Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 19.03.2022
Attention! Information sur la page est réservée aux professionnels de la santé! Les informations sont collectées dans des sources ouvertes et peuvent contenir des erreurs significatives! Soyez prudent et revérifiez toutes les informations de cette page!
Тиотепа-Тиоплекс est indiqué, en association avec d'autres médicaments de chimiothérapie:
- avec ou sans irradiation corporelle totale (TBI), comme traitement de conditionnement avant la transplantation cellulaire hématopoïétique allogénique ou autologue (HPCT) dans les maladies hématologiques chez les patients adultes et pédiatriques;
- lorsque la chimiothérapie à haute dose avec un soutien HPCT est appropriée pour le traitement des tumeurs solides chez les patients adultes et pédiatriques.
L'administration de Тиотепа-Тиоплекс doit être supervisée par un médecin expérimenté dans le traitement de conditionnement avant la transplantation de cellules progénitrices hématopoïétiques.
Posologie
Тиотепа-Тиоплекс est administré à différentes doses, en association avec d'autres médicaments chimiothérapeutiques, chez des patients atteints de maladies hématologiques ou de tumeurs solides avant la TPSP
La posologie de Тиотепа-Тиоплекс est rapportée chez les patients adultes et pédiatriques, selon le type de HPCT (autologue ou allogénique) et de maladie.
Adultes
HPCT AUTOLOGE
Maladies hématologiques
La dose recommandée dans les maladies hématologiques varie de 125 mg / m2/ jour (3,38 mg / kg / jour) à 300 mg / m2/ jour (8,10 mg / kg / jour) en perfusion quotidienne unique, administré de 2 à 4 jours consécutifs avant l'autologue HPCT en fonction de l'association avec d'autres médicaments chimiothérapeutiques, sans dépasser la dose cumulée maximale totale de 900 mg / m2 (24,32 mg / kg), pendant toute la durée du traitement de conditionnement.
LYMPHOMA
La dose recommandée varie de 125 mg / m2/ jour (3,38 mg / kg / jour) à 300 mg / m2/ jour (8,10 mg / kg / jour) en perfusion quotidienne unique, administré de 2 à 4 jours consécutifs avant l'autologue HPCT en fonction de l'association avec d'autres médicaments chimiothérapeutiques, sans dépasser la dose cumulée maximale totale de 900 mg / m2 (24,32 mg / kg), pendant toute la durée du traitement de conditionnement.
SYSTÈME NERVEUX CENTRALE (CNS) LYMPHOMA
La dose recommandée est de 185 mg / m2/ jour (5 mg / kg / jour) en perfusion quotidienne unique, administré pendant 2 jours consécutifs avant l'autologue HPCT, sans dépasser la dose cumulée maximale totale de 370 mg / m2 (10 mg / kg), pendant toute la durée du traitement de conditionnement.
MULTIPLE MYELOMA
La dose recommandée varie de 150 mg / m2/ jour (4,05 mg / kg / jour) à 250 mg / m2/ jour (6,76 mg / kg / jour) en perfusion quotidienne unique, administré pendant 3 jours consécutifs avant l'autologue HPCT en fonction de l'association avec d'autres médicaments chimiothérapeutiques, sans dépasser la dose cumulée maximale totale de 750 mg / m2 (20,27 mg / kg), pendant toute la durée du traitement de conditionnement.
Tumeurs solides
La dose recommandée dans les tumeurs solides varie de 120 mg / m2/ jour (3,24 mg / kg / jour) à 250 mg / m2/ jour (6,76 mg / kg / jour) divisé en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées de 2 à 5 jours consécutifs avant l'autologue HPCT en fonction de l'association avec d'autres médicaments chimiothérapeutiques, sans dépasser la dose cumulée maximale totale de 800 mg / m2 (21,62 mg / kg), pendant toute la durée du traitement de conditionnement.
CANCER DU SEIN
La dose recommandée varie de 120 mg / m2/ jour (3,24 mg / kg / jour) à 250 mg / m2/ jour (6,76 mg / kg / jour) en perfusion quotidienne unique, administré de 3 à 5 jours consécutifs avant l'autologue HPCT en fonction de l'association avec d'autres médicaments chimiothérapeutiques, sans dépasser la dose cumulée maximale totale de 800 mg / m2 (21,62 mg / kg), pendant toute la durée du traitement de conditionnement.
