Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 24.03.2022
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Formes posologiques et forces
100 mg de gélules blanches opaques à gélatine dure avec «OGT 918 ”imprimé en noir sur le capuchon et« 100 »imprimé en noir le corps.
Stockage et manutention
Zavesca est fourni en gélules de gélatine dure contenant 100 mg de miglustat. Les gélules de Zavesca 100 mg sont blanches opaques avec «OGT 918 ”imprimé en noir sur le capuchon et« 100 »imprimé en noir le corps.
Zavesca 100 mg les capsules sont emballées dans des plaquettes alvéolées. Six des plaquettes alvéolées de 15 gélules sont fournies dans chaque carton.
NDC 66215-201-90: carton contenant 90 gélules.
NDC 66215-201-15: plaquette thermoformée contenant 15 gélules
Stockage
Conserver entre 20 ° C et 25 ° C (68 ° et 77 ° F). Les excursions sont autorisé entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F à 86 ° F)..
Fabriqué pour: Actelion Pharmaceuticals US Inc., 5000 Shoreline Court, Ste 200, South San Francisco, CA 94080, États-Unis, (650) 624 6900. Révisé: Nov 2017
Maladie de Gaucher de type 1
Zavesca est un inhibiteur de la glucosylcéramide synthase indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de maladie de Gaucher de type 1 modérée pour laquelle la thérapie de remplacement enzymatique n'est pas thérapeutique option (par ex. en raison d'une allergie, d'une hypersensibilité ou d'un mauvais accès veineux).
Instructions pour l'administration
La thérapie doit être dirigée par des médecins qui le sont connaissant bien la gestion de la maladie de Gaucher.
La dose recommandée pour le traitement des patients adultes avec la maladie de Gaucher de type 1 est une gélule de 100 mg administrée par voie orale trois fois par jour à intervalles réguliers. Si une dose est oubliée, la prochaine capsule Zavesca doit être prise à la prochaine heure prévue.
Il peut être nécessaire de réduire la dose à 100 mg capsule une ou deux fois par jour chez certains patients en raison d'effets indésirables, tels que tremblements ou diarrhée.
Patients atteints d'insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ajusté clairance de la créatinine 50-70 ml / min / 1,73 m²), l'administration de Zavesca devrait commencer à une dose de 100 mg deux fois par jour. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine ajustée de 30 à 50 ml / min / 1,73 m²), administration de Zavesca doit commencer à une dose d'une gélule de 100 mg par jour. Utilisation de Zavesca dans patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min / 1,73 m²) n'est pas recommandé.
Aucun
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
La thérapie doit être dirigée par des médecins compétents la prise en charge des patients atteints de la maladie de Gaucher.
Neuropathie périphérique
Dans les essais cliniques, les cas de neuropathie périphérique l'ont fait a été signalé chez 3% des patients de Gaucher traités par Zavesca. Tous les patients la réception du traitement par Zavesca doit subir des évaluations neurologiques de base et répétées à des intervalles d'environ 6 mois. Patients qui développent des symptômes périphériques la neuropathie telle que la douleur, la faiblesse, l'engourdissement et les picotements doit être prudente réévaluation du risque / bénéfice du traitement par Zavesca et arrêt de un traitement peut être envisagé.
Tremblement
Environ 30% des patients ont signalé des tremblements ou exacerbation des tremblements existants sur le traitement. Ces tremblements ont été décrits comme un tremblement physiologique exagéré des mains. Tremor commençait généralement à l'intérieur le premier mois de traitement et dans de nombreux cas résolus entre 1 et 3 mois pendant le traitement. Réduisez la dose pour améliorer les tremblements ou arrêtez le traitement si le tremblement ne disparaît pas dans les jours suivant la réduction de la dose.
