21,1%) b | 16 (101%) |
a Média (coeficiente de variação (% CV)) após o ozanimod 0,92 mg uma vez ao dia em pacientes com EM em recidiva, a menos que especificado de outra forma. b Em indivíduos saudáveis. Cmax, ss = concentração plasmática máxima observada no estado estacionário, AUCtau, ss = área sob a curva de concentração-tempo no plasma durante um intervalo de dosagem no estado estacionário |
Absorção
O Tmax do ozanimod é de aproximadamente 6-8 horas.
Efeito dos alimentos
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na Cmax e na AUC do ozanimod após a administração de ZEPOSIA com uma refeição rica em gordura e alto teor calórico.
Distribuição
O volume aparente médio (% CV) de distribuição de ozanimod (Vz / F) é de 5590 L (27%). A ligação de ozanimod às proteínas plasmáticas humanas, CC112273 e CC1084037 é de aproximadamente 98,2%, 99,8% e 99,3%, respectivamente.
Eliminação
A meia-vida média (CV%) plasmática (t½) do ozanimod é de aproximadamente 21 horas (15%). A meia-vida média (% CV) efetiva (t½) do CC112273 e seu metabólito de interconversão direta CC1084037 foi de aproximadamente 11 dias (104%) em pacientes com EM em recidiva. A depuração oral aparente média (% CV) para o ozanimod foi de aproximadamente 192 L / h (37%).
Metabolismo
O ozanimod é metabolizado por múltiplas enzimas para formar metabolitos ativos principais em circulação (por exemplo,., CC112273 e CC1084037) e metabolitos ativos menores (por exemplo,., RP101988, RP101075 e RP101509) com atividade e seletividade semelhantes para S1P1 e S1P5. O ozanimod é metabolizado pelo ALDH / ADH para formar o metabolito do carboxilato RP101988 e pelo CYP3A4 para formar o RP101075. RP101075 é então metabolizado pelo NAT-2 para formar RP101442 ou pelo MAO-B para formar o CC112273. CC112273 é então metabolizado pelo CYP2C8 para formar RP101509 ou reduzido para formar CC1084037. O CC1084037 é metabolizado pelo AKR 1C1 / 1C2 e / ou 3β-e 11β-HSD para formar o CC112273. A interconversão entre CC112273 e CC1084037 favorece o CC112273. Aproximadamente 94% da exposição total ao medicamento ativo circulante é representada por ozanimod (6%), CC112273 (73%) e CC1084037 (15%) em humanos.
Excreção
Após uma dose oral única de ozanimod radiomarcado 0,92 mg, aproximadamente 26% da radioatividade foi recuperada na urina e 37% nas fezes, compostas principalmente por metabólitos inativos.
Populações específicas
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do ozanimod e CC112273 com base no sexo. O efeito da idade (65 anos ou mais) ou da insuficiência hepática na farmacocinética do ozanimod é desconhecido .
Grupos raciais ou étnicos
Em um estudo de ponte japonês dedicado à PK, após doses repetidas de 0,96 mg de ZEPOSIA, as exposições ao ozanimod (Cmax e AUCtau) permaneceram inalteradas e as exposições ao CC112273 (Cmax e AUCtau) foram aproximadamente 28% e 43% maiores, respectivamente, em indivíduos japoneses (N = 10) em comparação com indivíduos caucasianos (N = 12). Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas.
Pacientes com deficiência renal
Num estudo dedicado à insuficiência renal, após uma dose oral única de 0,23 mg de ZEPOSIA, as exposições (AUClast) ao ozanimod e CC112273 foram aproximadamente 27% superiores e 23% inferiores, respectivamente, em indivíduos com doença renal em fase terminal (N = 8) comparado a indivíduos com função renal normal (N = 8). Com base neste estudo, a insuficiência renal não tem efeitos clinicamente importantes na farmacocinética do ozanimod ou CC112273.
