Olanzapin-Teva

Adultos

A olanzapina é indicada para o tratamento da esquizofrenia.

A olanzapina é eficaz na manutenção da melhora clínica durante a terapia de continuação em pacientes que demonstraram uma resposta inicial ao tratamento.

A olanzapina é indicada para o tratamento de episódios maníacos moderados a graves.

Em pacientes cujo episódio maníaco respondeu ao tratamento com olanzapina, a olanzapina é indicada para a prevenção de recorrência em pacientes com transtorno bipolar.

Adultos

O Acordo de Olanzapina-Teva é indicado para o tratamento da esquizofrenia.

O Acordo de Olanzapina-Teva é eficaz na manutenção da melhora clínica durante a terapia de continuação em pacientes que demonstraram uma resposta inicial ao tratamento.

O Acordo de Olanzapina-Teva é indicado para o tratamento de episódios maníacos moderados a graves.

Em pacientes cujo episódio maníaco respondeu ao tratamento com Olanzapin-Teva Accord, o Olanzapin-Teva Accord é indicado para a prevenção de recorrência em pacientes com transtorno bipolar.

Tratamento de manutenção de pacientes adultos com esquizofrenia suficientemente estabilizado durante o tratamento agudo com olanzapina oral.

Adultos

A olanzapina é indicada para o tratamento da esquizofrenia.

A olanzapina é eficaz na manutenção da melhora clínica durante a terapia de continuação em pacientes que demonstraram uma resposta inicial ao tratamento.

A olanzapina é indicada para o tratamento de episódios maníacos moderados a graves.

Em pacientes cujo episódio maníaco respondeu ao tratamento com olanzapina, a olanzapina é indicada para a prevenção de recorrência em pacientes com transtorno bipolar.

Adultos

Esquizofrenia: A dose inicial recomendada para olanzapina é de 10 mg / dia.

Episódio maníaco: A dose inicial é de 15 mg como dose diária única em monoterapia ou 10 mg por dia em terapia combinada.

Prevenção da recorrência no transtorno bipolar: A dose inicial recomendada é de 10 mg / dia. Para pacientes que receberam olanzapina para tratamento de episódio maníaco, continue a terapia para evitar recorrência na mesma dose. Se ocorrer um novo episódio maníaco, misto ou depressivo, o tratamento com olanzapina deve ser continuado (com otimização da dose conforme necessário), com terapia suplementar para tratar os sintomas do humor, conforme indicado clinicamente.

Durante o tratamento para esquizofrenia, episódio maníaco e prevenção de recorrência no transtorno bipolar, a dose diária pode ser subsequentemente ajustada com base no estado clínico individual dentro da faixa de 5 a 20 mg / dia. Recomenda-se um aumento para uma dose maior que a dose inicial recomendada somente após uma reavaliação clínica apropriada e geralmente deve ocorrer em intervalos não inferiores a 24 horas.

A olanzapina pode ser administrada sem levar em consideração as refeições, pois a absorção não é afetada pelos alimentos. A redução gradual da dose deve ser considerada ao interromper a olanzapina.

O comprimido orodispersível de Olanzapin-Teva VELOTAB deve ser colocado na boca, onde se dispersará rapidamente na saliva, para que possa ser facilmente engolido. A remoção do comprimido orodispersível intacto da boca é difícil. Como o comprimido orodispersível é frágil, ele deve ser tomado imediatamente ao abrir o blister. Como alternativa, pode ser disperso em um copo cheio de água ou outra bebida adequada (suco de laranja, suco de maçã, leite ou café) imediatamente antes da administração.

O comprimido orodispersível de olanzapina é bioequivalente aos comprimidos revestidos com olanzapina, com uma taxa e extensão de absorção semelhantes. Tem a mesma dosagem e frequência de administração que os comprimidos revestidos com olanzapina. Os comprimidos orodispersíveis de olanzapina podem ser utilizados como uma alternativa aos comprimidos revestidos com olanzapina.

Populações especiais

Idoso

Uma dose inicial mais baixa (5 mg / dia) não é indicada rotineiramente, mas deve ser considerada para aqueles com 65 anos ou mais quando fatores clínicos o justificarem.

Compromisso renal e / ou hepático

Uma dose inicial mais baixa (5 mg) deve ser considerada para esses pacientes. Nos casos de insuficiência hepática moderada (cirrose, classe A ou B de Child-Pugh), a dose inicial deve ser de 5 mg e aumentada apenas com cautela.

Fumantes

A dose inicial e o intervalo de doses não precisam ser rotineiramente alterados para não fumantes em relação aos fumantes. O metabolismo da olanzapina pode ser induzido pelo fumo. Recomenda-se o monitoramento clínico e um aumento da dose de olanzapina pode ser considerado, se necessário.

Quando mais de um fator estiver presente, o que pode resultar em metabolismo mais lento (sexo feminino, idade geriátrica, status de não fumante), deve-se considerar a diminuição da dose inicial. O aumento da dose, quando indicado, deve ser conservador nesses pacientes.

Nos casos em que sejam considerados necessários incrementos de dose de 2,5 mg, devem ser utilizados comprimidos revestidos com olanzapina-Teva.

População pediátrica

A olanzapina não é recomendada em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade devido à falta de dados de segurança e eficácia. Uma magnitude maior do ganho de peso, alterações lipídicas e prolactinas foi relatada em estudos de curto prazo de pacientes adolescentes do que em estudos de pacientes adultos.

Adultos

Esquizofrenia

A dose inicial recomendada para o Acordo de Olanzapina-Teva é de 10 mg / dia.

Episódio maníaco

A dose inicial é de 15 mg como uma dose diária única em monoterapia ou 10 mg por dia em terapia combinada.

Prevenção da recorrência no transtorno bipolar

A dose inicial recomendada é de 10 mg / dia. Para pacientes que receberam o Acordo de Olanzapina-Teva para tratamento de episódios maníacos, continue a terapia para evitar recorrência na mesma dose. Se ocorrer um novo episódio maníaco, misto ou depressivo, o tratamento com Olanzapin-Teva Accord deve ser continuado (com otimização da dose conforme necessário), com terapia suplementar para tratar os sintomas do humor, conforme indicado clinicamente.

Durante o tratamento para esquizofrenia, episódio maníaco e prevenção de recorrência no transtorno bipolar, a dose diária pode ser subsequentemente ajustada com base no estado clínico individual dentro da faixa de 5 a 20 mg / dia. Recomenda-se um aumento para uma dose maior que a dose inicial recomendada somente após uma reavaliação clínica apropriada e geralmente deve ocorrer em intervalos não inferiores a 24 horas.

O Acordo de Olanzapina-Teva pode ser administrado sem levar em consideração as refeições, pois a absorção não é afetada pelos alimentos. A redução gradual da dose deve ser considerada ao interromper o Olanzapin-Teva.

Populações especiais

Pacientes idosos

Uma dose inicial mais baixa (5 mg / dia) não é indicada rotineiramente, mas deve ser considerada para aqueles com 65 anos ou mais quando fatores clínicos o justificarem.

Pacientes com insuficiência renal e / ou hepática

Uma dose inicial mais baixa (5 mg) deve ser considerada para esses pacientes. Nos casos de insuficiência hepática moderada (cirrose, classe A ou B de Child-Pugh), a dose inicial deve ser de 5 mg e aumentada apenas com cautela.

Fumantes

A dose inicial e o intervalo de doses não precisam ser rotineiramente alterados para não fumantes em relação aos fumantes. O metabolismo do Olanzapin-Teva pode ser induzido pelo fumo. Recomenda-se o monitoramento clínico e um aumento da dose de Olanzapina-Teva pode ser considerado, se necessário.

Quando mais de um fator estiver presente, o que pode resultar em metabolismo mais lento (sexo feminino, idade geriátrica, status de não fumante), deve-se considerar a diminuição da dose inicial. O aumento da dose, quando indicado, deve ser conservador nesses pacientes.

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População pediátrica

Olanzapin-Teva não é recomendado em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade devido à falta de dados de segurança e eficácia. Uma magnitude maior do ganho de peso, alterações lipídicas e prolactinas foi relatada em estudos de curto prazo de pacientes adolescentes do que em estudos de pacientes adultos.

Olanzapin-Teva 210 mg, 300 mg e 405 mg, pó e solvente para suspensão injetável de liberação prolongada não devem ser confundidos com olanzapina 10 mg pó para solução injetável.

Posologia

Os pacientes devem ser tratados inicialmente com olanzapina oral antes de administrar Olanzapina-Teva, para estabelecer tolerabilidade e resposta.

Para identificar a primeira dose de Olanzapina-Teva para todos os pacientes, o esquema da Tabela 1 deve ser considerado.

Quadro 1 Regime de doses recomendadas entre olanzapina oral e Olanzapina-Teva

Ajuste de dose

Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto a sinais de recidiva durante os primeiros um a dois meses de tratamento. Durante o tratamento antipsicótico, a melhora na condição clínica do paciente pode levar vários dias a algumas semanas. Os pacientes devem ser monitorados de perto durante esse período. Durante o tratamento, a dose pode ser subsequentemente ajustada com base no estado clínico individual. Após a reavaliação clínica, a dose pode ser ajustada dentro da faixa de 150 mg a 300 mg a cada 2 semanas ou 300 a 405 mg a cada 4 semanas (Tabela 1).

Suplementação

A suplementação com olanzapina oral não foi autorizada em estudos clínicos duplo-cegos. Se a suplementação oral de olanzapina for clinicamente indicada, a dose total combinada de olanzapina de ambas as formulações não deve exceder a dose máxima correspondente de olanzapina oral de 20 mg / dia.

Mudando para outros medicamentos antipsicóticos

Não existem dados coletados sistematicamente para abordar especificamente a mudança de pacientes de Olanzapin-Teva para outros medicamentos antipsicóticos. Devido à lenta dissolução do sal de pamoato de olanzapina, que fornece uma liberação contínua lenta de olanzapina que é concluída aproximadamente seis a oito meses após a última injeção, supervisão por um clínico, especialmente durante os primeiros 2 meses após a descontinuação de Olanzapin-Teva, é necessário ao mudar para outro produto antipsicótico e é considerado clinicamente apropriado.

Populações especiais

Idoso

Olanzapin-Teva não foi estudado sistematicamente em doentes idosos (> 65 anos). Olanzapin-Teva não é recomendado para tratamento na população idosa, a menos que tenha sido estabelecido um regime de dose bem tolerado e eficaz usando olanzapina oral. Uma dose inicial mais baixa (150 mg / 4 semanas) não é indicada rotineiramente, mas deve ser considerada para aqueles com 65 anos ou mais quando fatores clínicos o justificarem. Olanzapin-Teva não é recomendado em pacientes> 75 anos.

Compromisso renal e / ou hepático

A menos que um regime posológico bem tolerado e eficaz usando olanzapina oral tenha sido estabelecido nesses pacientes, Olanzapin-Teva não deve ser usado. Uma dose inicial mais baixa (150 mg a cada 4 semanas) deve ser considerada para esses pacientes. Nos casos de insuficiência hepática moderada (cirrose, classe A ou B de Child-Pugh), a dose inicial deve ser de 150 mg a cada 4 semanas e aumentada apenas com cautela.

Fumantes

A dose inicial e o intervalo de doses não precisam ser rotineiramente alterados para não fumantes em relação aos fumantes. O metabolismo da olanzapina pode ser induzido pelo fumo. Recomenda-se o monitoramento clínico e um aumento da dose de olanzapina pode ser considerado, se necessário.

Quando mais de um fator estiver presente, o que pode resultar em metabolismo mais lento (sexo feminino, idade geriátrica, status de não fumante), deve-se considerar a diminuição da dose. Quando indicado, o aumento da dose deve ser realizado com cautela nesses pacientes.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Olanzapin-Teva em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foram estabelecidas.1 mas nenhuma recomendação sobre uma posologia pode ser feita.

Modo de administração

APENAS PARA USO INTRAMUSCULAR. NÃO ADMINISTRAR INTRAVENOUSLY OU SUBCUTANEOUSLY

A olanzapina-Teva só deve ser administrada por injeção intramuscular profunda de glúteo por um profissional de saúde treinado na técnica de injeção apropriada e em locais onde a observação pós-injeção e o acesso a cuidados médicos adequados em caso de sobredosagem possam ser garantidos.

Após cada injeção, os pacientes devem ser observados em um estabelecimento de saúde por pessoal adequadamente qualificado por pelo menos 3 horas para sinais e sintomas consistentes com a overdose de olanzapina. Imediatamente antes de deixar o estabelecimento de saúde, deve-se confirmar que o paciente está alerta, orientado e ausente de quaisquer sinais e sintomas de overdose. Se houver suspeita de overdose, uma supervisão e monitoramento médicos rigorosos devem continuar até que o exame indique que os sinais e sintomas foram resolvidos. O período de observação de três horas deve ser estendido conforme clinicamente apropriado para pacientes que apresentam sinais ou sintomas consistentes com a overdose de olanzapina.

Adultos

Esquizofrenia: A dose inicial recomendada para olanzapina é de 10 mg / dia.

Episódio maníaco: A dose inicial é de 15 mg como dose diária única em monoterapia ou 10 mg por dia em terapia combinada.

Prevenção da recorrência no transtorno bipolar: A dose inicial recomendada é de 10 mg / dia. Para pacientes que receberam olanzapina para tratamento de episódio maníaco, continue a terapia para evitar recorrência na mesma dose. Se ocorrer um novo episódio maníaco, misto ou depressivo, o tratamento com olanzapina deve ser continuado (com otimização da dose conforme necessário), com terapia suplementar para tratar os sintomas do humor, conforme indicado clinicamente.

Durante o tratamento para esquizofrenia, episódio maníaco e prevenção de recorrência no transtorno bipolar, a dose diária pode ser subsequentemente ajustada com base no estado clínico individual dentro da faixa de 5 a 20 mg / dia. Recomenda-se um aumento para uma dose maior que a dose inicial recomendada somente após uma reavaliação clínica apropriada e geralmente deve ocorrer em intervalos não inferiores a 24 horas.

A olanzapina pode ser administrada sem levar em consideração as refeições, pois a absorção não é afetada pelos alimentos. A redução gradual da dose deve ser considerada ao interromper a olanzapina.

O comprimido orodispersível de Olanzapina-Teva deve ser colocado na boca, onde se dispersará rapidamente na saliva, para que possa ser facilmente engolido. A remoção do comprimido orodispersível intacto da boca é difícil. Como o comprimido orodispersível é frágil, ele deve ser tomado imediatamente ao abrir o blister. Alternativamente, pode ser disperso em um copo cheio de água imediatamente antes da administração.

O comprimido orodispersível de olanzapina é bioequivalente aos comprimidos de olanzapina, com uma taxa e extensão de absorção semelhantes. Tem a mesma dosagem e frequência de administração que os comprimidos de olanzapina. Os comprimidos orodispersíveis de olanzapina podem ser utilizados como uma alternativa aos comprimidos de olanzapina.

Populações especiais

Pacientes idosos

Pacientes com insuficiência renal e / ou hepática

Uma dose inicial mais baixa (5 mg) deve ser considerada para esses pacientes. Nos casos de insuficiência hepática moderada (cirrose, classe A ou B de Child-Pugh), a dose inicial deve ser de 5 mg e aumentada apenas com cautela.

Fumantes

A dose inicial e o intervalo de doses não precisam ser rotineiramente alterados para não fumantes em relação aos fumantes. O metabolismo da olanzapina pode ser induzido pelo fumo. Recomenda-se o monitoramento clínico e um aumento da dose de olanzapina pode ser considerado, se necessário.

Quando mais de um fator estiver presente, o que pode resultar em metabolismo mais lento (sexo feminino, idade geriátrica, status de não fumante), deve-se considerar a diminuição da dose inicial. O aumento da dose, quando indicado, deve ser conservador nesses pacientes.

População pediátrica

A olanzapina não é recomendada em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade devido à falta de dados de segurança e eficácia. Uma magnitude maior do ganho de peso, alterações lipídicas e prolactinas foi relatada em estudos de curto prazo de pacientes adolescentes do que em estudos de pacientes adultos.

Durante o tratamento antipsicótico, a melhora na condição clínica do paciente pode levar vários dias a algumas semanas. Os pacientes devem ser monitorados de perto durante esse período.

Psicose relacionada à demência e / ou distúrbios comportamentais

A olanzapina não é recomendada em pacientes com psicose relacionada à demência e / ou distúrbios comportamentais devido ao aumento da mortalidade e ao risco de acidente vascular cerebral. Em ensaios clínicos controlados por placebo (duração de 6 a 12 semanas) de pacientes idosos (idade média de 78 anos) com psicose relacionada à demência e / ou comportamentos perturbados, houve um aumento de 2 vezes na incidência de morte em pacientes tratados com olanzapina em comparação com pacientes tratados com placebo (3,5% vs. 1,5%, respectivamente). A maior incidência de morte não foi associada à dose de olanzapina (dose média diária de 4,4 mg) ou duração do tratamento. Os fatores de risco que podem predispor essa população de pacientes ao aumento da mortalidade incluem idade> 65 anos, disfagia, sedação, desnutrição e desidratação, condições pulmonares (por exemplo,., pneumonia, com ou sem aspiração) ou uso concomitante de benzodiazepínicos. No entanto, a incidência de morte foi maior em pacientes tratados com olanzapina do que em pacientes tratados com placebo, independentemente desses fatores de risco.

Nos mesmos ensaios clínicos, eventos adversos cerebrovasculares (CVAE, p., acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório), incluindo mortes, foram relatados. Houve um aumento de 3 vezes no CVAE em pacientes tratados com olanzapina em comparação com pacientes tratados com placebo (1,3% vs. 0,4%, respectivamente). Todos os pacientes tratados com olanzapina e placebo que sofreram um evento cerebrovascular apresentaram fatores de risco pré-existentes. Idade> 75 anos e demência vascular / mista foram identificadas como fatores de risco para o CVAE em associação com o tratamento com olanzapina. A eficácia da olanzapina não foi estabelecida nestes ensaios.

Doença de Parkinson

O uso de olanzapina no tratamento da psicose associada ao agonista da dopamina em pacientes com doença de Parkinson não é recomendado. Em ensaios clínicos, foi relatado agravamento da sintomatologia e alucinações parkinsonianas com muita frequência e mais frequência do que com o placebo, e a olanzapina não foi mais eficaz que o placebo no tratamento de sintomas psicóticos. Nestes ensaios, inicialmente foi necessário que os pacientes se mantivessem estáveis com a menor dose efetiva de medicamentos antiparkinsonianos (agonista da dopamina) e permanecessem nos mesmos medicamentos e dosagens antiparkinsonianos ao longo do estudo. A olanzapina foi iniciada em 2,5 mg / dia e titulada para um máximo de 15 mg / dia com base no julgamento do investigador.

Síndrome Maligna Neuroléptica (SNM)

A SMN é uma condição potencialmente fatal associada a medicamentos antipsicóticos. Casos raros relatados como SMN também foram recebidos em associação com olanzapina. As manifestações clínicas da SMN são hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca). Sinais adicionais podem incluir creatina fosfoquinase elevada, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. Se um paciente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SMN ou apresentar febre alta inexplicável sem manifestações clínicas adicionais de SMN, todos os medicamentos antipsicóticos, incluindo a olanzapina, devem ser descontinuados.