Diarrhée et perte de poids
La diarrhée et la perte de poids étaient courantes dans les études cliniques des patients traités par Zavesca, survenant à environ 85% et jusqu'à 65% des patients traités, respectivement. La diarrhée semble être le résultat de la activité inhibitrice de Zavesca sur les disaccharidases intestinales telles que sucrase-isomaltase dans le tractus gastro-intestinal conduisant à une absorption réduite de disaccharides alimentaires dans l'intestin grêle, avec un osmotique résultant diarrhée. On ne sait pas si la perte de poids résulte de la diarrhée et associée troubles gastro-intestinaux, diminution de l'apport alimentaire ou combinaison de ces facteurs ou d'autres. L'incidence de la perte de poids était plus évidente dans le 12 premiers mois de traitement. La diarrhée a diminué avec le temps et s'est poursuivie Traitement Zavesca, et peut répondre à une modification de régime individualisée (par ex., réduction de saccharose, de lactose et d'autres apports en glucides), à prendre Zavesca entre les repas et / ou les médicaments anti-diarrhéiques, le plus souvent le lopéramide. Les patients peut être chargé d'éviter les aliments à haute teneur en glucides pendant le traitement avec Zavesca s'ils présentent une diarrhée.
Patients présentant des événements gastro-intestinaux persistants continuer pendant le traitement par Zavesca et qui ne répondent pas aux habituels interventions (par ex. modification du régime), doit être évaluée pour déterminer si une maladie gastro-intestinale sous-jacente importante est présente. La sécurité du traitement par Zavesca n'a pas été évalué chez les patients présentant une significative maladie gastro-intestinale, telle que maladie inflammatoire de l'intestin, et a continué le traitement de ces patients avec Zavesca ne doit se produire qu'après examen des risques et avantages d'un traitement continu.
Réductions du nombre de plaquettes
Dans les essais cliniques évaluant l'utilisation de Zavesca pour traitement des indications autres que la maladie de Gaucher de type 1, légères réductions de des numérations plaquettaires sans association avec des saignements ont été observées chez certains patients; environ 40% des patients de cet essai avaient un faible nombre de plaquettes (défini comme inférieur à 150 × 109/ L) avant de commencer le traitement par Zavesca. La surveillance du nombre de plaquettes est recommandée chez les patients avec Gaucher de type 1 maladie. Légères réductions du nombre de plaquettes sans association avec des saignements ont été observés chez des patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 qui ont été expulsés thérapie de remplacement enzymatique (ERT) à Zavesca.
Information sur le conseil aux patients
Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES)
Informations pour les patients
- Informez les patients que l'adjudiciaire grave le plus courant les réactions rapportées avec Zavesca sont une neuropathie périphérique. Conseillez aux patients de signaler rapidement tout engourdissement, picotements, douleur ou brûlure dans les mains et les pieds.
- Informez les patients que d'autres effets indésirables incluent tremblements et réduction du nombre de plaquettes. Conseillez aux patients de signaler rapidement le développement de tremblements ou l'aggravation d'un tremblement existant.
- Informez les patients que d'autres effets indésirables graves inclure la diarrhée et la perte de poids. Conseillez aux patients de suivre un régime alimentaire instructions.
- Conseillez aux patients de prendre la prochaine capsule Zavesca au prochaine heure prévue si une dose est oubliée.
- Informer les patients des risques et avantages potentiels de Zavesca et des modes de thérapie alternatifs.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogenèse
Des études de cancérogénicité de deux ans ont été menées avec miglustat chez la souris CD-1 à des doses orales allant jusqu'à 500 mg / kg / jour et à Sprague Dawley rats à des doses orales allant jusqu'à 180 mg / kg / jour. Administration orale de miglustat pour 104 semaines ont produit des adénocarcinomes muqueux du gros intestin à 210, 420 et 500 mg / kg / jour (environ 3, 6 et 7 fois la dose humaine recommandée, respectivement sur la base de la surface corporelle) chez les souris mâles et à 420 et 500 mg / kg / jour (environ 6 et 7 fois la dose humaine recommandée, en fonction de la surface corporelle zone) chez les souris femelles. Les adénocarcinomes étaient considérés comme rares chez les souris CD-1 et survenu en présence de lésions inflammatoires et hyperplasiques dans le grand intestin des mâles et des femelles. Chez le rat, administration orale de miglustat pendant 100 semaines a produit une incidence accrue d'adénomes cellulaires interstitiels de les testicules à 30, 60 et 180 mg / kg / jour (environ 1, 2 et 5 fois les recommandations dose humaine, respectivement, basée sur la surface corporelle).