Fumantes
As análises de farmacocinética da população mostraram que a exposição no estado estacionário (AUC) do CC112273 foi aproximadamente 50% menor em fumantes do que em não fumantes. O impacto clínico do tabagismo no tratamento com ozanimod em pacientes com RMS não é conhecido.
Estudos de Interação com Drogas
Estudos clínicos
Inibidores fortes do CYP3A e P-gp
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do ozanimod e seus principais metabólitos ativos CC112273 e CC1084037 quando co-administrados com itraconazol (P-gp e forte inibidor do CYP3A).
Inibidores fortes do CYP2C8
A administração concomitante de ozanimod com gemfibrozil (um forte inibidor do CYP2C8) aumentou a exposição (AUC) dos metabólitos ativos CC112273 e CC1084037 em aproximadamente 47% e 69%, respectivamente. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na AUC do ozanimod quando co-administrado com gemfibrozil .
Inibidor do BCRP
A administração concomitante de ozanimod com ciclosporina (inibidor da BCRP) não teve efeito na exposição ao ozanimod, mas dobrou a exposição dos metabólitos ativos menores, RP101988 e RP101075 (o precursor direto do principal metabólito ativo CC112273). A administração concomitante de ozanimod com inibidores da PCRP também pode aumentar a exposição de CC112273 e CC1084037 .
Indutores fortes do CYP2C8
A administração concomitante de rifampicina (um forte indutor de CYP3A e P-gp e um indutor moderado de CYP2C8) 600 mg uma vez ao dia no estado estacionário e uma dose única de ZEPOSIA 0,92 mg reduziram a exposição (AUC) para ozanimod, CC112273 e CC1084037 em aproximadamente 24%, 60. O efeito no CC112273 e no CC1084037 é causado principalmente pela indução do CYP2C8 .
Inibidores da monoamina oxidase
Não foram realizados estudos clínicos que avaliassem o potencial de interação medicamentosa do ozanimod com inibidores da MAO .
Contraceptivos orais
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do contraceptivo oral contendo etinilestradiol e noretindrona quando co-administrado com ozanimod.
Estudos In Vitro
Entimas do citocromo P450 (CYP): Ozanimod, CC112273, CC1084037 e outros metabólitos não inibem os CYPs 1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6 e 3A e não induzem os CYPs 1A2, 2
In vitro, CC112273 e CC1084037 inibiram o MAO-B (valores IC50 de 5,72 nM e 58 nM, respectivamente) com mais de 1000 vezes de seletividade em relação à monoamina oxidase A (MAO-A).
Sistemas de transportadores: Ozanimod, CC112273, CC1084037 e outros metabólitos não inibem P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 ou MATE2-K. CC112273 e CC1084037 não inibem o BCRP em concentrações clinicamente relevantes.
Estudos clínicos
A eficácia do ZEPOSIA foi demonstrada em 2 ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, duplo-manequim, em grupo paralelo, controlados por comparador ativo de design semelhante, em pacientes com formas recidivantes de EM (Estudo 1 (NCT02294058) e Estudo 2 ( NCT02047734)). Os pacientes no Estudo 1 foram tratados até o último paciente inscrito completar 1 ano de tratamento. Os pacientes do Estudo 2 foram tratados por 24 meses. Ambos os estudos incluíram pacientes que sofreram pelo menos 1 recaída no ano anterior, ou 1 recaída nos 2 anos anteriores com evidência de pelo menos um aumento de gadolínio (GdE) lesão no ano anterior, e teve uma escala de status de incapacidade expandida (EDSS) pontuação de 0 a 5,0 na linha de base. Pacientes com EM progressiva primária foram excluídos.
Os pacientes foram randomizados para receber ZEPOSIA 0,92 mg administrados por via oral uma vez ao dia, começando com uma titulação da dose ou interferon (IFN) beta-1a, o comparador ativo, 30 mcg administrado por via intramuscular uma vez por semana. As avaliações neurológicas foram realizadas no início do estudo, a cada 3 meses e no momento de uma suspeita de recaída. As ressonâncias magnéticas cerebrais foram realizadas no início, 6 meses (Estudo 1), 1 ano (Estudos 1 e 2) e 2 anos (Estudo 2).