Hiperglicemia e diabetes

Hiperglicemia e / ou desenvolvimento ou exacerbação do diabetes, ocasionalmente associada a cetoacidose ou coma, foram relatados de maneira incomum, incluindo alguns casos fatais. Em alguns casos, foi relatado um aumento prévio no peso corporal, o que pode ser um fator predisponente. O monitoramento clínico apropriado é aconselhável de acordo com as diretrizes antipsicóticas utilizadas, por exemplo., medição da glicose no sangue no início, 12 semanas após o início do tratamento com olanzapina e anualmente depois. Pacientes tratados com quaisquer medicamentos antipsicóticos, incluindo Olanzapina-Teva / Olanzapina-Teva VELOTAB, devem ser observados quanto a sinais e sintomas de hiperglicemia (como polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza) e pacientes com diabetes mellitus ou com fatores de risco para diabetes mellitus deve ser monitorado regularmente quanto ao agravamento do controle da glicose. O peso deve ser monitorado regularmente, p., no início, 4, 8 e 12 semanas após o início do tratamento com olanzapina e trimestralmente depois.

Alterações lipídicas

Alterações indesejáveis nos lipídios foram observadas em pacientes tratados com olanzapina em ensaios clínicos controlados por placebo. As alterações lipídicas devem ser gerenciadas como clinicamente apropriadas, particularmente em pacientes dislipidêmicos e em pacientes com fatores de risco para o desenvolvimento de distúrbios lipídicos. Os pacientes tratados com quaisquer medicamentos antipsicóticos, incluindo Olanzapin-Teva / Olanzapin-Teva VELOTAB, devem ser monitorados regularmente quanto a lipídios, de acordo com as diretrizes antipsicóticas utilizadas, por exemplo., no início, 12 semanas após o início do tratamento com olanzapina e a cada 5 anos depois.

Atividade anticolinérgica

Enquanto a olanzapina demonstrou atividade anticolinérgica in vitro, a experiência durante os ensaios clínicos revelou uma baixa incidência de eventos relacionados. No entanto, como a experiência clínica com olanzapina em pacientes com doença concomitante é limitada, recomenda-se cautela ao prescrever para pacientes com hipertrofia prostática ou íleo paralítico e condições relacionadas.

Função hepática

Elevações transitórias e assintomáticas das aminotransferases hepáticas, ALT, AST foram observadas com frequência, especialmente no tratamento precoce. Deve-se ter cuidado e acompanhamento organizado em pacientes com ALT e / ou AST elevados, em pacientes com sinais e sintomas de insuficiência hepática, em pacientes com condições pré-existentes associadas à reserva funcional hepática limitada e em pacientes em tratamento com medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Nos casos em que a hepatite (incluindo lesão hepática hepatocelular, colestática ou mista) foi diagnosticada, o tratamento com olanzapina deve ser interrompido.

Neutropenia

Deve-se ter cuidado em pacientes com baixa contagem de leucócitos e / ou neutrófilos por qualquer motivo, em pacientes que recebem medicamentos conhecidos por causar neutropenia, em pacientes com histórico de depressão / toxicidade induzida por medula óssea, em pacientes com depressão da medula óssea causada por doença concomitante, radioterapia ou quimioterapia e em pacientes com condições hipereosinofílicas ou com doença mieloproliferativa. Neutropenia tem sido relatada comumente quando olanzapina e valproato são usados concomitantemente.

Interrupção do tratamento

Sintomas agudos, como sudorese, insônia, tremor, ansiedade, náusea ou vômito, foram relatados raramente (> 0,01% e <0,1%) quando a olanzapina é interrompida abruptamente.

Intervalo QT

Em ensaios clínicos, prolongamentos clinicamente significativos de QTc (correção de Fridericia QT [QTcF]> 500 milissegundos [msec] a qualquer momento após a linha de base em pacientes com QTcF basal <500 ms) eram incomuns (0,1% a 1%) em pacientes tratados com olanzapina placebo, sem diferenças significativas nos eventos cardíacos associados. No entanto, deve-se ter cautela quando a olanzapina é prescrita com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QTc, especialmente em idosos, em pacientes com síndrome do QT longo congênito, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocalemia ou hipomagnesemia.

Tromboembolismo

A associação temporal do tratamento com olanzapina e tromboembolismo venoso foi relatada de maneira incomum (> 0,1% e <1%). Não foi estabelecida uma relação causal entre a ocorrência de tromboembolismo venoso e o tratamento com olanzapina. No entanto, como pacientes com esquizofrenia geralmente apresentam fatores de risco adquiridos para tromboembolismo venoso, todos os possíveis fatores de risco de TEV, por exemplo., imobilização de pacientes, deve ser identificada e medidas preventivas tomadas.

Atividade geral do SNC

Dados os efeitos primários da olanzapina no SNC, deve-se ter cautela quando tomado em combinação com outros medicamentos de ação central e álcool. Como exibe in vitro antagonismo da dopamina, a olanzapina pode antagonizar os efeitos dos agonistas diretos e indiretos da dopamina.

Convulsões

A olanzapina deve ser usada com cautela em pacientes com histórico de convulsões ou sujeitos a fatores que podem diminuir o limiar convulsivo. Foi relatado que convulsões ocorrem de maneira incomum em pacientes quando tratados com olanzapina. Na maioria desses casos, foi relatado um histórico de convulsões ou fatores de risco para convulsões.

Discinesia tardia

Em estudos comparadores de um ano ou menos de duração, a olanzapina foi associada a uma menor incidência estatisticamente significativa de discinesia emergente do tratamento. No entanto, o risco de discinesia tardia aumenta com a exposição a longo prazo e, portanto, se sinais ou sintomas de discinesia tardia aparecerem em um paciente em uso de olanzapina, deve-se considerar uma redução ou descontinuação da dose. Estes sintomas podem deteriorar-se temporalmente ou até surgir após a descontinuação do tratamento.

Hipotensão postural

A hipotensão postural foi observada com pouca frequência em idosos em ensaios clínicos com olanzapina. Recomenda-se que a pressão arterial seja medida periodicamente em pacientes com mais de 65 anos.

Morte cardíaca súbita

Nos relatórios pós-comercialização com olanzapina, o evento de morte súbita cardíaca foi relatado em pacientes com olanzapina. Em um estudo retrospectivo de coorte observacional, o risco de morte súbita cardíaca em pacientes tratados com olanzapina foi aproximadamente o dobro do risco em pacientes que não usavam antipsicóticos. No estudo, o risco de olanzapina foi comparável ao risco de antipsicóticos atípicos incluídos em uma análise conjunta.

População pediátrica

A olanzapina não está indicada para uso no tratamento de crianças e adolescentes. Estudos em pacientes com idades entre 13 e 17 anos mostraram várias reações adversas, incluindo ganho de peso, alterações nos parâmetros metabólicos e aumentos nos níveis de prolactina.

Lactose

Os comprimidos de Olanzapina-Teva contêm lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Fenilalanina

O comprimido orodispersível de Olanzapin-Teva VELOTAB contém aspartame, que é uma fonte de fenilalanina. Pode ser prejudicial para pessoas com fenilcetonúria.

Manitol

O comprimido orodispersível Olanzapin-Teva VELOTAB contém manitol.

Para-hidroxibenzoato de metila e sódio para-hidroxibenzoato de propila e sódio

O comprimido orodispersível de olanzapina contém para-hidroxibenzoato de metila e sódio para-hidroxibenzoato de propila. Sabe-se que esses conservantes causam urticária. Geralmente, podem ocorrer reações tardias do tipo, como dermatite de contato, mas raramente podem ocorrer reações imediatas com broncoespasmo.

Durante o tratamento antipsicótico, a melhora na condição clínica do paciente pode levar vários dias a algumas semanas. Os pacientes devem ser monitorados de perto durante esse período.

Psicose relacionada à demência e / ou distúrbios comportamentais

Olanzapin-Teva não é recomendado em pacientes com psicose relacionada à demência e / ou distúrbios comportamentais devido ao aumento da mortalidade e ao risco de acidente vascular cerebral. Em ensaios clínicos controlados por placebo (duração de 6 a 12 semanas) de pacientes idosos (idade média de 78 anos) com psicose relacionada à demência e / ou comportamentos perturbados, houve um aumento de 2 vezes na incidência de morte em Olanzapin-Teva pacientes tratados em comparação com pacientes tratados com placebo (3,5% vs. 1,5%, respectivamente). A maior incidência de morte não foi associada à dose de Olanzapina-Teva (dose média diária de 4,4 mg) ou duração do tratamento. Os fatores de risco que podem predispor essa população de pacientes ao aumento da mortalidade incluem idade> 65 anos, disfagia, sedação, desnutrição e desidratação, condições pulmonares (por exemplo,., pneumonia, com ou sem aspiração) ou uso concomitante de benzodiazepínicos. No entanto, a incidência de morte foi maior em Olanzapin-Teva-tratada do que em pacientes tratados com placebo, independentemente desses fatores de risco.

Nos mesmos ensaios clínicos, eventos adversos cerebrovasculares (CVAE, p., acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório), incluindo mortes, foram relatados. Houve um aumento de 3 vezes no CVAE em pacientes tratados com Olanzapin-Teva em comparação com pacientes tratados com placebo (1,3% vs. 0,4%, respectivamente). Todos os pacientes tratados com Olanzapina-Teva e placebo que sofreram um evento cerebrovascular apresentaram fatores de risco pré-existentes. Idade> 75 anos e demência vascular / mista foram identificadas como fatores de risco para o CVAE em associação com o tratamento com Olanzapin-Teva. A eficácia de Olanzapin-Teva não foi estabelecida nestes ensaios.

Doença de Parkinson

O uso de Olanzapin-Teva no tratamento da psicose associada ao agonista da dopamina em pacientes com doença de Parkinson não é recomendado. Em ensaios clínicos, o agravamento da sintomatologia e alucinações parkinsonianas foi relatado com muita frequência e mais frequência do que com o placebo, e Olanzapin-Teva não foi mais eficaz que o placebo no tratamento de sintomas psicóticos. Nestes ensaios, inicialmente foi necessário que os pacientes se mantivessem estáveis com a menor dose efetiva de medicamentos antiparkinsonianos (agonista da dopamina) e permanecessem nos mesmos medicamentos e dosagens antiparkinsonianos ao longo do estudo. Olanzapin-Teva foi iniciado em 2,5 mg / dia e titulado para um máximo de 15 mg / dia com base no julgamento do investigador.

Síndrome Maligna Neuroléptica (SNM)

A SMN é uma condição potencialmente fatal associada a medicamentos antipsicóticos. Casos raros relatados como SMN também foram recebidos em associação com Olanzapin-Teva. As manifestações clínicas da SMN são hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca). Sinais adicionais podem incluir creatinina fosfoquinase elevada, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. Se um paciente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SMN ou apresentar febre alta inexplicável sem manifestações clínicas adicionais de SMN, todos os medicamentos antipsicóticos, incluindo Olanzapin-Teva, devem ser descontinuados.

Hiperglicemia e diabetes

Hiperglicemia e / ou desenvolvimento ou exacerbação do diabetes, ocasionalmente associada a cetoacidose ou coma, foram relatados de maneira incomum, incluindo alguns casos fatais. Em alguns casos, foi relatado um aumento prévio no peso corporal, o que pode ser um fator predisponente.

O monitoramento clínico apropriado é aconselhável de acordo com as diretrizes antipsicóticas utilizadas, por exemplo. medição da glicose no sangue no início do estudo, 12 semanas após o início do tratamento com Olanzapin-Teva e anualmente depois.

Pacientes tratados com quaisquer medicamentos antipsicóticos, incluindo o Acordo de Olanzapina-Teva, devem ser observados quanto a sinais e sintomas de hiperglicemia (como polidipsia, poliuria, polifagia e fraqueza) e pacientes com diabetes mellitus ou com fatores de risco para diabetes mellitus devem ser monitorados regularmente para agravamento do controle da glicose. O peso deve ser monitorado regularmente, p. no início, 4, 8 e 12 semanas após o início do tratamento com Olanzapin-Teva e trimestralmente depois.

Alterações lipídicas

Alterações indesejáveis nos lipídios foram observadas em pacientes tratados com Olanzapina-Teva em ensaios clínicos controlados por placebo (ver seção 4.8). As alterações lipídicas devem ser gerenciadas como clinicamente apropriadas, particularmente em pacientes dislipidêmicos e em pacientes com fatores de risco para o desenvolvimento de distúrbios lipídicos. Os pacientes tratados com quaisquer medicamentos antipsicóticos, incluindo o Acordo de Olanzapina-Teva, devem ser monitorados regularmente quanto a lipídios, de acordo com as diretrizes antipsicóticas utilizadas, por exemplo. no início, 12 semanas após o início do tratamento com Olanzapin-Teva e a cada 5 anos a partir de então.

Atividade anticolinérgica

Enquanto Olanzapin-Teva demonstrou atividade anticolinérgica in vitro, a experiência durante os ensaios clínicos revelou uma baixa incidência de eventos relacionados. No entanto, como a experiência clínica com Olanzapin-Teva em pacientes com doença concomitante é limitada, recomenda-se cautela ao prescrever para pacientes com hipertrofia prostática ou íleo paralítico e condições relacionadas.

Função hepática

Elevações transitórias e assintomáticas das aminotransferases hepáticas, ALT, AST foram observadas com frequência, especialmente no tratamento precoce. Deve-se ter cuidado e acompanhamento organizado em pacientes com ALT e / ou AST elevados, em pacientes com sinais e sintomas de insuficiência hepática, em pacientes com condições pré-existentes associadas à reserva funcional hepática limitada e em pacientes em tratamento com medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Nos casos em que a hepatite (incluindo lesão hepática hepatocelular, colestática ou mista) foi diagnosticada, o tratamento com Olanzapina-Teva deve ser interrompido.

Neutropenia

Deve-se ter cuidado em pacientes com baixa contagem de leucócitos e / ou neutrófilos por qualquer motivo, em pacientes que recebem medicamentos conhecidos por causar neutropenia, em pacientes com histórico de depressão / toxicidade induzida por medula óssea, em pacientes com depressão da medula óssea causada por doença concomitante, radioterapia ou quimioterapia e em pacientes com condições hipereosinofílicas ou com doença mieloproliferativa. A neutropenia tem sido relatada com frequência quando Olanzapina-Teva e valproato são usados concomitantemente.

Interrupção do tratamento

Sintomas agudos, como sudorese, insônia, tremor, ansiedade, náusea ou vômito, foram relatados raramente (> 0,01% e <0,1%) quando Olanzapin-Teva é interrompido abruptamente.

Intervalo QT

Em ensaios clínicos, prolongamentos clinicamente significativos do intervalo QTc (correção do Fridericia QT [QTcF]> 500 milissegundos [msec] a qualquer momento após a linha de base em pacientes com QTcF basal <500 ms) eram incomuns (0,1% a 1%) em pacientes tratados com Olanzapin-Teva, sem diferenças significativas nos eventos cardíacos associados. No entanto, deve-se ter cautela quando Olanzapin-Teva é prescrito com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QTc, especialmente em idosos, em pacientes com síndrome do QT longo congênito, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocalemia ou hipomagnesemia.

Tromboembolismo

A associação temporal do tratamento com Olanzapin-Teva e tromboembolismo venoso foi relatada de maneira incomum (> 0,1% e <1%). Não foi estabelecida uma relação causal entre a ocorrência de tromboembolismo venoso e o tratamento com Olanzapin-Teva. No entanto, como pacientes com esquizofrenia geralmente apresentam fatores de risco adquiridos para tromboembolismo venoso, todos os fatores de risco possíveis de TEV, por exemplo., imobilização de pacientes, deve ser identificada e medidas preventivas tomadas.

Atividade geral do SNC

Dados os efeitos primários do SNC de Olanzapin-Teva, deve-se ter cautela quando tomado em combinação com outros medicamentos de ação central e álcool. Como exibe antagonismo in vitro da dopamina, Olanzapina-Teva pode antagonizar os efeitos dos agonistas diretos e indiretos da dopamina.

Convulsões

Olanzapin-Teva deve ser utilizado com cautela em pacientes com histórico de convulsões ou sujeitos a fatores que podem diminuir o limiar convulsivo. Foi relatado que convulsões ocorrem de maneira incomum em pacientes quando tratados com Olanzapin-Teva. Na maioria desses casos, foi relatado um histórico de convulsões ou fatores de risco para convulsões.

Discinesia tardia

Em estudos comparadores de um ano ou menos de duração, Olanzapin-Teva foi associada a uma menor incidência estatisticamente significativa de discinesia emergente do tratamento. Contudo; o risco de discinesia tardia aumenta com a exposição a longo prazo e, portanto, se sinais ou sintomas de discinesia tardia aparecerem em um paciente em Olanzapin-Teva, deve-se considerar uma redução ou descontinuação da dose. Estes sintomas podem deteriorar-se temporalmente ou até surgir após a descontinuação do tratamento.

Hipotensão postural

A hipotensão postural foi observada com pouca frequência em idosos nos ensaios clínicos de Olanzapina-Teva. Recomenda-se que a pressão arterial seja medida periodicamente em pacientes com mais de 65 anos.

Morte cardíaca súbita

Nos relatórios pós-comercialização com Olanzapin-Teva, o evento de morte súbita cardíaca foi relatado em pacientes com Olanzapin-Teva. Em um estudo retrospectivo de coorte observacional, o risco de morte súbita cardíaca em pacientes tratados com Olanzapin-Teva foi aproximadamente o dobro do risco em pacientes que não usavam antipsicóticos. No estudo, o risco de Olanzapina-Teva foi comparável ao risco de antipsicóticos atípicos incluídos em uma análise conjunta.

População pediátrica

Olanzapin-Teva não está indicado para uso no tratamento de crianças e adolescentes.

Estudos em pacientes com idades entre 13 e 17 anos mostraram várias reações adversas, incluindo ganho de peso, alterações nos parâmetros metabólicos e aumentos nos níveis de prolactina..

Lactose

Os comprimidos revestidos por película de Olanzapin-Teva Accord contêm lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Deve-se tomar cuidado especial para aplicar a técnica de injeção apropriada para evitar injeção intravascular ou subcutânea inadvertida.

Use em pacientes em estado agudamente agitado ou gravemente psicótico

Olanzapin-Teva não deve ser utilizado para tratar pacientes com esquizofrenia que estejam em estado agudamente agitado ou gravemente psicótico, de modo que seja necessário controle imediato dos sintomas.

Síndrome pós-injeção

Durante os estudos clínicos pré-comercialização, foram relatadas reações que apresentaram sinais e sintomas consistentes com a overdose de olanzapina em pacientes após uma injeção de Olanzapina-Teva. Essas reações ocorreram em <0,1% das injeções e aproximadamente 2% dos pacientes. A maioria desses pacientes desenvolveu sintomas de sedação (variando de gravidade leve até coma) e / ou delírio (incluindo confusão, desorientação, agitação, ansiedade e outros comprometimento cognitivo). Outros sintomas observados incluem sintomas extrapiramidais, disartria, ataxia, agressão, tontura, fraqueza, hipertensão e convulsão. Na maioria dos casos, os sinais e sintomas iniciais relacionados a essa reação apareceram dentro de 1 hora após a injeção e, em todos os casos, foi relatado que a recuperação total ocorreu dentro de 24 a 72 horas após a injeção. As reações ocorreram raramente (<1 em 1.000 injeções) entre 1 e 3 horas e muito raramente (<1 em 10.000 injeções) após 3 horas. Os pacientes devem ser avisados sobre esse risco potencial e a necessidade de serem observados por 3 horas em um estabelecimento de saúde cada vez que Olanzapin-Teva é administrado. Os relatórios pós-comercialização da síndrome pós-injeção desde a autorização de introdução no mercado de Olanzapin-Teva são geralmente consistentes com a experiência observada em estudos clínicos.