Mutagenèse
Miglustat n'était ni mutagène ni clastogène dans une batterie des tests in vitro et in vivo, y compris la mutation inverse bactérienne (Ames) aberration chromosomique (dans les lymphocytes humains), mutation dans les cellules de mammifères (ovaire de hamster chinois) et tests de micronoyaux de souris.
Insuffisance de la fertilité
Rats mâles, administrés 20 mg / kg / jour de miglustat par (systémique exposition inférieure à l'exposition systémique thérapeutique humaine basée sur le corps comparaisons de surface, mg / m²) gavage oral 14 jours avant l'accouplement, avait diminution de la spermatogenèse avec altération de la morphologie et de la motilité des spermatozoïdes et diminution fertilité. La diminution de la spermatogenèse était réversible après 6 semaines de médicament retrait. Une dose plus élevée de 60 mg / kg / jour (2 fois la thérapeutique humaine l'exposition systémique, basée sur la comparaison de la surface corporelle, mg / m²) a donné lieu à des séminifères tubule et atrophie testiculaire / dégénérescence.
Des rats femelles ont reçu des doses de gavage oral de 20, 60, 180 mg / kg / jour commençant 14 jours avant l'accouplement et se poursuivant par gestation. Effets observés à 20 mg / kg / jour (exposition systémique inférieure à celle de l'homme exposition systémique thérapeutique, basée sur des comparaisons de surface corporelle) inclus diminution du lutéa corpora, augmentation de la perte de postimplantation et diminution de la vie naissances.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Résumé des risques
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées avec Zavesca chez la femme enceinte. Cependant, des études sur la reproduction animale l'ont été mené pour Zavesca. Dans ces études animales, diminution des naissances vivantes et une diminution du poids fœtal a été observée chez des rats traités oralement avec du miglustat avant à l'accouplement et pendant l'organogenèse à des doses avec des expositions égales et supérieures à 2 fois l'exposition systémique thérapeutique humaine. Mort maternelle et diminué un gain de poids corporel a été observé chez des lapins traités oralement avec du miglustat pendant organogenèse à des doses avec des expositions inférieures à l'exposition systémique thérapeutique humaine. Zavesca ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel le justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Considérations cliniques
Risque maternel et embryo-fœtal associé à la maladie
Les femmes atteintes de la maladie de Gaucher de type 1 ont un risque accru de l'avortement spontané, surtout si les symptômes de la maladie ne sont pas traités et pré-conception contrôlée et pendant une grossesse. La grossesse peut exacerber les symptômes existants de la maladie de Gaucher de type 1 ou entraînent une nouvelle maladie manifestations. Les manifestations de la maladie de Gaucher de type 1 peuvent entraîner des effets indésirables les résultats de la grossesse, y compris l'hépatosplénomégalie qui peut interférer avec le croissance normale d'une grossesse et d'une thrombocytopénie pouvant entraîner une augmentation saignement et hémorragie possible.
Travail ou livraison
Une dystocie et une mise bas retardée ont été observées chez le rat dosé avec gestation miglustat jour 6 par lactation à l'exposition systémique ≥2 fois l'exposition systémique thérapeutique humaine.