O objetivo primário do Estudo 1 e do Estudo 2 foi a taxa de recidiva anualizada (ARR) durante o período de tratamento (Estudo 1) e 24 meses (Estudo 2). Medidas adicionais de resultados incluíram: 1) o número de lesões hiperintensas por ressonância magnética T2 novas ou ampliadas ao longo de 12 e 24 meses, 2)) o número de ressonância magnética T1 Gadolinium (Gd +) lesões aos 12 e 24 meses, e 3) o tempo para confirmar a progressão da incapacidade, definido como um aumento de pelo menos 1 ponto em relação ao EDSS de linha de base confirmado após 3 meses e após 6 meses. A progressão confirmada da incapacidade foi avaliada em uma análise conjunta dos Estudos 1 e 2.
No Estudo 1, um total de 895 pacientes foram randomizados para receber ZEPOSIA (n = 447) ou IFN beta-1a (n = 448); desses pacientes, 94% que receberam ZEPOSIA e 92% que receberam IFN beta-1a concluíram o estudo. A idade média foi de 35,4 anos, 99,8% eram brancos e 65% eram do sexo feminino. O tempo médio desde o início dos sintomas da EM foi de 6,9 anos, e a pontuação média do EDSS na linha de base foi de 2,5; 31% foram tratados com uma terapia não esteróide para EM. No início, o número médio de recidivas no ano anterior foi de 1,3 e 48% dos pacientes tiveram uma ou mais lesões que aumentam o T1 Gd (média 1.8) na ressonância magnética de linha de base.
No Estudo 2, um total de 874 pacientes foram randomizados para receber ZEPOSIA (n = 433) ou IFN beta-1a (n = 441); desses pacientes, 90% que receberam ZEPOSIA e 85% que receberam IFN beta-1a completaram o estudo. A idade média foi de 35,6 anos, 98% eram brancos e 68% eram mulheres. O tempo médio desde o início dos sintomas da EM foi de 6,6 anos, e a pontuação média do EDSS na linha de base foi de 2,5; 29% dos pacientes foram tratados com terapia não esteróide para EM. No início, o número médio de recidivas no ano anterior foi de 1,3 e 43% dos pacientes tiveram uma ou mais lesões que aumentam o T1 Gd (média 1.7).
O ARR foi estatisticamente significativamente menor nos pacientes tratados com ZEPOSIA 0,92 mg do que nos pacientes que receberam IFN beta-1a 30 mcg IM. O número de lesões T2 novas ou crescentes e o número de lesões por GdE foram estatisticamente significativamente menores nos pacientes tratados com ZEPOSIA 0,92 mg do que em pacientes que receberam IFN beta-1a.
Não houve diferença estatisticamente significativa na progressão confirmada por incapacidade de três e seis meses entre pacientes tratados com ZEPOSIA e IFN beta-1a ao longo de 2 anos.
Os resultados para o Estudo 1 e o Estudo 2 são mostrados na Tabela 4.