Após cada injeção, os pacientes devem ser observados em um estabelecimento de saúde por pessoal adequadamente qualificado por pelo menos 3 horas para sinais e sintomas consistentes com a overdose de olanzapina.

Imediatamente antes de deixar o estabelecimento de saúde, deve-se confirmar que o paciente está alerta, orientado e ausente de quaisquer sinais e sintomas de overdose. Se houver suspeita de overdose, uma supervisão e monitoramento médicos rigorosos devem continuar até que o exame indique que os sinais e sintomas foram resolvidos. O período de observação de três horas deve ser estendido conforme clinicamente apropriado para pacientes que apresentam sinais ou sintomas consistentes com a overdose de olanzapina.

Durante o restante do dia após a injeção, os pacientes devem ser aconselhados a estar atentos a sinais e sintomas de sobredosagem secundários a reações adversas pós-injeção, ser capazes de obter assistência, se necessário, e não devem dirigir ou operar máquinas.

Se os benzodiazepínicos parenterais são essenciais para o tratamento de reações adversas pós-injeção, recomenda-se uma avaliação cuidadosa do estado clínico quanto à sedação excessiva e depressão cardiorrespiratória.

Eventos adversos relacionados ao local da injeção

A reação adversa relacionada ao local da injeção mais comumente relatada foi a dor. A maioria dessas reações foi relatada como sendo de gravidade "leve" a "moderada". No caso de ocorrer uma reação adversa relacionada ao local da injeção, devem ser tomadas as medidas apropriadas para gerenciar esses eventos.

Psicose relacionada à demência e / ou distúrbios comportamentais

A olanzapina não é recomendada em pacientes com psicose relacionada à demência e / ou distúrbios comportamentais devido ao aumento da mortalidade e ao risco de acidente vascular cerebral. Em ensaios clínicos controlados por placebo (duração de 6 a 12 semanas) de pacientes idosos (idade média de 78 anos) com psicose relacionada à demência e / ou comportamentos perturbados, houve um aumento de 2 vezes na incidência de morte em olanzapina oral pacientes tratados em comparação com pacientes tratados com placebo (3,5% vs. 1,5%, respectivamente). A maior incidência de morte não foi associada à dose de olanzapina (dose média diária de 4,4 mg) ou duração do tratamento. Os fatores de risco que podem predispor essa população de pacientes ao aumento da mortalidade incluem idade> 65 anos, disfagia, sedação, desnutrição e desidratação, condições pulmonares (por exemplo,., pneumonia, com ou sem aspiração) ou uso concomitante de benzodiazepínicos. No entanto, a incidência de morte foi maior nos pacientes tratados com olanzapina oral do que nos pacientes tratados com placebo, independentemente desses fatores de risco.

Nos mesmos ensaios clínicos, reações adversas cerebrovasculares (CVAEvents, p., acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório), incluindo mortes, foram relatados. Houve um aumento de 3 vezes no CVAE em pacientes tratados com olanzapina oral em comparação com pacientes tratados com placebo (1,3% vs. 0,4%, respectivamente). Todos os pacientes tratados com olanzapina e placebo orais que sofreram um evento cerebrovascular apresentaram fatores de risco pré-existentes. Idade> 75 anos e demência vascular / mista foram identificadas como fatores de risco para o CVAE em associação com o tratamento com olanzapina. A eficácia da olanzapina não foi estabelecida nestes ensaios.

Doença de Parkinson

O uso de olanzapina no tratamento da psicose associada ao agonista da dopamina em pacientes com doença de Parkinson não é recomendado. Em ensaios clínicos, foi relatado agravamento da sintomatologia e alucinações parkinsonianas com muita frequência e mais frequência do que com o placebo, e a olanzapina oral não foi mais eficaz que o placebo no tratamento de sintomas psicóticos. Nestes ensaios, inicialmente foi necessário que os pacientes se mantivessem estáveis com a menor dose efetiva de medicamentos antiparkinsonianos (agonista da dopamina) e permanecessem nos mesmos medicamentos e dosagens antiparkinsonianos ao longo do estudo. A olanzapina oral foi iniciada em 2,5 mg / dia e titulada para um máximo de 15 mg / dia com base no julgamento do investigador.

Síndrome Maligna Neuroléptica (SNM)

A SMN é uma condição potencialmente fatal associada a medicamentos antipsicóticos. Casos raros relatados como SMN também foram recebidos em associação com olanzapina oral. As manifestações clínicas da SMN são hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca). Sinais adicionais podem incluir creatina fosfoquinase elevada, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. Se um paciente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SMN ou apresentar febre alta inexplicável sem manifestações clínicas adicionais de SMN, todos os medicamentos antipsicóticos, incluindo a olanzapina, devem ser descontinuados.

Hiperglicemia e diabetes

Hiperglicemia e / ou desenvolvimento ou exacerbação do diabetes ocasionalmente associada a cetoacidose ou coma foram relatados de maneira incomum, incluindo alguns casos fatais. Em alguns casos, foi relatado um aumento prévio no peso corporal, que pode ser um fator predisponente. O monitoramento clínico apropriado é aconselhável de acordo com as diretrizes antipsicóticas utilizadas, por exemplo., medição da glicose no sangue no início, 12 semanas após o início do tratamento com olanzapina e anualmente depois. Pacientes tratados com quaisquer medicamentos antipsicóticos, incluindo Olanzapina-Teva, devem ser observados quanto a sinais e sintomas de hiperglicemia (como polidipsia, poliuria, polifagia e fraqueza) e pacientes com diabetes mellitus ou com fatores de risco para diabetes mellitus devem ser monitorados regularmente para piora do controle da glicose. O peso deve ser monitorado regularmente, p., no início, 4, 8 e 12 semanas após o início do tratamento com olanzapina e trimestralmente depois.

Alterações lipídicas

Alterações indesejáveis nos lipídios foram observadas em pacientes tratados com olanzapina em ensaios clínicos controlados por placebo. As alterações lipídicas devem ser gerenciadas como clinicamente apropriadas, particularmente em pacientes dislipidêmicos e em pacientes com fatores de risco para o desenvolvimento de distúrbios lipídicos. Os pacientes tratados com quaisquer medicamentos antipsicóticos, incluindo Olanzapina-Teva, devem ser monitorados regularmente quanto a lipídios, de acordo com as diretrizes antipsicóticas utilizadas, por exemplo., no início, 12 semanas após o início do tratamento com olanzapina e a cada 5 anos depois.

Atividade anticolinérgica

Enquanto a olanzapina demonstrou atividade anticolinérgica in vitro, a experiência durante os ensaios clínicos revelou uma baixa incidência de eventos relacionados. No entanto, como a experiência clínica com olanzapina em pacientes com doença concomitante é limitada, recomenda-se cautela ao prescrever para pacientes com hipertrofia prostática ou íleo paralítico e condições relacionadas.

Função hepática

Elevações transitórias e assintomáticas das aminotransferases hepáticas, ALT, AST foram observadas com frequência, especialmente no tratamento precoce. Deve-se ter cuidado e acompanhamento organizado em pacientes com ALT e / ou AST elevados, em pacientes com sinais e sintomas de insuficiência hepática, em pacientes com condições pré-existentes associadas à reserva funcional hepática limitada e em pacientes em tratamento com medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Nos casos em que a hepatite (incluindo lesão hepática hepatocelular, colestática ou mista) foi diagnosticada, o tratamento com olanzapina deve ser interrompido.

Neutropenia

Deve-se ter cuidado em pacientes com baixa contagem de leucócitos e / ou neutrófilos por qualquer motivo, em pacientes que recebem medicamentos conhecidos por causar neutropenia, em pacientes com histórico de depressão / toxicidade induzida por medula óssea, em pacientes com depressão da medula óssea causada por doença concomitante, radioterapia ou quimioterapia e em pacientes com condições hipereosinofílicas ou com doença mieloproliferativa. Neutropenia tem sido relatada comumente quando olanzapina e valproato são usados concomitantemente.

Interrupção do tratamento

Sintomas agudos, como sudorese, insônia, tremor, ansiedade, náusea ou vômito, foram relatados raramente (> 0,01% e <0,1%) quando a olanzapina oral é interrompida abruptamente.

Intervalo QT

Em ensaios clínicos com olanzapina oral, prolongamentos clinicamente significativos do intervalo QT (correção do Fridericia QT [QTcF]> 500 milissegundos [msec] a qualquer momento após a linha de base em pacientes com QTcF basal <500 ms) eram incomuns (0,1% a 1%) em pacientes tratados com olanzapina, sem diferenças significativas nos eventos cardíacos associados. Em ensaios clínicos com olanzapina em pó para solução injetável ou Olanzapina-Teva, a olanzapina não foi associada a um aumento persistente no intervalo QT absoluto ou nos intervalos QTc. No entanto, deve-se ter cautela quando a olanzapina é prescrita com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QTc, especialmente em idosos, em pacientes com síndrome do QT longo congênito, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocalemia ou hipomagnesemia.

Tromboembolismo

A associação temporal do tratamento com olanzapina e tromboembolismo venoso foi relatada de maneira incomum (> 0,1% e <1%). Não foi estabelecida uma relação causal entre a ocorrência de tromboembolismo venoso e o tratamento com olanzapina. No entanto, como pacientes com esquizofrenia geralmente apresentam fatores de risco adquiridos para tromboembolismo venoso, todos os fatores de risco possíveis de TEV, por exemplo., imobilização de pacientes, deve ser identificada e medidas preventivas tomadas.

Atividade geral do SNC

Dados os efeitos primários da olanzapina no SNC, deve-se ter cautela quando tomado em combinação com outros medicamentos de ação central e álcool. Como exibe in vitro antagonismo da dopamina, a olanzapina pode antagonizar os efeitos dos agonistas diretos e indiretos da dopamina.

Convulsões

A olanzapina deve ser usada com cautela em pacientes com histórico de convulsões ou sujeitos a fatores que podem diminuir o limiar convulsivo. Foi relatado que convulsões ocorrem de maneira incomum em pacientes quando tratados com olanzapina. Na maioria desses casos, foi relatado um histórico de convulsões ou fatores de risco para convulsões.

Discinesia tardia

Em estudos comparadores de um ano ou menos de duração, a olanzapina foi associada a uma menor incidência estatisticamente significativa de discinesia emergente do tratamento. No entanto, o risco de discinesia tardia aumenta com a exposição a longo prazo e, portanto, se sinais ou sintomas de discinesia tardia aparecerem em um paciente em uso de olanzapina, deve-se considerar uma redução ou descontinuação da dose. Estes sintomas podem deteriorar-se temporalmente ou até surgir após a descontinuação do tratamento.

Hipotensão postural

A hipotensão postural foi observada com pouca frequência em idosos em ensaios clínicos com olanzapina. Recomenda-se que a pressão arterial seja medida periodicamente em pacientes com mais de 65 anos.

Morte cardíaca súbita

Nos relatórios pós-comercialização com olanzapina, o evento de morte súbita cardíaca foi relatado em pacientes com olanzapina. Em um estudo retrospectivo de coorte observacional, o risco de morte súbita cardíaca em pacientes tratados com olanzapina foi aproximadamente o dobro do risco em pacientes que não usavam antipsicóticos. No estudo, o risco de olanzapina foi comparável ao risco de antipsicóticos atípicos incluídos em uma análise conjunta.

População pediátrica

A olanzapina não está indicada para uso no tratamento de crianças e adolescentes. Estudos em pacientes com idades entre 13 e 17 anos mostraram várias reações adversas, incluindo ganho de peso, alterações nos parâmetros metabólicos e aumentos nos níveis de prolactina.

Use em idosos (> 75 anos)

Nenhuma informação sobre o uso de Olanzapin-Teva em pacientes> 75 anos está disponível. Devido à modificação bioquímica e fisiológica e redução da massa muscular, não é recomendável que esta formulação seja iniciada neste subgrupo de pacientes.

Durante o tratamento antipsicótico, a melhora na condição clínica do paciente pode levar vários dias a algumas semanas. Os pacientes devem ser monitorados de perto durante esse período.

Psicose relacionada à demência e / ou distúrbios comportamentais

A olanzapina não é recomendada em pacientes com psicose relacionada à demência e / ou distúrbios comportamentais devido ao aumento da mortalidade e ao risco de acidente vascular cerebral. Em ensaios clínicos controlados por placebo (duração de 6 a 12 semanas) de pacientes idosos (idade média de 78 anos) com psicose relacionada à demência e / ou comportamentos perturbados, houve um aumento de 2 vezes na incidência de morte em pacientes tratados com olanzapina em comparação com pacientes tratados com placebo (3,5% vs. 1,5%, respectivamente). A maior incidência de morte não foi associada à dose de olanzapina (dose média diária de 4,4 mg) ou duração do tratamento. Os fatores de risco que podem predispor essa população de pacientes ao aumento da mortalidade incluem idade> 65 anos, disfagia, sedação, desnutrição e desidratação, condições pulmonares (por exemplo,., pneumonia, com ou sem aspiração) ou uso concomitante de benzodiazepínicos. No entanto, a incidência de morte foi maior em pacientes tratados com olanzapina do que em pacientes tratados com placebo, independentemente desses fatores de risco.

Nos mesmos ensaios clínicos, eventos adversos cerebrovasculares (CVAE, p., acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório), incluindo mortes, foram relatados. Houve um aumento de 3 vezes no CVAE em pacientes tratados com olanzapina em comparação com pacientes tratados com placebo (1,3% vs. 0,4%, respectivamente). Todos os pacientes tratados com olanzapina e placebo que sofreram um evento cerebrovascular apresentaram fatores de risco pré-existentes. Idade> 75 anos e demência vascular / mista foram identificadas como fatores de risco para o CVAE em associação com o tratamento com olanzapina. A eficácia da olanzapina não foi estabelecida nestes ensaios.

Doença de Parkinson

O uso de olanzapina no tratamento da psicose associada ao agonista da dopamina em pacientes com doença de Parkinson não é recomendado. Em ensaios clínicos, foi relatado agravamento da sintomatologia e alucinações parkinsonianas com muita frequência e mais frequência do que com o placebo, e a olanzapina não foi mais eficaz que o placebo no tratamento de sintomas psicóticos. Nestes ensaios, inicialmente foi necessário que os pacientes se mantivessem estáveis com a menor dose efetiva de medicamentos antiparkinsonianos (agonista da dopamina) e permanecessem nos mesmos medicamentos e dosagens antiparkinsonianos ao longo do estudo. A olanzapina foi iniciada em 2,5 mg / dia e titulada para um máximo de 15 mg / dia com base no julgamento do investigador.

Síndrome Maligna Neuroléptica (SNM)

A SMN é uma condição potencialmente fatal associada a medicamentos antipsicóticos. Casos raros relatados como SMN também foram recebidos em associação com olanzapina. As manifestações clínicas da SMN são hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca). Sinais adicionais podem incluir creatina fosfoquinase elevada, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. Se um paciente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SMN ou apresentar febre alta inexplicável sem manifestações clínicas adicionais de SMN, todos os medicamentos antipsicóticos, incluindo a olanzapina, devem ser descontinuados.

Hiperglicemia e diabetes

Hiperglicemia e / ou desenvolvimento ou exacerbação do diabetes ocasionalmente associada a cetoacidose ou coma foram relatados de maneira incomum, incluindo alguns casos fatais. Em alguns casos, foi relatado um aumento prévio no peso corporal, que pode ser um fator predisponente. O monitoramento clínico apropriado é aconselhável de acordo com as diretrizes antipsicóticas utilizadas, por exemplo. medição da glicose no sangue no início do estudo, 12 semanas após o início do tratamento com olanzapina e anualmente depois. Pacientes tratados com quaisquer medicamentos antipsicóticos, incluindo Olanzapina-Teva, devem ser observados quanto a sinais e sintomas de hiperglicemia (como polidipsia, poliuria, polifagia e fraqueza) e pacientes com diabetes mellitus ou com fatores de risco para diabetes mellitus devem ser monitorados regularmente para piora do controle da glicose. O peso deve ser monitorado regularmente, p. no início, 4, 8 e 12 semanas após o início do tratamento com olanzapina e trimestralmente depois.

Alterações lipídicas

Alterações indesejáveis nos lipídios foram observadas em pacientes tratados com olanzapina em ensaios clínicos controlados por placebo. As alterações lipídicas devem ser gerenciadas como clinicamente apropriadas, particularmente em pacientes dislipidêmicos e em pacientes com fatores de risco para o desenvolvimento de distúrbios lipídicos. Os pacientes tratados com quaisquer medicamentos antipsicóticos, incluindo Olanzapina-Teva, devem ser monitorados regularmente quanto a lipídios, de acordo com as diretrizes antipsicóticas utilizadas, por exemplo. no início, 12 semanas após o início do tratamento com olanzapina e a cada 5 anos depois.

Atividade anticolinérgica

Enquanto a olanzapina demonstrou atividade anticolinérgica in vitro, a experiência durante os ensaios clínicos revelou uma baixa incidência de eventos relacionados. No entanto, como a experiência clínica com olanzapina em pacientes com doença concomitante é limitada, recomenda-se cautela ao prescrever para pacientes com hipertrofia prostática ou íleo paralítico e condições relacionadas.

Função hepática

Elevações transitórias e assintomáticas das aminotransferases hepáticas, ALT, AST foram observadas com frequência, especialmente no tratamento precoce. Deve-se ter cuidado e acompanhamento organizado em pacientes com ALT e / ou AST elevados, em pacientes com sinais e sintomas de insuficiência hepática, em pacientes com condições pré-existentes associadas à reserva funcional hepática limitada e em pacientes em tratamento com medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Nos casos em que a hepatite (incluindo lesão hepática hepatocelular, colestática ou mista) foi diagnosticada, o tratamento com olanzapina deve ser interrompido.

Neutropenia

Deve-se ter cuidado em pacientes com baixa contagem de leucócitos e / ou neutrófilos por qualquer motivo, em pacientes que recebem medicamentos conhecidos por causar neutropenia, em pacientes com histórico de depressão / toxicidade induzida por medula óssea, em pacientes com depressão da medula óssea causada por doença concomitante, radioterapia ou quimioterapia e em pacientes com condições hipereosinofílicas ou com doença mieloproliferativa. Neutropenia tem sido relatada comumente quando olanzapina e valproato são usados concomitantemente.

Interrupção do tratamento

Sintomas agudos, como sudorese, insônia, tremor, ansiedade, náusea ou vômito, foram relatados raramente> 0,01% e <0,1%) quando a olanzapina é interrompida abruptamente.

Intervalo QT

Em ensaios clínicos, prolongamentos clinicamente significativos do intervalo QTc (correção do Fridericia QT [QTcF]> 500 milissegundos [msec] a qualquer momento após a linha de base em pacientes com QTcF basal <500 ms) eram incomuns (0,1% a 1%) em pacientes tratados com olanzapina, sem diferenças significativas nos eventos cardíacos associados em comparação ao placebo. No entanto, deve-se ter cautela quando a olanzapina é prescrita com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QTc, especialmente em idosos, em pacientes com síndrome do QT longo congênito, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocalemia ou hipomagnesemia.