Données
Données animales
Chez les rats femelles ayant reçu du miglustat par gavage oral à des doses de 20, 60, 180 mg / kg / jour commençant 14 jours avant l'accouplement et se poursuivant gestation jour 17 (organogenèse), diminution des naissances vivantes, y compris complète une perte de litière et une diminution du poids fœtal ont été observées au milieu de la dose et groupes à forte dose (expositions systémiques ≥2 fois la thérapeutique humaine exposition systémique, basée sur la comparaison de la surface corporelle). Chez les rates gravides administré par miglustat par gavage oral à des doses de 20, 60, 180 mg / kg / jour à compter de la gestation jour 6 à la lactation (postpartum jour 20), à la dystocie et à la mise bas retardée ont été observés dans les groupes à dose moyenne et élevée (exposition systémique ≥2 multiplié par l'exposition systémique thérapeutique humaine, basée sur la surface corporelle comparaison). De plus, une diminution des naissances vivantes et du poids corporel des petits a été observée à> 20 mg / kg / jour (expositions systémiques inférieures à la thérapeutique humaine exposition systémique, basée sur la comparaison de la surface corporelle).
Chez les lapines gravides administrées miglustat par gavage oral à doses de 15, 30, 45 mg / kg / jour pendant les jours de gestation 6-18 (organogenèse), la mort maternelle et la diminution du gain de poids corporel ont été observées à 15 mg / kg / jour (expositions systémiques inférieures à l'exposition systémique thérapeutique humaine, sur la base de comparaisons de surface corporelle).
Une étude de développement pré et postnatal chez le rat a montré non preuve de tout effet indésirable sur le développement pré et postnatal à des doses orales jusqu'à 180 mg / kg / jour (environ 6 fois la dose quotidienne recommandée de 5 mg / kg chez l'homme) basé sur la surface corporelle).
Mères infirmières
On ne sait pas si le miglustat est présent chez l'homme lait. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et à cause de la potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de miglustat, une décision doit être fait pour arrêter de soigner ou arrêter le médicament, en prenant compte tenu de l'importance du médicament pour la femme allaitante.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de Zavesca en pédiatrie les patients n'ont pas été établis.
Dans un ensemble de données de sécurité d'essais cliniques combinés de 45 patients de moins de 18 ans exposés à Zavesca dans des indications autres que maladie de Gaucher de type 1, le poids médian et les centiles de hauteur ajustés l'âge et le sexe ont diminué au cours de la première année de traitement, mais ensuite stabilisé. La durée moyenne d'exposition dans ces études variait de 2 à 2,6 années; certains patients pédiatriques ont été exposés jusqu'à 4 ans. Cependant, le effet de Zavesca sur le gain de poids et de taille à long terme chez les patients pédiatriques n'est pas clair.
Utilisation gériatrique
Les études cliniques de Zavesca n'ont pas inclus suffisamment nombre de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. Aucune autre expérience clinique rapportée n'a été identifiée différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, dose la sélection d'un patient âgé doit être prudente, en commençant généralement par le extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant la fréquence plus élevée de diminution fonction hépatique, rénale et cardiaque et de maladie concomitante ou autre médicament thérapie.
Insuffisance rénale
Miglustat est connu pour être considérablement excrété par le rein, et le risque d'effets indésirables à ce médicament peut être plus élevé patients présentant une insuffisance rénale.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ajusté clairance de la créatinine 50-70 ml / min / 1,73 m²), l'administration de Zavesca devrait commencer à une dose de 100 mg deux fois par jour.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ajustée clairance de la créatinine de 30 à 50 ml / min / 1,73 m²), l'administration de Zavesca devrait commencer à une dose de 100 mg une fois par jour.
Utilisation de Zavesca chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min / 1,73 m²) n'est pas recommandée.
Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir diminué fonction rénale, des précautions doivent être prises dans la sélection des doses, et cela peut être utile surveiller la fonction rénale. L'impact de l'hémodialyse sur la disposition de Zavesca n'a pas fait l'objet d'une enquête.
Femmes et mâles du potentiel reproducteur
Infertilité
Aucun effet sur la concentration, la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes a été vu chez 7 hommes adultes en bonne santé qui ont reçu 100 mg de miglustat, par voie orale, deux fois tous les jours pendant 6 semaines. Diminution de la spermatogenèse avec une morphologie altérée du sperme et une motilité et une fertilité réduite ont été observées chez des rats traités oralement avec du miglustat 14 jours avant l'accouplement avec des doses à des expositions inférieures à la thérapeutique humaine exposition systémique basée sur des comparaisons de surface corporelle (mg / m²). Diminué la spermatogenèse était réversible chez le rat après 6 semaines de sevrage médicamenteux.