Tabela 4: Pontos finais clínicos e de ressonância magnética do estudo 1 e do estudo 2
Pontos finais | Estudo 1 | Estudo 2 | ||
ZEPOSIA 0,92 mg (n = 447)% | IFN beta-1a 30 mcg (n = 448)% | ZEPOSIA 0,92 mg (n = 433)% | IFN beta-1a 30 mcg (n = 441)% | |
Pontos finais clínicos | ||||
Taxa de recaída anualizada (ponto final primário) | 0,181a | 0,350 a | 0,172 | 0,276 |
Redução relativa | 48% (p <0,0001) | 38% (p <0,0001) | ||
Porcentagem de pacientes sem recaídab | 78% | 66% | 76% | 64% |
Proporção de pacientes com progressão de incapacidade confirmada em 3 mesesc, d | 7,6% ZEPOSIA vs. 7,8% IFN beta-1a | |||
Relação de perigo | 0,95 (p = 0,77)e | |||
Pontos finais da ressonância magnética | ||||
Número médio de lesões hiperintensas T2 novas ou ampliadas por ressonância magnéticaf | 1,47 | 2,84 | 1,84 | 3.18 |
Redução relativa | 48% (p <0,0001) | 42% (p <0,0001) | ||
Número médio de lesões que aumentam o T1 Gdg | 0,16 | 0,43 | 0,18 | 0,37 |
Redução relativa | 63% (p <0,0001) | 53% (p = 0,0006) | ||
a Durante o período de tratamento (duração média de 13,6 meses). b Durante o período de tratamento para o Estudo 1 e mais de 24 meses para o Estudo 2. cProgressão da incapacidade definida como aumento de 1 ponto na Escala de Status de Incapacidade Expandida (EDSS) confirmada 3 meses ou 6 meses depois. d Análise conjunta planejada prospectiva dos Estudos 1 e 2. e Não estatisticamente significativo. f Mais de 12 meses para o Estudo 1 e mais de 24 meses para o Estudo 2. gAt 12 meses para o Estudo 1 e aos 24 meses para o Estudo 2. |
Um efeito semelhante da ZEPOSIA no ARR comparado ao IFN beta-1a foi observado em subgrupos exploratórios definidos por sexo, idade, terapia prévia não esteróide para EM e atividade basal da doença.
Formas e forças de dosagem
ZEPOSIA está disponível em cápsulas nos seguintes pontos fortes da dosagem :
- Ozanimod 0,23 mg: corpo opaco cinza claro / tampa opaca cinza claro impressa com tinta preta “OZA” na tampa e “0,23 mg” no corpo
- Ozanimod 0,46 mg: corpo opaco cinza claro / tampa opaca laranja impressa com tinta preta “OZA” na tampa e “0,46 mg” no corpo
- Ozanimod 0,92 mg: corpo opaco laranja / tampa opaca laranja impressa com tinta preta “OZA” na tampa e “0,92 mg” no corpo
Armazenamento e manuseio
ZEPOSIA está disponível em cápsulas nos seguintes pontos fortes da dose :
- Ozanimod 0,23 mg: corpo opaco cinza claro / tampa opaca cinza claro impressa com tinta preta “OZA” na tampa e “0,23 mg” no corpo
- Ozanimod 0,46 mg: corpo opaco cinza claro / tampa opaca laranja impressa com tinta preta “OZA” na tampa e “0,46 mg” no corpo
- Ozanimod 0,92 mg: corpo opaco laranja / tampa opaca laranja impressa com tinta preta “OZA” na tampa e “0,92 mg” no corpo
As cápsulas são fornecidas nos seguintes pontos fortes e configurações de pacotes :
Configuração do pacote | Força do comprimido | Número NDC |
Garrafas de 30 | 0,92 mg | 59572-820-30 |
Pacote para iniciantes de 7 dias | Embalagem inicial com 7 cápsulas contendo: (4) cápsulas de 0,23 mg e (3) cápsulas de 0,46 mg | 59572-810-07 |
Starter Kit (pacote inicial de 7 dias e garrafa de 0,92 mg e 30 contagens) | Kit inicial de 37 cápsulas, incluindo: | 59572-890-91 |
uma embalagem inicial de 7 cápsulas contendo: (4) cápsulas de 0,23 mg e (3) cápsulas de 0,46 mg e | 59572-890-07 | |
um frasco contendo (30) cápsulas de 0,92 mg | 59572-890-30 |
Armazenamento
Armazene de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursões permitidas entre 15 ° C e 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) .
Fabricado para: Celgene Corporation Summit, NJ 07901. Revisado: março de 2020