Tromboembolismo

A associação temporal do tratamento com olanzapina e tromboembolismo venoso foi relatada de maneira incomum (> 0,1% e <1%). Não foi estabelecida uma relação causal entre a ocorrência de tromboembolismo venoso e o tratamento com olanzapina. No entanto, como pacientes com esquizofrenia geralmente apresentam fatores de risco adquiridos para tromboembolismo venoso, todos os fatores de risco possíveis de TEV, por exemplo. imobilização de pacientes, deve ser identificada e medidas preventivas tomadas.

Atividade geral do SNC

Dados os efeitos primários da olanzapina no SNC, deve-se ter cautela quando tomado em combinação com outros medicamentos de ação central e álcool. Como exibe in vitro antagonismo da dopamina, a olanzapina pode antagonizar os efeitos dos agonistas diretos e indiretos da dopamina.

Convulsões

A olanzapina deve ser usada com cautela em pacientes com histórico de convulsões ou sujeitos a fatores que podem diminuir o limiar convulsivo. Foi relatado que convulsões ocorrem de maneira incomum em pacientes quando tratados com olanzapina. Na maioria desses casos, foi relatado um histórico de convulsões ou fatores de risco para convulsões.

Discinesia tardia

Em estudos comparadores de um ano ou menos de duração, a olanzapina foi associada a uma menor incidência estatisticamente significativa de discinesia emergente do tratamento. No entanto, o risco de discinesia tardia aumenta com a exposição a longo prazo e, portanto, se sinais ou sintomas de discinesia tardia aparecerem em um paciente em uso de olanzapina, deve-se considerar uma redução ou descontinuação da dose.

Estes sintomas podem deteriorar-se temporalmente ou até surgir após a descontinuação do tratamento.

Hipotensão postural

A hipotensão postural foi observada com pouca frequência em idosos em ensaios clínicos com olanzapina. Recomenda-se que a pressão arterial seja medida periodicamente em pacientes com mais de 65 anos.

Morte cardíaca súbita

Nos relatórios pós-comercialização com olanzapina, o evento de morte súbita cardíaca foi relatado em pacientes com olanzapina. Em um estudo retrospectivo de coorte observacional, o risco de morte súbita cardíaca em pacientes tratados com olanzapina foi aproximadamente o dobro do risco em pacientes que não usavam antipsicóticos. No estudo, o risco de olanzapina foi comparável ao risco de antipsicóticos atípicos incluídos em uma análise conjunta.

População pediátrica

A olanzapina não está indicada para uso no tratamento de crianças e adolescentes. Estudos em pacientes com idades entre 13 e 17 anos mostraram várias reações adversas, incluindo ganho de peso, alterações nos parâmetros metabólicos e aumentos nos níveis de prolactina.

Aspartame

Os comprimidos orodispersíveis de Olanzapina-Teva contêm aspartame, uma fonte de fenilalanina. Pode ser prejudicial para pessoas com fenilcetonúria.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e usar máquinas. Como a olanzapina pode causar sonolência e tontura, os pacientes devem ser advertidos sobre a operação de máquinas, incluindo veículos a motor.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e usar máquinas. Como Olanzapin-Teva pode causar sonolência e tontura, os pacientes devem ser advertidos sobre a operação de máquinas, incluindo veículos a motor.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e usar máquinas. Como a olanzapina pode causar sonolência e tontura, os pacientes devem ser advertidos sobre a operação de máquinas, incluindo veículos a motor.

Os pacientes devem ser aconselhados a não dirigir ou operar máquinas pelo restante do dia após cada injeção, devido à possibilidade de um evento de síndrome pós-injeção levar a sintomas consistentes com a overdose de olanzapina.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e usar máquinas.

Como a olanzapina pode causar sonolência e tontura, os pacientes devem ser advertidos sobre a operação de máquinas, incluindo veículos a motor.

Resumo do perfil de segurança

Adultos

O mais frequentemente (visto em> 1% dos pacientes) as reações adversas relatadas associadas ao uso de olanzapina em ensaios clínicos foram sonolência, ganho de peso, eosinofilia, prolactina elevada, colesterol, níveis de glicose e triglicerídeos , glucosúria, aumento do apetite, tontura, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia , discinesia, hipotensão ortostática, efeitos anticolinérgicos, elevações assintomáticas transitórias das aminotransferases hepáticas , erupção cutânea, astenia, fadiga, pirexia, artralgia, aumento da fosfatase alcalina, glutamiltransferase gama alta, alto ácido úrico, alta creatina fosfoquinase e edema.

Lista tabulada de reações adversas

A tabela a seguir lista as reações adversas e investigações laboratoriais observadas em relatórios espontâneos e em ensaios clínicos. Dentro de cada grupo de frequências, são apresentadas reações adversas em ordem decrescente de gravidade. Os termos de frequência listados são definidos da seguinte forma: Muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/100 a <1/100), raro (> 1 / 10.000 a <1 / 1.000), muito raros (<0/1).

¹O ganho de peso clinicamente significativo foi observado em todas as categorias basais do Índice de Massa Corporal (IMC). Após tratamento a curto prazo (duração média de 47 dias), o ganho de peso> 7% do peso corporal basal foi muito comum (22,2%); > 15% era comum (4,2%); e> 25% era incomum (0,8%). Pacientes que ganham> 7%,> 15% e> 25% do peso corporal basal com exposição a longo prazo (pelo menos 48 semanas) eram muito comuns (64,4%, 31,7% e 12,3%, respectivamente).

²Os aumentos médios nos valores lipídicos em jejum (colesterol total, colesterol LDL e triglicerídeos) foram maiores nos pacientes sem evidência de desregulação lipídica no início do estudo.

³Observado para níveis normais de jejum na linha de base (<5,17 mmol / l), que aumentaram para altos (> 6,2 mmol / l). Alterações nos níveis totais de colesterol em jejum, desde a fronteira na linha de base (> 5,17 - <6,2 mmol / l) até alta (> 6,2 mmol / l) foram muito comuns.

⁴Observado para níveis normais de jejum na linha de base (<5,56 mmol / l), que aumentaram para altos (> 7 mmol / l). Alterações na glicemia de jejum de limítrofe na linha de base (> 5,56 - <7 mmol / l) para alta (> 7 mmol / l) foram muito comuns.

⁵Observado para níveis normais de jejum na linha de base (<1,69 mmol / l), que aumentaram para altos (> 2,26 mmol / l). Alterações nos triglicerídeos em jejum de limítrofe na linha de base (> 1,69 mmol / l - <2,26 mmol / l) para alto (> 2,26 mmol / l) foram muito comuns.

⁶Em ensaios clínicos, a incidência de parkinsonismo e distonia em pacientes tratados com olanzapina foi numericamente maior, mas não estatisticamente significativamente diferente do placebo. Os pacientes tratados com olanzapina tiveram uma menor incidência de parkinsonismo, acatisia e distonia em comparação com doses tituladas de haloperidol. Na ausência de informações detalhadas sobre a história preexistente de distúrbios individuais do movimento extrapiramidal agudo e tardivo, não se pode concluir atualmente que a olanzapina produz menos discinesia tardia e / ou outras síndromes extrapiramidais tardias.

⁷Sintomas agudos, como sudorese, insônia, tremor, ansiedade, náusea e vômito, foram relatados quando a olanzapina é interrompida abruptamente.

⁸ Em ensaios clínicos de até 12 semanas, as concentrações plasmáticas de prolactina excederam o limite superior da faixa normal em aproximadamente 30% dos pacientes tratados com olanzapina com valor normal da prolactina basal. Na maioria desses pacientes, as elevações eram geralmente leves e permaneciam abaixo de duas vezes o limite superior da faixa normal.

⁹ Evento adverso identificado a partir de ensaios clínicos no Banco de Dados Integrado de Olanzapina.

¹⁰ Conforme avaliado pelos valores medidos em ensaios clínicos no banco de dados integrado de olanzapina.

¹¹ Evento adverso identificado a partir de relatórios espontâneos pós-comercialização com frequência determinada utilizando o Banco de Dados Integrado de Olanzapina.

¹² Evento adverso identificado a partir de relatórios espontâneos pós-comercialização com frequência estimada no limite superior do intervalo de confiança de 95% utilizando o Banco de Dados Integrado de Olanzapina.

Exposição a longo prazo (pelo menos 48 semanas)

A proporção de pacientes que apresentaram alterações adversas clinicamente significativas no ganho de peso, glicose, colesterol total / LDL / HDL ou triglicerídeos aumentou ao longo do tempo. Em pacientes adultos que completaram 9 a 12 meses de terapia, a taxa de aumento da glicose média no sangue diminuiu após aproximadamente 6 meses.

Informações adicionais sobre populações especiais

Em ensaios clínicos em pacientes idosos com demência, o tratamento com olanzapina foi associado a uma maior incidência de morte e reações adversas cerebrovasculares em comparação ao placebo. As reações adversas muito comuns associadas ao uso de olanzapina nesse grupo de pacientes foram marcha e queda anormais. Pneumonia, aumento da temperatura corporal, letargia, eritema, alucinações visuais e incontinência urinária foram comumente observadas.

Em ensaios clínicos em pacientes com psicose induzida por drogas (agonista da dopamina) associada à doença de Parkinson, foi relatado agravamento da sintomatologia e alucinações parkinsonianas com muita frequência e mais frequência do que com o placebo.

Em um ensaio clínico em pacientes com mania bipolar, a terapia combinada com valproato com olanzapina resultou em uma incidência de neutropenia de 4,1%; um fator potencial de contribuição pode ser altos níveis plasmáticos de valproato. A olanzapina administrada com lítio ou valproato resultou em níveis aumentados (> 10%) de tremor, boca seca, aumento do apetite e ganho de peso. O distúrbio da fala também foi relatado com frequência. Durante o tratamento com olanzapina em combinação com lítio ou divalproex, ocorreu um aumento de> 7% em relação ao peso corporal basal em 17,4% dos pacientes durante o tratamento agudo (até 6 semanas). O tratamento prolongado com olanzapina (até 12 meses) para prevenção de recorrência em pacientes com transtorno bipolar foi associado a um aumento de> 7% em relação ao peso corporal basal em 39,9% dos pacientes.

População pediátrica

A olanzapina não está indicada no tratamento de crianças e adolescentes com menos de 18 anos. Embora não tenham sido realizados estudos clínicos projetados para comparar adolescentes a adultos, os dados dos ensaios em adolescentes foram comparados aos dos ensaios em adultos.

A tabela a seguir resume as reações adversas relatadas com maior frequência em pacientes adolescentes (de 13 a 17 anos) do que em pacientes adultos ou reações adversas identificadas apenas durante ensaios clínicos de curto prazo em pacientes adolescentes. O ganho de peso clinicamente significativo (> 7%) parece ocorrer com mais frequência na população adolescente em comparação com adultos com exposições comparáveis. A magnitude do ganho de peso e a proporção de pacientes adolescentes que tiveram ganho de peso clinicamente significativo foram maiores com a exposição a longo prazo (pelo menos 24 semanas) do que com a exposição a curto prazo.

Dentro de cada grupo de frequências, são apresentadas reações adversas em ordem decrescente de gravidade. Os termos de frequência listados são definidos da seguinte forma: Muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10).

¹³Após tratamento a curto prazo (duração média de 22 dias), o ganho de peso> 7% do peso corporal basal (kg) foi muito comum (40,6%); > 15% do peso corporal basal era comum (7,1%) e> 25% era comum (2,5%). Com exposição a longo prazo (pelo menos 24 semanas), 89,4% ganharam> 7%, 55,3% ganharam> 15% e 29,1% ganharam> 25% do seu peso corporal basal.

¹⁴Observado para níveis normais de jejum na linha de base (<1,016 mmol / l), que aumentaram para altos (> 1,467 mmol / l) e alterações nos triglicerídeos de jejum da linha de fronteira na linha de base (> 1,016 mmol / l - <1,467 mmol / l).

¹⁵Alterações nos níveis totais de colesterol em jejum, do normal na linha de base (<4,39 mmol / l) para alto (> 5,17 mmol / l) foram observadas com frequência. Alterações nos níveis totais de colesterol em jejum, desde a fronteira na linha de base (> 4,39 - <5,17 mmol / l) até alta (> 5,17 mmol / l) foram muito comuns.

¹⁶Níveis elevados de prolactina plasmática foram relatados em 47,4% dos pacientes adolescentes.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem suspeitas de reações adversas via Reino Unido: Yellow Card Scheme; site: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou Irlanda: HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2, Tel: +353 1 6764971, Fax: +353 1 6762517, site: www.hpra.h

Resumo do perfil de segurança

Adultos

O mais frequentemente (visto em> 1% dos pacientes) as reações adversas relatadas associadas ao uso de Olanzapin-Teva em ensaios clínicos foram sonolência, ganho de peso, eosinofilia, prolactina elevada, colesterol, níveis de glicose e triglicerídeos , glucosúria, aumento do apetite, tontura, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia , discinesia, hipotensão ortostática, efeitos anticolinérgicos, elevações assintomáticas transitórias das aminotransferases hepáticas , erupção cutânea, astenia, pirexia por fadiga, artralgia, aumento da fosfatase alcalina, glutamiltransferase gama alta, alto ácido úrico, alta creatina fosfoquinase e edema.

Lista tabulada de reações adversas

A tabela a seguir lista as reações adversas e investigações laboratoriais observadas em relatórios espontâneos e em ensaios clínicos. Dentro de cada grupo de frequências, são apresentadas reações adversas em ordem decrescente de gravidade. Os termos de frequência listados são definidos da seguinte forma: Muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/100 a <1/100), raro (> 1 / 10.000 a <1 / 1.000), muito raros (<1/10,0 não podem ser conhecidos.

¹ O ganho de peso clinicamente significativo foi observado em todas as categorias basais do Índice de Massa Corporal (IMC). Após tratamento a curto prazo (duração média de 47 dias), o ganho de peso> 7% do peso corporal basal foi muito comum (22,2%),> 15% foi comum (4,2%) e> 25% foi incomum (0,8%). Pacientes que ganham> 7%,> 15% e> 25% do peso corporal basal com exposição a longo prazo (pelo menos 48 semanas) eram muito comuns (64,4%, 31,7% e 12,3%, respectivamente).

²Os aumentos médios nos valores lipídicos em jejum (colesterol total, colesterol LDL e triglicerídeos) foram maiores nos pacientes sem evidência de desregulação lipídica no início do estudo.

³Observado para níveis normais de jejum na linha de base (<5,17 mmol / l), que aumentaram para altos (> 6,2 mmol / l). Alterações nos níveis totais de colesterol em jejum, desde a fronteira na linha de base (> 5,17 - <6,2 mmol / l) até alta (> 6,2 mmol / l) foram muito comuns.

⁴Observado para níveis normais de jejum na linha de base (<5,56 mmol / l), que aumentaram para altos (> 7 mmol / l). Alterações na glicemia de jejum de limítrofe na linha de base (> 5,56 - <7 mmol / l) para alta (> 7 mmol / l) foram muito comuns.

⁵Observado para níveis normais de jejum na linha de base (<1,69 mmol / l), que aumentaram para altos (> 2,26 mmol / l). Alterações nos triglicerídeos em jejum de limítrofe na linha de base (> 1,69 mmol / l - <2,26 mmol / l) para alta (> 2,26 mmol / l) foram muito comuns.

⁶Em ensaios clínicos, a incidência de parkinsonismo e distonia em pacientes tratados com Olanzapina-Teva foi numericamente maior, mas não estatisticamente significativamente diferente do placebo. Os pacientes tratados com olanzapina-Teva tiveram uma menor incidência de parkinsonismo, acatisia e distonia em comparação com doses tituladas de haloperidol. Na ausência de informações detalhadas sobre a história preexistente de distúrbios individuais do movimento extrapiramidal agudo e tardivo, não se pode concluir atualmente que Olanzapin-Teva produz menos discinesia tardia e / ou outras síndromes extrapiramidais tardias.

⁷Sintomas agudos, como sudorese, insônia, tremor, ansiedade, náusea e vômito, foram relatados quando Olanzapin-Teva é interrompido abruptamente.

⁸ Em ensaios clínicos de até 12 semanas, as concentrações plasmáticas de prolactina excederam o limite superior da faixa normal em aproximadamente 30% dos pacientes tratados com Olanzapina-Teva com valor normal da prolactina basal. Na maioria desses pacientes, as elevações eram geralmente leves e permaneciam abaixo de duas vezes o limite superior da faixa normal.

⁹Evento adverso identificado a partir de ensaios clínicos no banco de dados integrado de Olanzapin-Teva.

¹⁰Avaliado pelos valores medidos em ensaios clínicos no banco de dados integrado de Olanzapin-Teva.

¹¹Evento adverso identificado a partir de relatórios espontâneos pós-comercialização com frequência determinada utilizando o Banco de Dados Integrado Olanzapin-Teva.

¹²Evento adverso identificado a partir de relatórios espontâneos pós-comercialização com frequência estimada no limite superior do intervalo de confiança de 95% utilizando o Banco de Dados Integrado Olanzapin-Teva.

Exposição a longo prazo (pelo menos 48 semanas)

A proporção de pacientes que apresentaram alterações adversas clinicamente significativas no ganho de peso, glicose, colesterol total / LDL / HDL ou triglicerídeos aumentou ao longo do tempo. Em pacientes adultos que completaram 9 a 12 meses de terapia, a taxa de aumento da glicose média no sangue diminuiu após aproximadamente 6 meses.

Informações adicionais sobre populações especiais

Em ensaios clínicos em doentes idosos com demência, o tratamento com Olanzapina-Teva foi associado a uma maior incidência de morte e reações adversas cerebrovasculares em comparação com o placebo (ver secção 4.4). As reações adversas muito comuns associadas ao uso de Olanzapin-Teva neste grupo de pacientes foram marcha e queda anormais. Pneumonia, aumento da temperatura corporal, letargia, eritema, alucinações visuais e incontinência urinária foram comumente observadas.

Em ensaios clínicos em pacientes com psicose induzida por drogas (agonista da dopamina) associada à doença de Parkinson, foi relatado agravamento da sintomatologia e alucinações parkinsonianas com muita frequência e mais frequência do que com o placebo.

Em um ensaio clínico em pacientes com mania bipolar, a terapia combinada com valproato com Olanzapina-Teva resultou em uma incidência de neutropenia de 4,1%; um fator potencial de contribuição pode ser altos níveis plasmáticos de valproato. A olanzapina-Teva administrada com lítio ou valproato resultou em níveis aumentados (> 10%) de tremor, boca seca, aumento do apetite e ganho de peso. O distúrbio da fala também foi relatado com frequência. Durante o tratamento com Olanzapin-Teva em combinação com lítio ou divalproex, ocorreu um aumento de> 7% em relação ao peso corporal basal em 17,4% dos pacientes durante o tratamento agudo (até 6 semanas). O tratamento prolongado com Olanzapina-Teva (até 12 meses) para prevenção de recorrência em pacientes com transtorno bipolar foi associado a um aumento de> 7% em relação ao peso corporal basal em 39,9% dos pacientes.

População pediátrica

Olanzapin-Teva não está indicado no tratamento de crianças e adolescentes com menos de 18 anos. Embora não tenham sido realizados estudos clínicos projetados para comparar adolescentes a adultos, os dados dos ensaios em adolescentes foram comparados aos dos ensaios em adultos.

A tabela a seguir resume as reações adversas relatadas com maior frequência em pacientes adolescentes (de 13 a 17 anos) do que em pacientes adultos ou reações adversas identificadas apenas durante ensaios clínicos de curto prazo em pacientes adolescentes. O ganho de peso clinicamente significativo (> 7%) parece ocorrer com mais frequência na população adolescente em comparação com adultos com exposições comparáveis. A magnitude do ganho de peso e a proporção de pacientes adolescentes que tiveram ganho de peso clinicamente significativo foram maiores com a exposição a longo prazo (pelo menos 24 semanas) do que com a exposição a curto prazo.