EFFETS CÔTÉ
Les effets indésirables graves suivants sont décrits ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage:
- Neuropathie périphérique
- Tremblement
- Diarrhée et perte de poids
- Réductions du nombre de plaquettes
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition de 80 patients avec la maladie de Gaucher de type 1 dans deux essais en monothérapie non contrôlés un essai ouvert et contrôlé par des actifs et deux extensions, qui ont reçu Zavesca à des doses allant de 50 mg à 200 mg trois fois par jour. Les patients l'étaient âgés de 18 à 69 ans au premier traitement. La population était uniformément répartie par sexe.
L'effet indésirable grave le plus courant signalé avec Le traitement par Zavesca dans les essais cliniques était une neuropathie périphérique.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par Zavesca (survenant à ≥5%) qui étaient considérés comme liés à Les zavesca sont présentés dans les tableaux 1 et 2..
Les effets indésirables les plus courants nécessitant une intervention étaient la diarrhée et les tremblements..
Dans deux essais de monothérapie non contrôlés en ouvert, adulte les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 ont été traités par Zavesca à une dose initiale de 100 mg trois fois par jour (plage de doses de 100 à 200 mg trois fois par jour) jusqu'à 12 mois chez 28 patients [étude 1], ou à une dose de 50 mg trois fois par jour pour jusqu'à 6 mois chez 18 patients [étude 2]. Le tableau 1 ci-dessous répertorie les effets indésirables cela s'est produit au cours des essais chez ≥5% des patients.
Tableau 1: Effets indésirables chez ≥5% des patients
Deux essais de monothérapie non contrôlés en ouvert de Zavesca
Incidence des effets indésirables | ||
Étude 1 (dose initiale 100 mg trois fois par jour) | Étude 2 (50 mg trois fois par jour) | |
Patients inscrits à l'étude (n) | 28 | 18 |
Système de carrosserie - Terme préféré | % de patients déclarant | % de patients déclarant |
Système gastro-intestinal | ||
Diarrhée | 89 | 89 |
Flatulence | 29 | 44 |
Douleur abdominale | 18 | 50 |
Nausées | 14 | 22 |
Vomissements | 4 | 11 |
Ballonnements | 0 | 6 |
Anorexie | 7 | 0 |
Dyspepsie | 7 | 0 |
Douleur épigastrique non liée à l'alimentation | 0 | 6 |
Troubles métaboliques et nutritionnels | ||
Diminution du poids | 39 | 67 |
Système nerveux central et périphérique | ||
Maux de tête | 21 | 22 |
Tremblement | 11 | 11 |
Vertiges | 0 | 11 |
Crampes aux jambes | 4 | 11 |
Paresthésie | 7 | 0 |
Migraine | 0 | 6 |
Troubles de la vision | ||
Perturbation visuelle | 0 | 17 |
Troubles musculo-squelettiques | ||
Crampes | 0 | 11 |
Troubles plaquettaires, hémorragiques et coagulants | ||
Thrombocytopénie | 7 | 6 |
Troubles de la reproduction, femme | ||
Trouble menstruel | 0 | 6 |
Dans une étude ouverte et contrôlée par des actifs, 36 types d'adultes 1 patient atteint de la maladie de Gaucher a été traité par Zavesca, l'imiglucérase ou Zavesca plus imiglucérase [étude 3] jusqu'à 12 mois. Le tableau 2 répertorie les effets indésirables réactions survenues au cours de l'essai chez ≥5% des patients.