Dentro de cada grupo de frequências, são apresentadas reações adversas em ordem decrescente de gravidade. Os termos de frequência listados são definidos da seguinte forma: Muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10).

¹³ Após tratamento a curto prazo (duração média de 22 dias), o ganho de peso> 7% do peso corporal basal (kg) foi muito comum (40,6%),> 15% do peso corporal basal foi comum (7,1%) e> 25% foi comum (2,5%). Com exposição a longo prazo (pelo menos 24 semanas), 89,4% ganharam> 7%, 55,3% ganharam> 15% e 29,1% ganharam> 25% do seu peso corporal basal.

¹⁴ Observado para níveis normais de jejum na linha de base (<1,016 mmol / l), que aumentaram para altos (> 1,467 mmol / l) e alterações nos triglicerídeos de jejum da linha de fronteira na linha de base (> 1,016 mmol / l - <1,467 mmol / l).

¹⁵Alterações nos níveis totais de colesterol em jejum, do normal na linha de base (<4,39 mmol / l) para alto (> 5,17 mmol / l) foram observadas com frequência. Alterações nos níveis totais de colesterol em jejum, desde a fronteira na linha de base (> 4,39 - <5,17 mmol / l) até alta (> 5,17 mmol / l) foram muito comuns.

¹⁶Níveis elevados de prolactina plasmática foram relatados em 47,4% dos pacientes adolescentes.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo em: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Resumo do perfil de segurança

Reações adversas observadas com o pamoato de olanzapina

Ocorreram reações da síndrome pós-injeção com Olanzapin-Teva, levando a sintomas consistentes com a overdose de olanzapina. Os sinais e sintomas clínicos incluíram sintomas de sedação (variando de gravidade leve até coma) e / ou delírio (incluindo confusão, desorientação, agitação, ansiedade e outros comprometimento cognitivo). Outros sintomas observados incluem sintomas extrapiramidais, disartria, ataxia, agressão, tontura, fraqueza, hipertensão e convulsão.

Outras reações adversas observadas em pacientes tratados com Olanzapin-Teva foram semelhantes às observadas com olanzapina oral. Em ensaios clínicos com Olanzapin-Teva, a única reação adversa relatada a uma taxa estatisticamente significativamente mais alta no grupo Olanzapin-Teva do que no grupo placebo foi a sedação (Olanzapin-Teva 8,2%, placebo 2,0%). Entre todos os pacientes tratados com Olanzapina-Teva, a sedação foi relatada por 4,7% dos pacientes.

Em ensaios clínicos com Olanzapin-Teva, a incidência de reações adversas relacionadas ao local da injeção foi de aproximadamente 8%. A reação adversa relacionada ao local da injeção mais comumente relatada foi dor (5%); algumas outras reações adversas ao local da injeção relatadas foram (em frequência decrescente): reações do tipo nódulo, reações do tipo eritema, reações inespecíficas no local da injeção, irritação, reações do tipo edema, hematomas, hemorragia e anestesia. Esses eventos ocorreram em cerca de 0,1 a 1,1% dos pacientes.

Em uma revisão dos dados de segurança de ensaios clínicos e relatórios espontâneos de pós-comercialização, o abscesso no local da injeção raramente foi relatado (> 1 / 10.000 a <1 / 1.000).

Reações adversas observadas com olanzapina

Os efeitos indesejáveis listados abaixo foram observados após a administração de olanzapina.

Adultos

O mais frequentemente (visto em> 1% dos pacientes) as reações adversas relatadas associadas ao uso de olanzapina em ensaios clínicos foram sonolência, ganho de peso, eosinofilia, prolactina elevada, colesterol, níveis de glicose e triglicerídeos , glucosúria, aumento do apetite, tontura, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia , discinesia, hipotensão ortostática, efeitos anticolinérgicos, elevações assintomáticas transitórias das aminotransferases hepáticas , erupção cutânea, astenia, fadiga, pirexia, artralgia, aumento da fosfatase alcalina, glutamiltransferase gama alta, alto ácido úrico, alta creatina fosfoquinase e edema.

Lista tabulada de reações adversas

A tabela a seguir lista as reações adversas e investigações laboratoriais observadas em relatórios espontâneos e em ensaios clínicos. Dentro de cada grupo de frequências, são apresentadas reações adversas em ordem decrescente de gravidade. Os termos de frequência listados são definidos da seguinte forma: Muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/100 a <1/100), raro (> 1 / 10.000 a <1 / 1.000), muito raros (<0/1).

¹ O ganho de peso clinicamente significativo foi observado em todas as categorias basais do Índice de Massa Corporal (IMC). Após o tratamento a curto prazo (duração média de 47 dias), o ganho de peso> 7% do peso corporal basal foi muito comum (22,2%),> 15% foi comum (4,2%) e> 25% foi incomum (0,8%). Pacientes que ganham> 7%,> 15% e> 25% do peso corporal basal com exposição a longo prazo (pelo menos 48 semanas) eram muito comuns (64,4%, 31,7% e 12,3%, respectivamente).

² Os aumentos médios nos valores lipídicos em jejum (colesterol total, colesterol LDL e triglicerídeos) foram maiores nos pacientes sem evidência de desregulação lipídica no início do estudo.

³ Observado para níveis normais de jejum na linha de base (<5,17 mmol / l), que aumentaram para altos (> 6,2 mmol / l). Alterações nos níveis totais de colesterol em jejum, desde a fronteira na linha de base (> 5,17 - <6,2 mmol / l) até alta (> 6,2 mmol / l) foram muito comuns.

⁴ Observado para níveis normais de jejum na linha de base (<5,56 mmol / l), que aumentaram para altos (> 7 mmol / l). Alterações na glicemia de jejum de limítrofe na linha de base (> 5,56 - <7 mmol / l) para alta (> 7 mmol / l) foram muito comuns.

⁵ Observado para níveis normais de jejum na linha de base (<1,69 mmol / l), que aumentaram para altos (> 2,26 mmol / l). Alterações nos triglicerídeos em jejum de limítrofe na linha de base (> 1,69 mmol / l - <2,26 mmol / l) para alto (> 2,26 mmol / l) foram muito comuns.

⁶ Em ensaios clínicos, a incidência de parkinsonismo e distonia em pacientes tratados com olanzapina foi numericamente maior, mas não estatisticamente significativamente diferente do placebo. Os pacientes tratados com olanzapina tiveram uma menor incidência de parkinsonismo, acatisia e distonia em comparação com doses tituladas de haloperidol. Na ausência de informações detalhadas sobre a história preexistente de distúrbios individuais do movimento extrapiramidal agudo e tardivo, não se pode concluir atualmente que a olanzapina produz menos discinesia tardia e / ou outras síndromes extrapiramidais tardias.

⁷ Sintomas agudos, como sudorese, insônia, tremor, ansiedade, náusea e vômito, foram relatados quando a olanzapina é interrompida abruptamente.

⁸ Em ensaios clínicos de até 12 semanas, as concentrações plasmáticas de prolactina excederam o limite superior da faixa normal em aproximadamente 30% dos pacientes tratados com olanzapina com valor normal da prolactina basal. Na maioria desses pacientes, as elevações eram geralmente leves e permaneciam abaixo de duas vezes o limite superior da faixa normal.

⁹ Evento adverso identificado a partir de ensaios clínicos no Banco de Dados Integrado de Olanzapina.

¹⁰ Conforme avaliado pelos valores medidos em ensaios clínicos no banco de dados integrado de olanzapina.

¹¹ Evento adverso identificado a partir de relatórios espontâneos pós-comercialização com frequência determinada utilizando o Banco de Dados Integrado de Olanzapina.

¹² Evento adverso identificado a partir de relatórios espontâneos pós-comercialização com frequência estimada no limite superior do intervalo de confiança de 95% utilizando o Banco de Dados Integrado de Olanzapina.

Exposição a longo prazo (pelo menos 48 semanas)

A proporção de pacientes que apresentaram alterações adversas clinicamente significativas no ganho de peso, glicose, colesterol total / LDL / HDL ou triglicerídeos aumentou ao longo do tempo. Em pacientes adultos que completaram 9 a 12 meses de terapia, a taxa de aumento da glicose média no sangue diminuiu após aproximadamente 6 meses.

Informações adicionais sobre populações especiais

Em ensaios clínicos em pacientes com psicose induzida por drogas (agonista da dopamina) associada à doença de Parkinson, foi relatado agravamento da sintomatologia e alucinações parkinsonianas com muita frequência e mais frequência do que com o placebo.

Em um ensaio clínico em pacientes com mania bipolar, a terapia combinada com valproato com olanzapina resultou em uma incidência de neutropenia de 4,1%; um fator potencial de contribuição pode ser altos níveis plasmáticos de valproato. A olanzapina administrada com lítio ou valproato resultou em níveis aumentados (> 10%) de tremor, boca seca, aumento do apetite e ganho de peso. O distúrbio da fala também foi relatado com frequência. Durante o tratamento com olanzapina em combinação com lítio ou divalproex, ocorreu um aumento de> 7% em relação ao peso corporal basal em 17,4% dos pacientes durante o tratamento agudo (até 6 semanas). O tratamento prolongado com olanzapina (até 12 meses) para prevenção de recorrência em pacientes com transtorno bipolar foi associado a um aumento de> 7% em relação ao peso corporal basal em 39,9% dos pacientes.

População pediátrica

A olanzapina não está indicada no tratamento de crianças e adolescentes com menos de 18 anos. Embora não tenham sido realizados estudos clínicos projetados para comparar adolescentes a adultos, os dados dos ensaios em adolescentes foram comparados aos dos ensaios em adultos.

A tabela a seguir resume as reações adversas relatadas com maior frequência em pacientes adolescentes (de 13 a 17 anos) do que em pacientes adultos ou reações adversas identificadas apenas durante ensaios clínicos de curto prazo em pacientes adolescentes. O ganho de peso clinicamente significativo (> 7%) parece ocorrer com mais frequência na população adolescente em comparação com adultos com exposições comparáveis. A magnitude do ganho de peso e a proporção de pacientes adolescentes que tiveram ganho de peso clinicamente significativo foram maiores com a exposição a longo prazo (pelo menos 24 semanas) do que com a exposição a curto prazo.

Dentro de cada grupo de frequências, são apresentadas reações adversas em ordem decrescente de gravidade. Os termos de frequência listados são definidos da seguinte forma: Muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10).

¹³ Após o tratamento a curto prazo (duração média de 22 dias), o ganho de peso> 7% do peso corporal basal (kg) foi muito comum (40,6%),> 15% do peso corporal basal foi comum (7,1%) e> 25% foi comum (2,5%). Com exposição a longo prazo (pelo menos 24 semanas), 89,4% ganharam> 7%, 55,3% ganharam> 15% e 29,1% ganharam> 25% do seu peso corporal basal.

¹⁴⁾ Observado para níveis normais de jejum na linha de base (<1,016 mmol / l), que aumentaram para altos (> 1,467 mmol / l) e alterações nos triglicerídeos de jejum da linha de fronteira na linha de base (> 1,016 mmol / l - <1,467 mmol / l).

¹⁵ Alterações nos níveis totais de colesterol em jejum, do normal na linha de base (<4,39 mmol / l) para alto (> 5,17 mmol / l) foram observadas com frequência. Alterações nos níveis totais de colesterol em jejum, desde a fronteira na linha de base (> 4,39 - <5,17 mmol / l) até alta (> 5,17 mmol / l) foram muito comuns.

¹⁶ Níveis elevados de prolactina plasmática foram relatados em 47,4% dos pacientes adolescentes.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa via Reino Unido: Yellow Card Scheme, site: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou Irlanda: HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2, Tel: +353 1 6762517, site: www.hpra.

Resumo do perfil de segurança

Adultos

O mais frequentemente (visto em> 1% dos pacientes) as reações adversas relatadas associadas ao uso de olanzapina em ensaios clínicos foram sonolência, ganho de peso, eosinofilia, prolactina elevada, colesterol, níveis de glicose e triglicerídeos , glucosúria, aumento do apetite, tontura, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia , discinesia, hipotensão ortostática, efeitos anticolinérgicos, elevações assintomáticas transitórias das aminotransferases hepáticas , erupção cutânea, astenia, fadiga, pirexia, artralgia, aumento da fosfatase alcalina, glutamiltransferase gama alta, alto ácido úrico, alta creatina fosfoquinase e edema.

Lista tabulada de reações adversas

A tabela a seguir lista as reações adversas e investigações laboratoriais observadas em relatórios espontâneos e em ensaios clínicos. Dentro de cada grupo de frequências, são apresentadas reações adversas em ordem decrescente de gravidade. Os termos de frequência listados são definidos da seguinte forma: Muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/100 a <1/100), raro (> 1 / 10.000 a <1 / 1.000), muito raros (<0/1).

¹ O ganho de peso clinicamente significativo foi observado em todas as categorias basais do Índice de Massa Corporal (IMC). Após tratamento a curto prazo (duração média de 47 dias), o ganho de peso> 7% do peso corporal basal foi muito comum (22,2%),> 15% foi comum (4,2%) e> 25% foi incomum (0,8%). Pacientes que ganham> 7%,> 15% e> 25% do peso corporal basal com exposição a longo prazo (pelo menos 48 semanas) eram muito comuns (64,4%, 31,7% e 12,3%, respectivamente).

² Os aumentos médios nos valores lipídicos em jejum (colesterol total, colesterol LDL e triglicerídeos) foram maiores nos pacientes sem evidência de desregulação lipídica no início do estudo.

³ Observado para níveis normais de jejum na linha de base (<5,17 mmol / l), que aumentaram para altos (> 6,2 mmol / l). Alterações nos níveis totais de colesterol em jejum, desde a linha de base (> 5,17 - <6,2 mmol / l) até alta (> 6,2 mmol / l) foram muito comuns.

⁴ Observado para níveis normais de jejum na linha de base (<5,56 mmol / l), que aumentaram para altos (> 7 mmol / l). Alterações na glicemia de jejum de limítrofe na linha de base (> 5,56 - <7 mmol / l) para alta (> 7 mmol / l) foram muito comuns.

⁵ Observado para níveis normais de jejum na linha de base (<1,69 mmol / l), que aumentaram para altos (> 2,26 mmol / l). Alterações nos triglicerídeos em jejum de limítrofe na linha de base (> 1,69 mmol / l - <2,26 mmol / l) para alta (> 2,26 mmol / l) foram muito comuns.

⁶Em ensaios clínicos, a incidência de parkinsonismo e distonia em pacientes tratados com olanzapina foi numericamente maior, mas não estatisticamente significativamente diferente do placebo. Os pacientes tratados com olanzapina tiveram uma menor incidência de parkinsonismo, acatisia e distonia em comparação com doses tituladas de haloperidol. Na ausência de informações detalhadas sobre a história preexistente de distúrbios individuais do movimento extrapiramidal agudo e tardivo, não se pode concluir atualmente que a olanzapina produz menos discinesia tardia e / ou outras síndromes extrapiramidais tardias.

⁷ Sintomas agudos, como sudorese, insônia, tremor, ansiedade, náusea e vômito, foram relatados quando a olanzapina é interrompida abruptamente.

⁸ Em ensaios clínicos de até 12 semanas, as concentrações plasmáticas de prolactina excederam o limite superior da faixa normal em aproximadamente 30% dos pacientes tratados com olanzapina com valor normal da prolactina basal. Na maioria desses pacientes, as elevações eram geralmente leves e permaneciam abaixo de duas vezes o limite superior da faixa normal.

⁹ Evento adverso identificado a partir de ensaios clínicos no Banco de Dados Integrado de Olanzapina.

¹⁰ Conforme avaliado pelos valores medidos em ensaios clínicos no banco de dados integrado de olanzapina.

¹¹ Evento adverso identificado a partir de relatórios espontâneos pós-comercialização com frequência determinada utilizando o Banco de Dados Integrado de Olanzapina.

¹² Evento adverso identificado a partir de relatórios espontâneos pós-comercialização com frequência estimada no limite superior do intervalo de confiança de 95% utilizando o Banco de Dados Integrado de Olanzapina.

Exposição a longo prazo (pelo menos 48 semanas)

A proporção de pacientes que apresentaram alterações adversas clinicamente significativas no ganho de peso, glicose, colesterol total / LDL / HDL ou triglicerídeos aumentou ao longo do tempo. Em pacientes adultos que completaram 9 a 12 meses de terapia, a taxa de aumento da glicose média no sangue diminuiu após aproximadamente 6 meses.

Informações adicionais sobre populações especiais

Em ensaios clínicos em pacientes idosos com demência, o tratamento com olanzapina foi associado a uma maior incidência de morte e reações adversas cerebrovasculares em comparação ao placebo. As reações adversas muito comuns associadas ao uso de olanzapina nesse grupo de pacientes foram marcha e queda anormais. Pneumonia, aumento da temperatura corporal, letargia, eritema, alucinações visuais e incontinência urinária foram comumente observadas.

Em ensaios clínicos em pacientes com psicose induzida por drogas (agonista da dopamina) associada à doença de Parkinson, foi relatado agravamento da sintomatologia e alucinações parkinsonianas com muita frequência e mais frequência do que com o placebo.

Em um ensaio clínico em pacientes com mania bipolar, a terapia combinada com valproato com olanzapina resultou em uma incidência de neutropenia de 4,1%; um fator potencial de contribuição pode ser altos níveis plasmáticos de valproato. A olanzapina administrada com lítio ou valproato resultou em níveis aumentados (> 10%) de tremor, boca seca, aumento do apetite e ganho de peso. O distúrbio da fala também foi relatado com frequência. Durante o tratamento com olanzapina em combinação com lítio ou divalproex, ocorreu um aumento de> 7% em relação ao peso corporal basal em 17,4% dos pacientes durante o tratamento agudo (até 6 semanas). O tratamento prolongado com olanzapina (até 12 meses) para prevenção de recorrência em pacientes com transtorno bipolar foi associado a um aumento de> 7% em relação ao peso corporal basal em 39,9% dos pacientes.

População pediátrica

A olanzapina não está indicada no tratamento de crianças e adolescentes com menos de 18 anos. Embora não tenham sido realizados estudos clínicos projetados para comparar adolescentes a adultos, os dados dos ensaios em adolescentes foram comparados aos dos ensaios em adultos.

A tabela a seguir resume as reações adversas relatadas com maior frequência em pacientes adolescentes (de 13 a 17 anos) do que em pacientes adultos ou reações adversas identificadas apenas durante ensaios clínicos de curto prazo em pacientes adolescentes. O ganho de peso clinicamente significativo (> 7%) parece ocorrer com mais frequência na população adolescente em comparação com adultos com exposições comparáveis. A magnitude do ganho de peso e a proporção de pacientes adolescentes que tiveram ganho de peso clinicamente significativo foram maiores com a exposição a longo prazo (pelo menos 24 semanas) do que com a exposição a curto prazo.

Dentro de cada grupo de frequências, são apresentadas reações adversas em ordem decrescente de gravidade. Os termos de frequência listados são definidos da seguinte forma: Muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10).