Tableau 2: Effets indésirables chez ≥5% des patients dans l'étude contrôlée active en ouvert
Incidence des effets indésirables | ||
Zavescaalone | Imiglucérase seule | |
Patients inscrits à l'étude (n) | 12 | 12 |
Système de carrosserie - Terme préféré | % de patients déclarant | % de patients déclarant |
Système gastro-intestinal | ||
Diarrhée | 100 | 0 |
Douleur abdominale | 67 | 0 |
Flatulence | 50 | 0 |
Constipation | 8 | 0 |
Nausées | 8 | 0 |
Bouche sèche | 8 | 0 |
Corps dans son ensemble | ||
Douleur | 0 | 8 |
Faiblesse généralisée | 17 | 0 |
Distension abdominale | 8 | 0 |
Douleurs au dos | 8 | 0 |
Lourdeur dans les membres | 8 | 0 |
Troubles métaboliques et nutritionnels | ||
Diminution du poids | 67 | 0 |
Système nerveux central et périphérique | ||
Tremblement | 17 | 0 |
Vertiges | 8 | 0 |
Crampes aux jambes | 8 | 0 |
démarche instable | 8 | 0 |
Troubles psychiatriques | ||
Perte de mémoire | 8 | 0 |
INTERACTIONS DE DROGUES
Alors que la co-administration de Zavesca semblait augmenter la clairance de l'imiglucérase de 70%, ces résultats ne sont pas concluants car du petit nombre de patients étudiés et parce que les patients ont pris une variable doses d'imiglucérase.
Catégorie de grossesse C
Résumé des risques
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées avec Zavesca chez la femme enceinte. Cependant, des études sur la reproduction animale l'ont été mené pour Zavesca. Dans ces études animales, diminution des naissances vivantes et une diminution du poids fœtal a été observée chez des rats traités oralement avec du miglustat avant à l'accouplement et pendant l'organogenèse à des doses avec des expositions égales et supérieures à 2 fois l'exposition systémique thérapeutique humaine. Mort maternelle et diminué un gain de poids corporel a été observé chez des lapins traités oralement avec du miglustat pendant organogenèse à des doses avec des expositions inférieures à l'exposition systémique thérapeutique humaine. Zavesca ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel le justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Considérations cliniques
Risque maternel et embryo-fœtal associé à la maladie
Les femmes atteintes de la maladie de Gaucher de type 1 ont un risque accru de l'avortement spontané, surtout si les symptômes de la maladie ne sont pas traités et pré-conception contrôlée et pendant une grossesse. La grossesse peut exacerber les symptômes existants de la maladie de Gaucher de type 1 ou entraînent une nouvelle maladie manifestations. Les manifestations de la maladie de Gaucher de type 1 peuvent entraîner des effets indésirables les résultats de la grossesse, y compris l'hépatosplénomégalie qui peut interférer avec le croissance normale d'une grossesse et d'une thrombocytopénie pouvant entraîner une augmentation saignement et hémorragie possible.
Travail ou livraison
Une dystocie et une mise bas retardée ont été observées chez le rat dosé avec gestation miglustat jour 6 par lactation à l'exposition systémique ≥2 fois l'exposition systémique thérapeutique humaine.
Données
Données animales
Chez les rats femelles ayant reçu du miglustat par gavage oral à des doses de 20, 60, 180 mg / kg / jour commençant 14 jours avant l'accouplement et se poursuivant gestation jour 17 (organogenèse), diminution des naissances vivantes, y compris complète une perte de litière et une diminution du poids fœtal ont été observées au milieu de la dose et groupes à forte dose (expositions systémiques ≥2 fois la thérapeutique humaine exposition systémique, basée sur la comparaison de la surface corporelle). Chez les rates gravides administré par miglustat par gavage oral à des doses de 20, 60, 180 mg / kg / jour à compter de la gestation jour 6 à la lactation (postpartum jour 20), à la dystocie et à la mise bas retardée ont été observés dans les groupes à dose moyenne et élevée (exposition systémique ≥2 multiplié par l'exposition systémique thérapeutique humaine, basée sur la surface corporelle comparaison). De plus, une diminution des naissances vivantes et du poids corporel des petits a été observée à> 20 mg / kg / jour (expositions systémiques inférieures à la thérapeutique humaine exposition systémique, basée sur la comparaison de la surface corporelle).
Chez les lapines gravides administrées miglustat par gavage oral à doses de 15, 30, 45 mg / kg / jour pendant les jours de gestation 6-18 (organogenèse), la mort maternelle et la diminution du gain de poids corporel ont été observées à 15 mg / kg / jour (expositions systémiques inférieures à l'exposition systémique thérapeutique humaine, sur la base de comparaisons de surface corporelle).
Une étude de développement pré et postnatal chez le rat a montré non preuve de tout effet indésirable sur le développement pré et postnatal à des doses orales jusqu'à 180 mg / kg / jour (environ 6 fois la dose quotidienne recommandée de 5 mg / kg chez l'homme) basé sur la surface corporelle).
Les effets indésirables graves suivants sont décrits ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage:
- Neuropathie périphérique
- Tremblement
- Diarrhée et perte de poids
- Réductions du nombre de plaquettes
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition de 80 patients avec la maladie de Gaucher de type 1 dans deux essais en monothérapie non contrôlés un essai ouvert et contrôlé par des actifs et deux extensions, qui ont reçu Zavesca à des doses allant de 50 mg à 200 mg trois fois par jour. Les patients l'étaient âgés de 18 à 69 ans au premier traitement. La population était uniformément répartie par sexe.
L'effet indésirable grave le plus courant signalé avec Le traitement par Zavesca dans les essais cliniques était une neuropathie périphérique.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par Zavesca (survenant à ≥5%) qui étaient considérés comme liés à Les zavesca sont présentés dans les tableaux 1 et 2..
Les effets indésirables les plus courants nécessitant une intervention étaient la diarrhée et les tremblements..
Dans deux essais de monothérapie non contrôlés en ouvert, adulte les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 ont été traités par Zavesca à une dose initiale de 100 mg trois fois par jour (plage de doses de 100 à 200 mg trois fois par jour) jusqu'à 12 mois chez 28 patients [étude 1], ou à une dose de 50 mg trois fois par jour pour jusqu'à 6 mois chez 18 patients [étude 2]. Le tableau 1 ci-dessous répertorie les effets indésirables cela s'est produit au cours des essais chez ≥5% des patients.
Tableau 1: Effets indésirables chez ≥5% des patients
Deux essais de monothérapie non contrôlés en ouvert de Zavesca
Incidence des effets indésirables | ||
Étude 1 (dose initiale 100 mg trois fois par jour) | Étude 2 (50 mg trois fois par jour) | |
Patients inscrits à l'étude (n) | 28 | 18 |
Système de carrosserie - Terme préféré | % de patients déclarant | % de patients déclarant |
Système gastro-intestinal | ||
Diarrhée | 89 | 89 |
Flatulence | 29 | 44 |
Douleur abdominale | 18 | 50 |
Nausées | 14 | 22 |
Vomissements | 4 | 11 |
Ballonnements | 0 | 6 |
Anorexie | 7 | 0 |
Dyspepsie | 7 | 0 |
Douleur épigastrique non liée à l'alimentation | 0 | 6 |
Troubles métaboliques et nutritionnels | ||
Diminution du poids | 39 | 67 |
Système nerveux central et périphérique | ||
Maux de tête | 21 | 22 |
Tremblement | 11 | 11 |
Vertiges | 0 | 11 |
Crampes aux jambes | 4 | 11 |
Paresthésie | 7 | 0 |
Migraine | 0 | 6 |
Troubles de la vision | ||
Perturbation visuelle | 0 | 17 |
Troubles musculo-squelettiques | ||
Crampes | 0 | 11 |
Troubles plaquettaires, hémorragiques et coagulants | ||
Thrombocytopénie | 7 | 6 |
Troubles de la reproduction, femme | ||
Trouble menstruel | 0 | 6 |
Dans une étude ouverte et contrôlée par des actifs, 36 types d'adultes 1 patient atteint de la maladie de Gaucher a été traité par Zavesca, l'imiglucérase ou Zavesca plus imiglucérase [étude 3] jusqu'à 12 mois. Le tableau 2 répertorie les effets indésirables réactions survenues au cours de l'essai chez ≥5% des patients.