¹³ Após tratamento a curto prazo (duração média de 22 dias), o ganho de peso> 7% do peso corporal basal (kg) foi muito comum (40,6%),> 15% do peso corporal basal foi comum (7,1%) e> 25% foi comum (2,5%). Com exposição a longo prazo (pelo menos 24 semanas), 89,4% ganharam> 7%, 55,3% ganharam> 15% e 29,1% ganharam> 25% do seu peso corporal basal.

¹⁴⁾ Observado para níveis normais de jejum na linha de base (<1,016 mmol / l), que aumentaram para altos (> 1,467 mmol / l) e alterações nos triglicerídeos de jejum da linha de fronteira na linha de base (> 1,016 mmol / l - <1,467 mmol / l).

¹⁵ Alterações nos níveis totais de colesterol em jejum, do normal na linha de base (<4,39 mmol / l) para alto (> 5,17 mmol / l) foram observadas com frequência. Alterações nos níveis totais de colesterol em jejum, desde a linha de base (> 4,39 - <5,17 mmol / l) até alta (> 5,17 mmol / l) foram muito comuns.

¹⁶ Níveis elevados de prolactina plasmática foram relatados em 47,4% dos pacientes adolescentes.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa através do sistema nacional de relatórios listado no Apêndice V

Sinais e sintomas

Os sintomas muito comuns em sobredosagem (incidência> 10%) incluem taquicardia, agitação / agressividade, disartria, vários sintomas extrapiramidais e nível reduzido de consciência que varia de sedação a coma.

Outras sequelas medicamente significativas de sobredosagem incluem delírio, convulsão, coma, possível síndrome maligna dos neurolépticos, depressão respiratória, aspiração, hipertensão ou hipotensão, arritmias cardíacas (<2% dos casos de sobredosagem) e parada cardiopulmonar. Foram relatados resultados fatais para sobredosagens agudas tão baixas quanto 450 mg, mas também foi relatada sobrevida após sobredosagem aguda de aproximadamente 2 g de olanzapina oral.

Gestão

Não há antídoto específico para a olanzapina. A indução de emese não é recomendada. Procedimentos padrão para gerenciamento de sobredosagem podem ser indicados (ou seja,., lavagem gástrica, administração de carvão ativado). A administração concomitante de carvão ativado demonstrou reduzir a biodisponibilidade oral da olanzapina em 50 a 60%.

O tratamento sintomático e o monitoramento da função dos órgãos vitais devem ser instituídos de acordo com a apresentação clínica, incluindo o tratamento da hipotensão e colapso circulatório e suporte da função respiratória. Não use epinefrina, dopamina ou outros agentes simpatomiméticos com atividade beta-agonista, pois a estimulação beta pode piorar a hipotensão. O monitoramento cardiovascular é necessário para detectar possíveis arritmias. A supervisão e o monitoramento médicos rigorosos devem continuar até que o paciente se recupere.

Sinais e sintomas

Os sintomas muito comuns em sobredosagem (incidência> 10%) incluem taquicardia, agitação / agressividade, disartria, vários sintomas extrapiramidais e nível reduzido de consciência que varia de sedação a coma.

Outras sequelas medicamente significativas de sobredosagem incluem delírio, convulsão, coma, possível síndrome maligna dos neurolépticos, depressão respiratória, aspiração, hipertensão ou hipotensão, arritmias cardíacas (<2% dos casos de sobredosagem) e parada cardiopulmonar. Foram relatados resultados fatais para sobredosagens agudas tão baixas quanto 450 mg, mas também foi relatada sobrevida após sobredosagem aguda de aproximadamente 2 g de Olanzapina-Teva oral.

Gestão

Não há antídoto específico para Olanzapin-Teva. A indução de emese não é recomendada.

Procedimentos padrão para o tratamento de sobredosagem podem ser indicados (ou seja, lavagem gástrica, administração de carvão ativado). A administração concomitante de carvão ativado demonstrou reduzir a biodisponibilidade oral de Olanzapin-Teva em 50 a 60%.

O tratamento sintomático e o monitoramento da função dos órgãos vitais devem ser instituídos de acordo com a apresentação clínica, incluindo o tratamento da hipotensão e colapso circulatório e suporte da função respiratória. Não use epinefrina, dopamina ou outros agentes simpatomiméticos com atividade beta-agonista, pois a estimulação beta pode piorar a hipotensão. O monitoramento cardiovascular é necessário para detectar possíveis arritmias. A supervisão e o monitoramento médicos rigorosos devem continuar até que o paciente se recupere.

Se forem observados sinais e sintomas de sobredosagem consistentes com a síndrome pós-injeção, devem ser tomadas medidas de suporte apropriadas.

Embora a sobredosagem seja menos provável com medicamentos parenterais do que orais, são apresentadas abaixo informações de referência para a sobredosagem oral com olanzapina :

Sinais e sintomas

Os sintomas muito comuns em sobredosagem (incidência> 10%) incluem taquicardia, agitação / agressividade, disartria, vários sintomas extrapiramidais e nível reduzido de consciência que varia de sedação a coma.

Outras sequelas medicamente significativas de sobredosagem incluem delírio, convulsão, coma, possível síndrome maligna dos neurolépticos, depressão respiratória, aspiração, hipertensão ou hipotensão, arritmias cardíacas (<2% dos casos de sobredosagem) e parada cardiopulmonar. Foram relatados resultados fatais para sobredosagens orais agudas tão baixas quanto 450 mg, mas também foi relatada sobrevida após sobredosagem aguda de aproximadamente 2 g de olanzapina oral.

Gestão

Não há antídoto específico para a olanzapina. O tratamento sintomático e o monitoramento da função dos órgãos vitais devem ser instituídos de acordo com a apresentação clínica, incluindo o tratamento da hipotensão e colapso circulatório e suporte da função respiratória. Não use epinefrina, dopamina ou outros agentes simpatomiméticos com atividade beta-agonista, pois a estimulação beta pode piorar a hipotensão. O monitoramento cardiovascular é necessário para detectar possíveis arritmias. A supervisão e o monitoramento médicos rigorosos devem continuar até que o paciente se recupere.

Sinais e sintomas

Os sintomas muito comuns em sobredosagem (incidência> 10%) incluem taquicardia, agitação / agressividade, disartria, vários sintomas extrapiramidais e nível reduzido de consciência que varia de sedação a coma.

Outras sequelas medicamente significativas de sobredosagem incluem delírio, convulsão, coma, possível síndrome maligna dos neurolépticos, depressão respiratória, aspiração, hipertensão ou hipotensão, arritmias cardíacas (<2% dos casos de sobredosagem) e parada cardiopulmonar. Foram relatados resultados fatais para sobredosagens agudas tão baixas quanto 450 mg, mas também foi relatada sobrevida após sobredosagem aguda de aproximadamente 2 g de olanzapina oral.

Gestão

Não há antídoto específico para a olanzapina. A indução de emese não é recomendada. Procedimentos padrão para gerenciamento de sobredosagem podem ser indicados (ou seja,. lavagem gástrica, administração de carvão ativado). A administração concomitante de carvão ativado demonstrou reduzir a biodisponibilidade oral da olanzapina em 50 a 60%.

O tratamento sintomático e o monitoramento da função dos órgãos vitais devem ser instituídos de acordo com a apresentação clínica, incluindo o tratamento da hipotensão e colapso circulatório e suporte da função respiratória. Não use epinefrina, dopamina ou outros agentes simpatomiméticos com atividade agonista beta, pois a estimulação beta pode piorar a hipotensão. O monitoramento cardiovascular é necessário para detectar possíveis arritmias. A supervisão e o monitoramento médicos rigorosos devem continuar até que o paciente se recupere.

Grupo farmacoterapêutico: psicolépticos, diazepínicos, oxazepinas, tiazepínicos e oxepinas, código ATC N05A H03.

Efeitos farmacodinâmicos

A olanzapina é um agente antipsicótico, antimânico e estabilizador do humor que demonstra um amplo perfil farmacológico em vários sistemas receptores.

Em estudos pré-clínicos, a olanzapina exibiu uma série de afinidades dos receptores (K_i <100nM) para serotonina 5HT_{2A / 2C}5HT₃5HT₆; dopamina D₁, D₂, D₃, D₄, D₅; receptores muscarínicos colinérgicos M₁-M₅; Î ±₁ adrenérgico; e histamina H₁ receptores. Estudos comportamentais em animais com olanzapina indicaram 5HT, dopamina e antagonismo colinérgico, consistente com o perfil de ligação ao receptor. A olanzapina demonstrou um aumento maior in vitro afinidade pela serotonina 5HT₂ do que dopamina D₂ receptores e maior 5HT₂ que D₂ atividade em in vivo modelos. Estudos eletrofisiológicos demonstraram que a olanzapina reduziu seletivamente o disparo de neurônios dopaminérgicos mesolímbicos (A10), enquanto teve pouco efeito nas vias estriais (A9) envolvidas na função motora. A olanzapina reduziu uma resposta de prevenção condicionada, um teste indicativo de atividade antipsicótica, em doses abaixo daquelas que produzem catalepsia, um efeito indicativo de efeitos colaterais motores. Ao contrário de alguns outros agentes antipsicóticos, a olanzapina aumenta a resposta em um teste "anxiolítico".

Em um estudo de tomografia por emissão de positrões (PET) de dose oral única (10 mg) em voluntários saudáveis, a olanzapina produziu um 5HT mais alto_2A do que dopamina D₂ ocupação do receptor. Além disso, um estudo de imagem por tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) em pacientes esquizofrênicos revelou que pacientes responsivos à olanzapina tinham D estriado mais baixo₂ ocupação do que alguns outros pacientes responsivos a antipsicóticos e risperidona, sendo comparável a pacientes responsivos à clozapina.

Eficácia clínica

Em dois dos dois estudos controlados por placebo e dois dos três comparadores, com mais de 2.900 pacientes esquizofrênicos apresentando sintomas positivos e negativos, a olanzapina foi associada a melhorias estatisticamente significativamente maiores nos sintomas negativos e positivos.

Em uma multinacional, duplo-cego, estudo comparativo da esquizofrenia, distúrbios esquizoafetivos e relacionados, que incluiu 1.481 pacientes com graus variados de sintomas depressivos associados (média de linha de base de 16,6 na Escala de Classificação de Depressão de Montgomery-Asberg) uma análise secundária prospectiva da mudança na pontuação de humor da linha de base para o ponto final demonstrou uma melhora estatisticamente significativa (P = 0,001) favorecendo a olanzapina (-6,0) versus haloperidol (-3,1).

Em pacientes com um episódio maníaco ou misto de transtorno bipolar, a olanzapina demonstrou eficácia superior ao placebo e ao valproato semissódico (divalproex) na redução dos sintomas maníacos ao longo de 3 semanas. A olanzapina também demonstrou resultados de eficácia comparáveis ao haloperidol em termos da proporção de pacientes em remissão sintomática da mania e depressão às 6 e 12 semanas. Em um estudo de co-terapia de pacientes tratados com lítio ou valproato por um período mínimo de 2 semanas, a adição de olanzapina 10 mg (co-terapia com lítio ou valproato) resultou em uma maior redução nos sintomas de mania do que a monoterapia com lítio ou valproato após 6 semanas.

Em um estudo de prevenção de recorrência de 12 meses em pacientes com episódios maníacos que alcançaram remissão com olanzapina e foram randomizados para olanzapina ou placebo, a olanzapina demonstrou superioridade estatisticamente significativa sobre o placebo no endpoint primário da recorrência bipolar. A olanzapina também mostrou uma vantagem estatisticamente significativa sobre o placebo em termos de prevenção de recorrência na mania ou recorrência em depressão.

Em um segundo estudo de prevenção de recorrência de 12 meses em pacientes com episódios maníacos que alcançaram remissão com uma combinação de olanzapina e lítio e foram randomizados apenas para olanzapina ou lítio, a olanzapina foi estatisticamente não inferior ao lítio no desfecho primário da recorrência bipolar (olanzapina 30,0%, lítio 38,3%; P = 0,055).

Em um estudo de co-terapia de 18 meses em pacientes com episódios maníacos ou mistos estabilizados com olanzapina mais um estabilizador de humor (lítio ou valproato), a co-terapia de olanzapina a longo prazo com lítio ou valproato não foi estatisticamente significativamente superior ao lítio ou valproato isoladamente no atraso da bipolar recorrência, definida de acordo com critérios sindrômicos (diagnósticos).

População pediátrica

Os dados de eficácia controlados em adolescentes (13 a 17 anos) são limitados a estudos de curto prazo em esquizofrenia (6 semanas) e mania associada ao transtorno bipolar I (3 semanas), envolvendo menos de 200 adolescentes. A olanzapina foi usada como uma dose flexível, começando com 2,5 e variando até 20 mg / dia. Durante o tratamento com olanzapina, os adolescentes ganharam significativamente mais peso em comparação com os adultos. A magnitude das alterações no colesterol total em jejum, colesterol LDL, triglicerídeos e prolactina foi maior em adolescentes do que em adultos. Não há dados controlados sobre manutenção de efeito ou segurança a longo prazo . As informações sobre segurança a longo prazo são limitadas principalmente a dados abertos e não controlados.

Grupo farmacoterapêutico: psicolépticos, diazepínicos, oxazepinas, tiazepínicos e oxepinas.

Código ATC: N05A H03.

Efeitos farmacodinâmicos

A olanzapina-Teva é um agente antipsicótico, antimânico e estabilizador do humor que demonstra um amplo perfil farmacológico em vários sistemas receptores.

Em estudos pré-clínicos, Olanzapin-Teva exibiu uma série de afinidades receptoras (Ki <100nM) para a serotonina 5HT_{2A / 2C}5HT₃5HT₆; dopamina D₁, D₂, D₃, D₄, D₅; receptores muscarínicos colinérgicos M₁-M₅; Î ±₁ adrenérgico; e histamina H₁ receptores. Estudos comportamentais em animais com Olanzapin-Teva indicaram 5HT, dopamina e antagonismo colinérgico, consistente com o perfil de ligação ao receptor. Olanzapin-Teva demonstrou um maior in vitro afinidade pela serotonina 5HT₂ do que dopamina D₂ receptores e maior 5HT₂ que D₂ atividade em in vivo modelos. Estudos eletrofisiológicos demonstraram que a olanzapina-Teva reduziu seletivamente o disparo de neurônios dopaminérgicos mesolímbicos (A10), enquanto teve pouco efeito nas vias estriais (A9) envolvidas na função motora. A olanzapina-Teva reduziu uma resposta de prevenção condicionada, um teste indicativo de atividade antipsicótica, em doses abaixo daquelas que produzem catalepsia, um efeito indicativo de efeitos colaterais motores. Ao contrário de alguns outros agentes antipsicóticos, Olanzapin-Teva aumenta a resposta em um teste 'anxiolítico'.

Em um estudo de tomografia por emissão de positrões (PET) de dose oral única (10 mg) em voluntários saudáveis, Olanzapin-Teva produziu um 5HT mais alto_2A do que dopamina D₂ ocupação do receptor. Além disso, um estudo de imagem por tomografia computadorizada por emissão de fótons únicos (SPECT) em pacientes esquizofrênicos revelou que pacientes responsivos à olanzapina-Teva tinham D estriatal mais baixo₂ ocupação do que alguns outros pacientes responsivos a antipsicóticos e risperidona, sendo comparável a pacientes responsivos à clozapina.

Eficácia clínica

Em dois dos dois ensaios controlados por placebo e dois dos três comparadores, com mais de 2.900 pacientes esquizofrênicos apresentando sintomas positivos e negativos, o Olanzapin-Teva foi associado a melhorias estatisticamente significativamente maiores nos sintomas negativos e positivos.

Em uma multinacional, duplo-cego, estudo comparativo da esquizofrenia, distúrbios esquizoafetivos e relacionados, que incluiu 1.481 pacientes com graus variados de sintomas depressivos associados (média de linha de base de 16,6 na Escala de Classificação de Depressão de Montgomery-Asberg) uma análise secundária prospectiva da mudança na pontuação de humor da linha de base para o ponto final demonstrou uma melhora estatisticamente significativa (P = 0,001) favorecendo Olanzapin-Teva (-6,0) versus haloperidol (-3,1).

Em pacientes com um episódio maníaco ou misto de transtorno bipolar, Olanzapin-Teva demonstrou eficácia superior ao placebo e valproato semissódico (divalproex) na redução dos sintomas maníacos ao longo de 3 semanas. Olanzapin-Teva também demonstrou resultados de eficácia comparáveis ao haloperidol em termos da proporção de pacientes em remissão sintomática da mania e depressão em 6 e 12 semanas. Em um estudo de co-terapia de pacientes tratados com lítio ou valproato por um período mínimo de 2 semanas, a adição de Olanzapin-Teva 10mg (co-terapia com lítio ou valproato) resultou em uma maior redução nos sintomas de mania do que o lítio ou o valproato em monoterapia após 6 semanas.

Em um estudo de prevenção de recorrência de 12 meses em pacientes com episódios maníacos que alcançaram remissão em Olanzapin-Teva e foram randomizados para Olanzapin-Teva ou placebo, Olanzapin-Teva demonstrou superioridade estatisticamente significativa sobre o placebo no endpoint primário da recorrência bipolar. A olanzapina-Teva também mostrou uma vantagem estatisticamente significativa sobre o placebo em termos de prevenção de recorrência na mania ou recorrência em depressão.

Em um segundo estudo de prevenção de recorrência de 12 meses em pacientes com episódios maníacos que alcançaram remissão com uma combinação de Olanzapina-Teva e lítio e foram randomizados para Olanzapina-Teva ou lítio isoladamente, Olanzapina-Teva foi estatisticamente não inferior ao lítio no endpoint primário de recorrência bipolar (Olanzapin-Teva 30,0% lítio 3) p = 0,055).

Em um estudo de co-terapia de 18 meses em pacientes com episódios maníacos ou mistos estabilizados com Olanzapin-Teva mais um estabilizador de humor (lítio ou valproato), a co-terapia de Olanzapina-Teva a longo prazo com lítio ou valproato não foi estatisticamente significativamente superior ao lítio ou valproato sozinho no atraso da recorrência bipolar, definido de acordo com critérios sindrômicos (diagnósticos).

População pediátrica

Os dados de eficácia controlados em adolescentes (13 a 17 anos) são limitados a estudos de curto prazo em esquizofrenia (6 semanas) e mania associada ao transtorno bipolar I (3 semanas), envolvendo menos de 200 adolescentes. Olanzapin-Teva foi utilizado como uma dose flexível, começando com 2,5 e variando até 20 mg / dia. Durante o tratamento com Olanzapin-Teva, os adolescentes ganharam significativamente mais peso em comparação com os adultos. A magnitude das alterações no colesterol total em jejum, colesterol LDL, triglicerídeos e prolactina foi maior em adolescentes do que em adultos. Não há dados controlados sobre manutenção de efeito ou segurança a longo prazo. As informações sobre segurança a longo prazo são limitadas principalmente a dados abertos e não controlados.

Grupo farmacoterapêutico : psicolepticos, diazepínicos, oxazepinas, tiazepínicos e oxepinas, código ATC N05A H03.

Efeitos farmacodinâmicos

A olanzapina é um agente antipsicótico, antimânico e estabilizador do humor que demonstra um amplo perfil farmacológico em vários sistemas receptores.

Em estudos pré-clínicos, a olanzapina exibiu uma série de afinidades dos receptores (K_i <100 nM) para serotonina 5-HT_{2A / 2C}, 5-HT₃, 5-HT₆; dopamina D₁, D₂, D₃, D₄, D₅; receptores muscarínicos colinérgicos M₁-M₅; Î ± -₁ adrenérgico; e histamina H₁ receptores. Estudos comportamentais em animais com olanzapina indicaram 5HT, dopamina e antagonismo colinérgico, consistente com o perfil de ligação ao receptor. A olanzapina demonstrou um aumento maior in vitro afinidade pela serotonina 5-HT₂ do que dopamina D₂ receptores e maior 5-HT₂ que D₂ atividade em em vivo modelos. Estudos eletrofisiológicos demonstraram que a olanzapina reduziu seletivamente o disparo de neurônios dopaminérgicos mesolímbicos (A10), enquanto teve pouco efeito nas vias estriais (A9) envolvidas na função motora. A olanzapina reduziu uma resposta de prevenção condicionada, um teste indicativo de atividade antipsicótica, em doses abaixo daquelas que produzem catalepsia, um efeito indicativo de efeitos colaterais motores. Ao contrário de alguns outros agentes antipsicóticos, a olanzapina aumenta a resposta em um teste "anxiolítico".

Num estudo sobre tomografia por emissão de positrões (PET) em doentes tratados com Olanzapin-Teva (300 mg / 4 semanas), média D₂ a ocupação do receptor foi de 60% ou mais no final de um período de 6 meses, um nível consistente com o encontrado durante o tratamento com olanzapina oral.

Eficácia clínica

A eficácia de Olanzapin-Teva no tratamento e manutenção da esquizofrenia é consistente com a eficácia estabelecida da formulação oral de olanzapina.

Um total de 1469 pacientes com esquizofrenia foram incluídos em 2 ensaios principais:

O primeiro, um estudo de 8 semanas, controlado por placebo, realizado em pacientes adultos (n = 404) que apresentavam sintomas psicóticos agudos. Os pacientes foram randomizados para receber injeções de Olanzapin-Teva 405 mg a cada 4 semanas, 300 mg a cada 2 semanas, 210 mg a cada 2 semanas ou placebo a cada 2 semanas. Nenhuma suplementação antipsicótica oral foi permitida. Pontuações totais de sintomas positivos e negativos (PANSS) mostrou melhora significativa em relação à linha de base (pontuação média total do PANSS 101) para o ponto final (alterações médias -22,57, -26,32, -22,49, respectivamente) com cada dose de Olanzapin-Teva (405 mg a cada 4 semanas, 300 mg a cada 2 semanas, e 210 mg a cada 2 semanas) em comparação com o placebo (mudança média -8,51). A alteração média visitada da linha de base para o ponto final no escore total do PANSS indicou que, no dia 3, os pacientes nos grupos de tratamento de 300 mg / 2 semanas e 405 mg / 4 semanas tiveram reduções estatisticamente significativamente maiores no escore total do PANSS em comparação ao placebo (-8,6, -8,2 e -5,2, respectivamente). Todos os três grupos de tratamento com olanzapina-Teva apresentaram melhora estatisticamente significativamente maior que o placebo a partir do final da semana 1. Estes resultados apoiam a eficácia de Olanzapin-Teva durante 8 semanas de tratamento e um efeito medicamentoso que foi observado já em 1 semana após o início do tratamento com Olanzapin-Teva.

O segundo, um estudo de longo prazo em pacientes clinicamente estáveis (n = 1065) (pontuação total média da PANSS 54,33 a 57,75), que foram inicialmente tratados com olanzapina oral por 4 a 8 semanas e depois passaram a continuar com olanzapina oral ou a Olanzapina-Teva por 24 semanas. Nenhuma suplementação antipsicótica oral foi permitida. Grupos de tratamento com olanzapina-Teva de 150 mg e 300 mg administrados a cada 2 semanas (doses agrupadas para análise) e 405 mg administrados a cada 4 semanas não foram inferiores às doses combinadas de 10, 15 e 20 mg de olanzapina oral (doses agrupadas para análise) medido pelas taxas de exacerbação dos sintomas da esquizofrenia (respectivas taxas de exacerbação, 10%, 10%, 7%). A exacerbação foi medida pelo agravamento de itens na Escala Positiva e hospitalização do BPRS derivada do PANSS devido ao agravamento dos sintomas psicóticos positivos. O grupo de tratamento combinado de 150 mg e 300 mg / 2 semanas não foi inferior ao grupo de tratamento de 405 mg / 4 semanas (taxas de exacerbação de 10% para cada grupo) 24 semanas após a randomização.

População pediátrica

Olanzapin-Teva não foi estudado na população pediátrica. Os dados de eficácia controlados em adolescentes (13 a 17 anos) são limitados a estudos orais de olanzapina a curto prazo em esquizofrenia (6 semanas) e mania associada ao transtorno bipolar I (3 semanas), envolvendo menos de 200 adolescentes. A olanzapina oral foi usada como uma dose flexível, começando com 2,5 e variando até 20 mg / dia. Durante o tratamento com olanzapina oral, os adolescentes ganharam significativamente mais peso em comparação com os adultos. A magnitude das alterações no colesterol total em jejum, colesterol LDL, triglicerídeos e prolactina foi maior em adolescentes do que em adultos. Não há dados controlados sobre manutenção de efeito ou segurança a longo prazo . As informações sobre segurança a longo prazo são limitadas principalmente a dados abertos e não controlados.

Grupo farmacoterapêutico: psicolépticos, diazepínicos, oxazepinas, tiazepínicos e oxepinas, código ATC: N05AH03.

Efeitos farmacodinâmicos

A olanzapina é um agente antipsicótico, antimânico e estabilizador do humor que demonstra um amplo perfil farmacológico em vários sistemas receptores.

Em estudos pré-clínicos, a olanzapina exibiu uma série de afinidades do receptor (Ki <100 nM) para a serotonina 5 HT_{2A / 2C}, 5 HT₃, 5 HT₆; dopamina D₁, D₂, D₃, D₄, D₅; receptores muscarínicos colinérgicos M₁-M₅; Î ±₁ adrenérgico; e histamina H₁ receptores. Estudos comportamentais em animais com olanzapina indicaram 5HT, dopamina e antagonismo colinérgico, consistente com o perfil de ligação ao receptor. A olanzapina demonstrou um aumento maior in vitro afinidade pela serotonina 5 HT₂ do que dopamina D₂ receptores e maior 5 HT₂ que D₂ atividade in vivo , modelos. Estudos eletrofisiológicos demonstraram que a olanzapina reduziu seletivamente o disparo de neurônios dopaminérgicos mesolímbicos (A10), enquanto teve pouco efeito nas vias estriais (A9) envolvidas na função motora. A olanzapina reduziu uma resposta de prevenção condicionada, um teste indicativo de atividade antipsicótica, em doses abaixo daquelas que produzem catalepsia, um efeito indicativo de efeitos colaterais motores. Ao contrário de alguns outros agentes antipsicóticos, a olanzapina aumenta a resposta em um teste "anxiolítico".

Em um estudo de tomografia por emissão de positrões (PET) de dose oral única (10 mg) em voluntários saudáveis, a olanzapina produziu 5 HT mais altos_2A do que dopamina D₂ ocupação do receptor. Além disso, um estudo de imagem por tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) em pacientes esquizofrênicos revelou que pacientes responsivos à olanzapina tinham D estriado mais baixo₂ ocupação do que alguns outros pacientes responsivos a antipsicóticos e risperidona, sendo comparável a pacientes responsivos à clozapina.

Eficácia clínica

Em dois dos dois estudos controlados por placebo e dois dos três comparadores, com mais de 2.900 pacientes esquizofrênicos apresentando sintomas positivos e negativos, a olanzapina foi associada a melhorias estatisticamente significativamente maiores nos sintomas negativos e positivos.

Em uma multinacional, duplo-cego, estudo comparativo da esquizofrenia, esquizoafetivo, e distúrbios relacionados que incluíram 1.481 pacientes com graus variados de sintomas depressivos associados (média de linha de base de 16,6 na Escala de Classificação de Depressão de Montgomery-Asberg) uma análise secundária prospectiva da mudança na pontuação de humor da linha de base para o ponto final demonstrou uma melhora estatisticamente significativa (p = 0,001) favorecendo a olanzapina (-6,0) versus haloperidol (-3.1).

Em pacientes com um episódio maníaco ou misto de transtorno bipolar, a olanzapina demonstrou eficácia superior ao placebo e ao valproato semissódico (divalproex) na redução dos sintomas maníacos ao longo de 3 semanas. A olanzapina também demonstrou resultados de eficácia comparáveis ao haloperidol em termos da proporção de pacientes em remissão sintomática da mania e depressão às 6 e 12 semanas. Em um estudo de co-terapia de pacientes tratados com lítio ou valproato por um período mínimo de 2 semanas, a adição de olanzapina 10 mg (co-terapia com lítio ou valproato) resultou em uma maior redução nos sintomas de mania do que a monoterapia com lítio ou valproato após 6 semanas.

Em um estudo de prevenção de recorrência de 12 meses em pacientes com episódios maníacos que alcançaram remissão com olanzapina e foram randomizados para olanzapina ou placebo, a olanzapina demonstrou superioridade estatisticamente significativa sobre o placebo no endpoint primário da recorrência bipolar. A olanzapina também mostrou uma vantagem estatisticamente significativa sobre o placebo em termos de prevenção de recorrência na mania ou recorrência em depressão.

Em um segundo estudo de prevenção de recorrência de 12 meses em pacientes com episódios maníacos que alcançaram remissão com uma combinação de olanzapina e lítio e foram randomizados apenas para olanzapina ou lítio, a olanzapina foi estatisticamente não inferior ao lítio no desfecho primário da recorrência bipolar (olanzapina 30,0%, lítio 38,3%; p = 0,0,05.

Em um estudo de co-terapia de 18 meses em pacientes com episódios maníacos ou mistos estabilizados com olanzapina mais um estabilizador de humor (lítio ou valproato), a co-terapia de olanzapina a longo prazo com lítio ou valproato não foi estatisticamente significativamente superior ao lítio ou valproato isoladamente no atraso recorrência bipolar, definida de acordo com critérios sindrômicos (diagnósticos).

População pediátrica

Os dados de eficácia controlados em adolescentes (13 a 17 anos) são limitados a estudos de curto prazo em esquizofrenia (6 semanas) e mania associada ao transtorno bipolar I (3 semanas), envolvendo menos de 200 adolescentes. A olanzapina foi usada como uma dose flexível, começando com 2,5 e variando até 20 mg / dia. Durante o tratamento com olanzapina, os adolescentes ganharam significativamente mais peso em comparação com os adultos. A magnitude das alterações no colesterol total em jejum, colesterol LDL, triglicerídeos e prolactina foi maior em adolescentes do que em adultos. Não há dados controlados sobre manutenção de efeito ou segurança a longo prazo . As informações sobre segurança a longo prazo são limitadas principalmente a dados abertos e não controlados.

O comprimido orodispersível de olanzapina é bioequivalente aos comprimidos revestidos com olanzapina, com uma taxa e extensão de absorção semelhantes. Os comprimidos orodispersíveis de olanzapina podem ser utilizados como uma alternativa aos comprimidos revestidos com olanzapina.

Absorção

A olanzapina é bem absorvida após administração oral, atingindo concentrações plasmáticas máximas em 5 a 8 horas. A absorção não é afetada pelos alimentos. A biodisponibilidade oral absoluta em relação à administração intravenosa não foi determinada.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas da olanzapina foi de cerca de 93% na faixa de concentração de cerca de 7 a cerca de 1000 ng / ml. A olanzapina está ligada predominantemente à albumina e Î ±₁glicoproteína ácida.

Biotransformação

A olanzapina é metabolizada no fígado por vias conjugativas e oxidativas. O principal metabolito circulante é o 10-N-glucuronido, que não passa pela barreira hematoencefálica. Os citocromos P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuem para a formação dos metabólitos N-desmetil e 2-hidroximetil; ambos exibiram significativamente menos in vivo atividade farmacológica que a olanzapina em estudos com animais. A atividade farmacológica predominante é do progenitor, a olanzapina.

Eliminação

Após administração oral, a meia-vida média de eliminação terminal da olanzapina em indivíduos saudáveis variou com base na idade e no sexo.

Em idosos saudáveis (65 anos ou mais) versus indivíduos não idosos, a meia-vida média de eliminação foi prolongada (51,8 versus 33,8 horas) e a depuração foi reduzida (17,5 versus 18,2 l / h). A variabilidade farmacocinética observada em idosos está dentro da faixa para os não idosos. Em 44 pacientes com esquizofrenia> 65 anos de idade, a administração de 5 a 20 mg / dia não foi associada a nenhum perfil distintivo de eventos adversos.

Nos indivíduos do sexo feminino versus masculino, a meia-vida média de eliminação foi um pouco prolongada (36,7 versus 32,3 horas) e a depuração foi reduzida (18,9 versus 27,3 l / h). No entanto, a olanzapina (5-20 mg) demonstrou um perfil de segurança comparável em mulheres (n = 467) como em pacientes do sexo masculino (n = 869).

Compromisso renal

Em pacientes com insuficiência renal (depuração da creatinina <10 ml / min) versus indivíduos saudáveis, não houve diferença significativa na meia-vida média de eliminação (37,7 versus 32,4 horas) ou depuração (21,2 versus 25,0 l / h). Um estudo de balanço de massa mostrou que aproximadamente 57% da olanzapina radiomarcada apareceu na urina, principalmente como metabólitos.

Fumantes

Em indivíduos fumantes com disfunção hepática leve, a meia-vida média de eliminação (39,3 horas) foi prolongada e a depuração (18,0 l / h) foi reduzida de forma análoga a indivíduos saudáveis não fumantes (48,8 horas e 14,1 l / h, respectivamente).

Em indivíduos não fumantes versus fumantes (homens e mulheres), a meia-vida média de eliminação foi prolongada (38,6 versus 30,4 horas) e a depuração foi reduzida (18,6 versus 27,7 l / h).

A depuração plasmática da olanzapina é menor em idosos versus jovens, em mulheres versus homens e em não fumantes versus fumantes. No entanto, a magnitude do impacto da idade, sexo ou tabagismo na depuração da olanzapina e na meia-vida é pequena em comparação com a variabilidade geral entre os indivíduos.

Em um estudo com indivíduos caucasianos, japoneses e chineses, não houve diferenças nos parâmetros farmacocinéticos entre as três populações.

População pediátrica

Adolescentes (13 a 17 anos): A farmacocinética da olanzapina é semelhante entre adolescentes e adultos. Em estudos clínicos, a exposição média à olanzapina foi aproximadamente 27% maior em adolescentes. As diferenças demográficas entre adolescentes e adultos incluem um peso corporal médio mais baixo e menos adolescentes eram fumantes. Tais fatores possivelmente contribuem para a maior exposição média observada em adolescentes.

Absorção

A olanzapina-Teva é bem absorvida após administração oral, atingindo concentrações plasmáticas máximas em 5 a 8 horas. A absorção não é afetada pelos alimentos. A biodisponibilidade oral absoluta em relação à administração intravenosa não foi determinada.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas de Olanzapin-Teva foi de cerca de 93% na faixa de concentração de cerca de 7 a cerca de 1000 ng / ml. Olanzapin-Teva está predominantemente ligado à albumina e Î ±₁glicoproteína ácida.

Biotransformação

A olanzapina-Teva é metabolizada no fígado por vias conjugativas e oxidativas. O principal metabolito circulante é o 10-N-glucuronido, que não passa pela barreira hematoencefálica. Os citocromos P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuem para a formação dos metabólitos N-desmetil e 2-hidroximetil; ambos exibiram significativamente menos atividade farmacológica in vivo do que Olanzapin-Teva em estudos com animais. A atividade farmacológica predominante é do progenitor, Olanzapin-Teva.

Eliminação

Após administração oral, a meia-vida média de eliminação terminal de Olanzapin-Teva em indivíduos saudáveis variou com base na idade e no sexo.

Em idosos saudáveis (65 anos ou mais) versus indivíduos não idosos, a meia-vida média de eliminação foi prolongada (51,8 versus 33,8 horas) e a depuração foi reduzida (17,5 versus 18,2 l / h). A variabilidade farmacocinética observada em idosos está dentro da faixa para os não idosos. Em 44 pacientes com esquizofrenia> 65 anos de idade, a administração de 5 a 20 mg / dia não foi associada a nenhum perfil distintivo de eventos adversos.

Nos indivíduos do sexo feminino versus masculino, a meia-vida média de eliminação foi um pouco prolongada (36,7 versus 32,3 horas) e a depuração foi reduzida (18,9 versus 27,3 l / h). No entanto, Olanzapin-Teva (5-20mg) demonstrou um perfil de segurança comparável em mulheres (n = 467) como em pacientes do sexo masculino (n = 869).

Compromisso renal

Em pacientes com insuficiência renal (depuração da creatinina <10 ml / min) versus indivíduos saudáveis, não houve diferença significativa na meia-vida média de eliminação (37,7 versus 32,4 horas) ou depuração (21,2 versus 25,0 l / h). Um estudo de balanço de massa mostrou que aproximadamente 57% da Olanzapina-Teva radiomarcada apareceu na urina, principalmente como metabólitos.

Fumantes

Em indivíduos fumantes com disfunção hepática leve, a meia-vida média de eliminação (39,3 horas) foi prolongada e a depuração (18,0 l / h) foi reduzida de forma análoga a indivíduos saudáveis não fumantes (48,8 horas e 14,1 l / h, respectivamente).

Em indivíduos não fumantes versus fumantes (homens e mulheres), a meia-vida média de eliminação foi prolongada (38,6 versus 30,4 horas) e a depuração foi reduzida (18,6 versus 27,7 l / h).

A depuração plasmática de Olanzapin-Teva é menor em idosos versus jovens, em mulheres versus homens e em não fumantes versus fumantes. No entanto, a magnitude do impacto da idade, sexo ou tabagismo na depuração e meia-vida de Olanzapin-Teva é pequena em comparação com a variabilidade geral entre os indivíduos.

Em um estudo com indivíduos caucasianos, japoneses e chineses, não houve diferenças nos parâmetros farmacocinéticos entre as três populações.

População pediátrica

Adolescentes (13 a 17 anos): A farmacocinética de Olanzapin-Teva é semelhante entre adolescentes e adultos. Em estudos clínicos, a exposição média à olanzapina-Teva foi aproximadamente 27% maior em adolescentes. As diferenças demográficas entre adolescentes e adultos incluem um peso corporal médio mais baixo e menos adolescentes eram fumantes. Tais fatores possivelmente contribuem para a maior exposição média observada em adolescentes.

Absorção

A olanzapina é metabolizada no fígado por vias conjugativas e oxidativas. O principal metabolito circulante é o 10-N-glucuronido. Os citocromos P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuem para a formação dos metabólitos N-desmetil e 2-hidroximetil; ambos exibiram significativamente menos in vivo atividade farmacológica que a olanzapina em estudos com animais. A atividade farmacológica predominante é do progenitor, a olanzapina.

Após uma única injeção de IM com Olanzapin-Teva, a lenta dissolução do sal de pamoato de olanzapina no tecido muscular começa imediatamente e fornece uma liberação contínua lenta de olanzapina por mais de quatro semanas. O lançamento se torna cada vez menor em oito a doze semanas. A suplementação antipsicótica não é necessária no início do tratamento com Olanzapina-Teva.

A combinação do perfil de liberação e do regime de dosagem (injeção IM a cada duas ou quatro semanas) resulta em concentrações plasmáticas sustentadas de olanzapina. As concentrações plasmáticas permanecem mensuráveis por vários meses após cada injeção de Olanzapina-Teva. A meia-vida da olanzapina após Olanzapina-Teva é de 30 dias, em comparação com 30 horas após a administração oral. A absorção e eliminação estão completas aproximadamente seis a oito meses após a última injeção.