Tableau 2: Effets indésirables chez ≥5% des patients dans l'étude contrôlée active en ouvert
Incidence des effets indésirables | ||
Zavescaalone | Imiglucérase seule | |
Patients inscrits à l'étude (n) | 12 | 12 |
Système de carrosserie - Terme préféré | % de patients déclarant | % de patients déclarant |
Système gastro-intestinal | ||
Diarrhée | 100 | 0 |
Douleur abdominale | 67 | 0 |
Flatulence | 50 | 0 |
Constipation | 8 | 0 |
Nausées | 8 | 0 |
Bouche sèche | 8 | 0 |
Corps dans son ensemble | ||
Douleur | 0 | 8 |
Faiblesse généralisée | 17 | 0 |
Distension abdominale | 8 | 0 |
Douleurs au dos | 8 | 0 |
Lourdeur dans les membres | 8 | 0 |
Troubles métaboliques et nutritionnels | ||
Diminution du poids | 67 | 0 |
Système nerveux central et périphérique | ||
Tremblement | 17 | 0 |
Vertiges | 8 | 0 |
Crampes aux jambes | 8 | 0 |
démarche instable | 8 | 0 |
Troubles psychiatriques | ||
Perte de mémoire | 8 | 0 |
Aucune information fournie.
Absorption
Après une dose orale de 100 mg, le temps jusqu'au maximum observé la concentration plasmatique de miglustat (tmax) variait de 2 à 2,5 heures à Gaucher patients. Les concentrations plasmatiques montrent un déclin biexponentiel, caractérisé par une courte phase de distribution et une phase d'élimination plus longue. L'efficacité la demi-vie du miglustat est d'environ 6 à 7 heures, ce qui prédit cela l'état d'équilibre sera atteint 1,5 à 2 jours après le début de trois fois le dosage quotidien.
Miglustat, dosé à 50 et 100 mg trois fois par jour Patients Gaucher, présente une pharmacocinétique proportionnelle à la dose. Le la pharmacocinétique du miglustat n'a pas été modifiée après trois doses répétées fois par jour jusqu'à 12 mois.
Chez les sujets sains, co-administration de Zavesca avec la nourriture entraîne une diminution du taux d'absorption du miglustat (maximum la concentration plasmatique [Cmax] a diminué de 36% et le tmax a été retardé de 2 h) mais l'a fait aucun effet statistiquement significatif sur le degré d'absorption du miglustat (la courbe de temps de concentration sous le plasma [ASC] a diminué de 14%). La biodisponibilité orale moyenne d'une capsule de 100 mg de miglustat est d'environ 97% par rapport à une solution buvable administrée à jeun. Le la pharmacocinétique du miglustat était similaire entre la maladie de Gaucher de type 1 adulte patients et sujets sains après une administration d'une dose unique de miglustat 100 mg.
Distribution
Miglustat ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Significatif le volume de distribution de miglustat est de 83 à 105 litres chez les patients Gaucher. À état d'équilibre, concentration de miglustat dans le liquide céphalorachidien de six les patients non-Gaucher représentaient 31,4 à 67,2% de celui du plasma, ce qui indique que le miglustat traverse la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme et excrétion
La principale voie d'excrétion du miglustat est le rein. Après administration d'une dose unique de 100 mg 14C-miglustat à volontaires sains, 83% de la radioactivité a été récupérée dans l'urine et 12% dans excréments. Chez les sujets sains, 67% de la dose administrée a été excrétée sous forme inchangée dans l'urine pendant 72 heures. Le métabolite le plus abondant dans l'urine était le glucuronide de miglustat représentant 5% de la dose. La demi-vie terminale de la radioactivité dans le plasma était de 150 heures, ce qui suggère la présence d'un ou plusieurs métabolites avec a demi-vie prolongée. Le métabolite représentant cette observation ne l'a pas fait ont été identifiés, mais peuvent s'accumuler et atteindre des concentrations supérieures à celles de miglustat à l'état d'équilibre.