Distribuição

A olanzapina oral é rapidamente distribuída. A ligação às proteínas plasmáticas da olanzapina é de cerca de 93% na faixa de concentração de 7 a cerca de 1000 ng / mL. No plasma, a olanzapina está ligada à albumina e Î ±₁glicoproteína ácida.

Após injeções repetidas de IM com 150 a 300 mg de Olanzapin-Teva a cada duas semanas, o 10^th para 90^th o percentil das concentrações plasmáticas de olanzapina no estado estacionário situava-se entre 4,2 e 73,2 ng / ml. As concentrações plasmáticas de olanzapina observadas na faixa de doses de 150 mg a cada 4 semanas a 300 mg a cada 2 semanas ilustram o aumento da exposição sistêmica à olanzapina com doses aumentadas de Olanzapina-Teva. Durante os três meses iniciais de tratamento com Olanzapin-Teva, foi observado acúmulo de olanzapina, mas não houve acúmulo adicional durante o uso a longo prazo (12 meses) em pacientes que foram injetados com até 300 mg a cada duas semanas.

Eliminação

A depuração plasmática da olanzapina após a olanzapina oral é menor nas mulheres (18,9 l / h) versus homens (27,3 l / h) e em não fumantes (18,6 l / h) versus fumantes (27,7 l / h). Diferenças farmacocinéticas semelhantes entre homens e mulheres e fumantes e não fumantes foram observadas nos ensaios clínicos de Olanzapin-Teva. No entanto, a magnitude do impacto do gênero ou do tabagismo na depuração da olanzapina é pequena em comparação com a variabilidade geral entre os indivíduos.

Idoso

Nenhuma investigação específica foi realizada em idosos com Olanzapin-Teva. Olanzapin-Teva não é recomendado para tratamento na população idosa (65 anos ou mais), a menos que tenha sido estabelecido um regime posológico bem tolerado e eficaz usando olanzapina oral. Em idosos saudáveis (65 anos ou mais) versus indivíduos não idosos, a meia-vida média de eliminação foi prolongada (51,8 versus 33,8 horas) e a depuração foi reduzida (17,5 versus 18,2 l / h). A variabilidade farmacocinética observada em idosos está dentro da faixa para os não idosos. Em 44 pacientes com esquizofrenia> 65 anos de idade, a administração de 5 a 20 mg / dia não foi associada a nenhum perfil distintivo de eventos adversos.

Compromisso renal

Em pacientes com insuficiência renal (depuração da creatinina <10 ml / min) versus indivíduos saudáveis, não houve diferença significativa na meia-vida média de eliminação (37,7 versus 32,4 horas) ou depuração (21,2 versus 25,0 l / h). Um estudo de balanço de massa mostrou que aproximadamente 57% da olanzapina radiomarcada apareceu na urina, principalmente como metabólitos. Embora os pacientes com insuficiência renal não tenham sido estudados com Olanzapin-Teva, recomenda-se que seja estabelecido um regime posológico bem tolerado e eficaz usando olanzapina oral em pacientes com insuficiência renal antes do início do tratamento com Olanzapin-Teva.

Fumantes

Em indivíduos fumantes com disfunção hepática leve, a meia-vida média de eliminação (39,3 horas) da olanzapina administrada por via oral foi prolongada e a depuração (18,0 l / h) foi reduzida de forma análoga a indivíduos saudáveis não fumantes (48,8 horas e 14,1 l / h, respectivamente) . Embora os pacientes com insuficiência hepática não tenham sido estudados com Olanzapin-Teva, recomenda-se que seja estabelecido um regime posológico bem tolerado e eficaz usando olanzapina oral em pacientes com insuficiência hepática antes do início do tratamento com Olanzapin-Teva.

Em um estudo de olanzapina oral administrado a indivíduos caucasianos, japoneses e chineses, não houve diferenças nos parâmetros farmacocinéticos entre as três populações.

O comprimido orodispersível de olanzapina é bioequivalente aos comprimidos de olanzapina, com uma taxa e extensão de absorção semelhantes. Os comprimidos orodispersíveis de olanzapina podem ser utilizados como uma alternativa aos comprimidos de olanzapina.

Absorção

A olanzapina é bem absorvida após administração oral, atingindo concentrações plasmáticas máximas em 5 a 8 horas. A absorção não é afetada pelos alimentos. A biodisponibilidade oral absoluta em relação à administração intravenosa não foi determinada.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas da olanzapina foi de cerca de 93% na faixa de concentração de cerca de 7 a cerca de 1000 ng / ml. A olanzapina está ligada predominantemente à albumina e Î ±₁glicoproteína ácida.

Biotransformação

A olanzapina é metabolizada no fígado por vias conjugativas e oxidativas. O principal metabolito circulante é o 10-N-glucuronido, que não passa pela barreira hematoencefálica. Os citocromos P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuem para a formação dos metabólitos N-desmetil e 2-hidroximetil, ambos exibindo significativamente menos in vivo atividade farmacológica que a olanzapina em estudos com animais. A atividade farmacológica predominante é da olanzapina original.

Eliminação

Após administração oral, a meia-vida média de eliminação terminal da olanzapina em indivíduos saudáveis variou com base na idade e no sexo.

Em idosos saudáveis (65 anos ou mais) versus indivíduos não idosos, a meia-vida média de eliminação foi prolongada (51,8 versus 33,8 horas) e a depuração foi reduzida (17,5 versus 18,2 l / h). A variabilidade farmacocinética observada em idosos está dentro da faixa para os não idosos. Em 44 pacientes com esquizofrenia com 65 anos de idade, a administração de 5 a 20 mg / dia não foi associada a nenhum perfil distinto de eventos adversos.

Nos indivíduos do sexo feminino versus masculino, a meia-vida média de eliminação foi um pouco prolongada (36,7 versus 32,3 horas) e a depuração foi reduzida (18,9 versus 27,3 l / h). No entanto, a olanzapina (5-20 mg) demonstrou um perfil de segurança comparável em mulheres (n = 467) como em pacientes do sexo masculino (n = 869).

Compromisso renal

Em pacientes com insuficiência renal (depuração da creatinina <10 ml / min) versus indivíduos saudáveis, não houve diferença significativa na meia-vida média de eliminação (37,7 versus 32,4 horas) ou depuração (21,2 versus 25,0 l / h). Um estudo de balanço de massa mostrou que aproximadamente 57% da olanzapina radiomarcada apareceu na urina, principalmente como metabólitos.

Fumantes

Em indivíduos fumantes com disfunção hepática leve, a meia-vida média de eliminação (39,3 horas) foi prolongada e a depuração (18,0 l / h) foi reduzida de forma análoga a indivíduos saudáveis não fumantes (48,8 horas e 14,1 l / h, respectivamente).

Em indivíduos não fumantes versus fumantes (homens e mulheres), a meia-vida média de eliminação foi prolongada (38,6 versus 30,4 horas) e a depuração foi reduzida (18,6 versus 27,7 l / h).

A depuração plasmática da olanzapina é menor em idosos versus jovens, em mulheres versus homens e em não fumantes versus fumantes. No entanto, a magnitude do impacto da idade, sexo ou tabagismo na depuração da olanzapina e na meia-vida é pequena em comparação com a variabilidade geral entre os indivíduos.

Em um estudo com indivíduos caucasianos, japoneses e chineses, não houve diferenças nos parâmetros farmacocinéticos entre as três populações.

População pediátrica

Adolescentes (13 a 17 anos): A farmacocinética da olanzapina é semelhante entre adolescentes e adultos. Em estudos clínicos, a exposição média à olanzapina foi aproximadamente 27% maior em adolescentes. As diferenças demográficas entre adolescentes e adultos incluem um peso corporal médio mais baixo e menos adolescentes eram fumantes. Tais fatores possivelmente contribuem para a maior exposição média observada em adolescentes.

Toxicidade aguda (dose única)

Sinais de toxicidade oral em roedores eram característicos de compostos neurolépticos potentes: hipoatividade, coma, tremores, convulsões clônicas, salivação e ganho de peso deprimido. As doses letais medianas foram de aproximadamente 210 mg / kg (camundongos) e 175 mg / kg (ratos). Os cães toleraram doses orais únicas de até 100 mg / kg sem mortalidade. Os sinais clínicos incluíram sedação, ataxia, tremores, aumento da freqüência cardíaca, respiração difícil, miose e anorexia. Nos macacos, doses orais únicas de até 100 mg / kg resultaram em prostração e, em doses mais altas, semi-consciência.

Toxicidade por dose repetida

Em estudos com duração de até 3 meses em camundongos e até 1 ano em ratos e cães, os efeitos predominantes foram depressão do SNC, efeitos anticolinérgicos e distúrbios hematológicos periféricos. Tolerância desenvolvida para a depressão do SNC. Os parâmetros de crescimento foram diminuídos em altas doses. Os efeitos reversíveis consistentes com a prolactina elevada em ratos incluíram pesos diminuídos de ovários e útero e alterações morfológicas no epitélio vaginal e na glândula mamária.

Toxicidade hematológica

Efeitos nos parâmetros hematológicos foram encontrados em cada espécie, incluindo reduções relacionadas à dose nos leucócitos circulantes em camundongos e reduções inespecíficas dos leucócitos circulantes em ratos; no entanto, nenhuma evidência de citotoxicidade da medula óssea foi encontrada. Neutropenia, trombocitopenia ou anemia reversíveis desenvolvidas em alguns cães tratados com 8 ou 10 mg / kg / dia (a exposição total à olanzapina [área sob a curva] é 12 a 15 vezes maior que a de um homem que recebeu uma dose de 12 mg ). Em cães citopênicos, não houve efeitos adversos nas células progenitoras e proliferativas na medula óssea.

Toxicidade reprodutiva

A olanzapina não teve efeitos teratogênicos. A sedação afetou o desempenho de acasalamento de ratos machos. Os ciclos estrais foram afetados em doses de 1,1 mg / kg (3 vezes a dose máxima humana) e os parâmetros de reprodução foram influenciados em ratos que receberam 3 mg / kg (9 vezes a dose máxima humana). Na prole de ratos que receberam olanzapina, foram observados atrasos no desenvolvimento fetal e reduções transitórias nos níveis de atividade da prole.

Mutagenicidade

A olanzapina não foi mutagênica ou clastogênica em uma gama completa de testes padrão, que incluíram testes de mutação bacteriana e in vitro e in vivo testes em mamíferos.

Carcinogenicidade

Com base nos resultados de estudos em camundongos e ratos, concluiu-se que a olanzapina não é cancerígena.

Toxicidade aguda (dose única)

Sinais de toxicidade oral em roedores eram característicos de compostos neurolépticos potentes :

hipoatividade, coma, tremores, convulsões clônicas, salivação e ganho de peso deprimido. As doses letais medianas foram de aproximadamente 210 mg / kg (camundongos) e 175 mg / kg (ratos). Os cães toleraram doses orais únicas de até 100mg / kg sem mortalidade. Os sinais clínicos incluíram sedação, ataxia, tremores, aumento da freqüência cardíaca, respiração difícil, miose e anorexia. Nos macacos, doses orais únicas de até 100mg / kg resultaram em prostração e, em doses mais altas, semi-consciência.

Toxicidade por dose repetida

Em estudos com duração de até 3 meses em camundongos e até 1 ano em ratos e cães, os efeitos predominantes foram depressão do SNC, efeitos anticolinérgicos e distúrbios hematológicos periféricos. Tolerância desenvolvida para a depressão do SNC. Os parâmetros de crescimento foram diminuídos em altas doses. Os efeitos reversíveis consistentes com a prolactina elevada em ratos incluíram pesos diminuídos de ovários e útero e alterações morfológicas no epitélio vaginal e na glândula mamária.

Toxicidade hematológica

Efeitos nos parâmetros hematológicos foram encontrados em cada espécie, incluindo reduções relacionadas à dose nos leucócitos circulantes em camundongos e reduções inespecíficas dos leucócitos circulantes em ratos; no entanto, nenhuma evidência de citotoxicidade da medula óssea foi encontrada. Neutropenia, trombocitopenia ou anemia reversíveis desenvolvidas em alguns cães tratados com 8 ou 10mg / kg / dia (a exposição total à olanzapina-Teva [AUC] é 12 a 15 vezes maior que a de um homem que recebeu uma dose de 12mg). Em cães citopênicos, não houve efeitos adversos nas células progenitoras e proliferativas na medula óssea.

Toxicidade reprodutiva

Olanzapin-Teva não teve efeitos teratogênicos. A sedação afetou o desempenho de acasalamento de ratos machos. Os ciclos estéreis foram afetados em doses de 1,1 mg / kg (3 vezes a dose máxima humana) e os parâmetros de reprodução foram influenciados em ratos que receberam 3 mg / kg (9 vezes a dose máxima humana). Na prole de ratos que receberam Olanzapin-Teva, foram observados atrasos no desenvolvimento fetal e reduções transitórias nos níveis de atividade da prole.

Mutagenicidade

A olanzapina-Teva não foi mutagênica ou clastogênica em uma gama completa de testes padrão, que incluíram testes de mutação bacteriana e testes em mamíferos in vitro e in vivo.

Carcinogenicidade

Com base nos resultados de estudos em camundongos e ratos, concluiu-se que a olanzapina-Teva não é cancerígena.

Estudos de segurança pré-clínica foram realizados usando pamoato de olanzapina monohidratado. Os principais resultados encontrados em estudos de toxicidade de dose repetida (rato, cachorro), em um estudo de carcinogenicidade em ratos de 2 anos e em estudos de toxicidade para reprodução (rato, coelho) foram limitados a reações no local da injeção para as quais nenhum NOAEL poderia ser determinado. Nenhum novo efeito tóxico resultante da exposição sistêmica à olanzapina pode ser identificado. No entanto, as concentrações sistêmicas nesses estudos foram geralmente menores do que as observadas nos níveis de efeito nos estudos orais; assim, as informações sobre olanzapina oral são fornecidas abaixo para referência.

Toxicidade aguda (dose única)

Sinais de toxicidade oral em roedores eram característicos de compostos antipsicóticos potentes: hipoatividade, coma, tremores, convulsões clônicas, salivação e ganho de peso deprimido. As doses letais medianas foram de aproximadamente 210 mg / kg (camundongos) e 175 mg / kg (ratos). Os cães toleraram doses orais únicas de até 100 mg / kg sem mortalidade. Os sinais clínicos incluíram sedação, ataxia, tremores, aumento da freqüência cardíaca, respiração difícil, miose e anorexia. Nos macacos, doses orais únicas de até 100 mg / kg resultaram em prostração e, em doses mais altas, semi-consciência.

Toxicidade por dose repetida

Em estudos com duração de até 3 meses em camundongos e até 1 ano em ratos e cães, os efeitos predominantes foram depressão do SNC, efeitos anticolinérgicos e distúrbios hematológicos periféricos. Tolerância desenvolvida para a depressão do SNC. Os parâmetros de crescimento foram diminuídos em altas doses. Os efeitos reversíveis consistentes com a prolactina elevada em ratos incluíram pesos diminuídos de ovários e útero e alterações morfológicas no epitélio vaginal e na glândula mamária.

Toxicidade hematológica: Foram encontrados efeitos nos parâmetros hematológicos em cada espécie, incluindo reduções relacionadas à dose nos leucócitos circulantes em camundongos e reduções inespecíficas dos leucócitos circulantes em ratos; no entanto, nenhuma evidência de citotoxicidade da medula óssea foi encontrada. Neutropenia, trombocitopenia ou anemia reversíveis desenvolvidas em alguns cães tratados com 8 ou 10 mg / kg / dia (a exposição total à olanzapina [AUC] é 12 a 15 vezes maior que a de um homem que recebeu uma dose de 12 mg). Em cães citopênicos, não houve efeitos indesejáveis nas células progenitoras e proliferativas na medula óssea.

Toxicidade reprodutiva

A olanzapina não teve efeitos teratogênicos. A sedação afetou o desempenho de acasalamento de ratos machos. Os ciclos estrais foram afetados em doses de 1,1 mg / kg (3 vezes a dose máxima humana) e os parâmetros de reprodução foram influenciados em ratos que receberam 3 mg / kg (9 vezes a dose máxima humana). Na prole de ratos que receberam olanzapina, foram observados atrasos no desenvolvimento fetal e reduções transitórias nos níveis de atividade da prole.

Mutagenicidade

A olanzapina não foi mutagênica ou clastogênica em uma gama completa de testes padrão, que incluíram testes de mutação bacteriana e in vitro e oral in vivo testes em mamíferos.

Carcinogenicidade

Com base nos resultados de estudos orais em camundongos e ratos, concluiu-se que a olanzapina não é cancerígena.

Toxicidade aguda (dose única)

Sinais de toxicidade oral em roedores eram característicos de compostos neurolépticos potentes: hipoatividade, coma, tremores, convulsões clônicas, salivação e ganho de peso deprimido. As doses letais medianas foram de aproximadamente 210 mg / kg (camundongos) e 175 mg / kg (ratos). Os cães toleraram doses orais únicas de até 100 mg / kg sem mortalidade. Os sinais clínicos incluíram sedação, ataxia, tremores, aumento da freqüência cardíaca, respiração difícil, miose e anorexia. Nos macacos, doses orais únicas de até 100 mg / kg resultaram em prostração e, em doses mais altas, semi-consciência.

Toxicidade por dose repetida

Em estudos com duração de até 3 meses em camundongos e até 1 ano em ratos e cães, os efeitos predominantes foram depressão do SNC, efeitos anticolinérgicos e distúrbios hematológicos periféricos. Tolerância desenvolvida para a depressão do SNC. Os parâmetros de crescimento foram diminuídos em altas doses. Os efeitos reversíveis consistentes com a prolactina elevada em ratos incluíram pesos diminuídos de ovários e útero e alterações morfológicas no epitélio vaginal e na glândula mamária.

Toxicidade hematológica:

Efeitos nos parâmetros hematológicos foram encontrados em cada espécie, incluindo reduções relacionadas à dose nos leucócitos circulantes em camundongos e reduções inespecíficas dos leucócitos circulantes em ratos; no entanto, nenhuma evidência de citotoxicidade da medula óssea foi encontrada. Neutropenia, trombocitopenia ou anemia reversíveis desenvolvidas em alguns cães tratados com 8 ou 10 mg / kg / dia (a exposição total à olanzapina [AUC] é 12 a 15 vezes maior que a de um homem que recebeu uma dose de 12 mg) . Em cães citopênicos, não houve efeitos adversos nas células progenitoras e proliferativas na medula óssea.

Toxicidade reprodutiva

A olanzapina não teve efeitos teratogênicos. A sedação afetou o desempenho de acasalamento de ratos machos. Os ciclos estéreis foram afetados em doses de 1,1 mg / kg (3 vezes a dose máxima humana) e os parâmetros de reprodução foram influenciados em ratos que receberam 3 mg / kg (9 vezes a dose máxima humana). Na prole de ratos que receberam olanzapina, foram observados atrasos no desenvolvimento fetal e reduções transitórias nos níveis de atividade da prole.

Mutagenicidade

A olanzapina não foi mutagênica ou clastogênica em uma gama completa de testes padrão, que incluíram testes de mutação bacteriana e in vitro e in vivo testes em mamíferos.

Carcinogenicidade

Com base nos resultados de estudos em camundongos e ratos, concluiu-se que a olanzapina não é cancerígena.