CNS TUMOURS
La dose recommandée varie de 125 mg / m2/ jour (3,38 mg / kg / jour) à 250 mg / m2/ jour (6,76 mg / kg / jour) divisé en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées de 3 à 4 jours consécutifs avant l'autologue HPCT en fonction de l'association avec d'autres médicaments chimiothérapeutiques, sans dépasser la dose cumulée maximale totale de 750 mg / m2 (20,27 mg / kg), pendant toute la durée du traitement de conditionnement.
CANCER OVARIEN
La dose recommandée est de 250 mg / m2/ jour (6,76 mg / kg / jour) en perfusion quotidienne unique, administrée en 2 jours consécutifs avant l'autologue HPCT, sans dépasser la dose cumulée maximale totale de 500 mg / m2 (13,51 mg / kg), pendant toute la durée du traitement de conditionnement.
TUMOURS DE CELLULES DE GERME
La dose recommandée varie de 150 mg / m2/ jour (4,05 mg / kg / jour) à 250 mg / m2/ jour (6,76 mg / kg / jour) en perfusion quotidienne unique, administré pendant 3 jours consécutifs avant l'autologue HPCT en fonction de l'association avec d'autres médicaments chimiothérapeutiques, sans dépasser la dose cumulée maximale totale de 750 mg / m2 (20,27 mg / kg), pendant toute la durée du traitement de conditionnement.
HPCT ALLOGÉNÉIQUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée dans les maladies hématologiques varie de 185 mg / m2/ jour (5 mg / kg / jour) à 481 mg / m2/ jour (13 mg / kg / jour) divisé en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées de 1 à 3 jours consécutifs avant le TPSC allogénique en fonction de l'association avec d'autres médicaments chimiothérapeutiques, sans dépasser la dose cumulée maximale totale de 555 mg / m2 (15 mg / kg), pendant toute la durée du traitement de conditionnement.
LYMPHOMA
La dose recommandée de lymphome est de 370 mg / m2/ jour (10 mg / kg / jour) divisé en deux perfusions quotidiennes avant HPCT allogénique, sans dépasser la dose cumulée maximale totale de 370 mg / m2 (10 mg / kg), pendant toute la durée du traitement de conditionnement.
MULTIPLE MYELOMA
La dose recommandée est de 185 mg / m2/ jour (5 mg / kg / jour) en perfusion quotidienne unique avant l'HPCT allogénique, sans dépasser la dose cumulée maximale totale de 185 mg / m2 (5 mg / kg), pendant toute la durée du traitement de conditionnement.
LEUKAEMIA
La dose recommandée varie de 185 mg / m2/ jour (5 mg / kg / jour) à 481 mg / m2/ jour (13 mg / kg / jour) divisé en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées de 1 à 2 jours consécutifs avant le TPSC allogénique en fonction de l'association avec d'autres médicaments chimiothérapeutiques, sans dépasser la dose cumulée maximale totale de 555 mg / m2 (15 mg / kg), pendant toute la durée du traitement de conditionnement.
THALASSÉMIE
La dose recommandée est de 370 mg / m2/ jour (10 mg / kg / jour) divisé en deux perfusions quotidiennes, administrées avant l'HPCT allogénique, sans dépasser la dose cumulée maximale totale de 370 mg / m2 (10 mg / kg), pendant toute la durée du traitement de conditionnement.
Population pédiatrique
HPCT AUTOLOGE
Tumeurs solides
La dose recommandée dans les tumeurs solides varie de 150 mg / m2/ jour (6 mg / kg / jour) à 350 mg / m2/ jour (14 mg / kg / jour) en perfusion quotidienne unique, administré de 2 à 3 jours consécutifs avant l'autologue HPCT en fonction de l'association avec d'autres médicaments chimiothérapeutiques, sans dépasser la dose cumulée maximale totale de 1050 mg / m2 (42 mg / kg), pendant toute la durée du traitement de conditionnement.
CNS TUMOURS
La dose recommandée varie de 250 mg / m2/ jour (10 mg / kg / jour) à 350 mg / m2/ jour (14 mg / kg / jour) en perfusion quotidienne unique, administré pendant 3 jours consécutifs avant l'autologue HPCT en fonction de l'association avec d'autres médicaments chimiothérapeutiques, sans dépasser la dose cumulée maximale totale de 1050 mg / m2 (42 mg / kg), pendant toute la durée du traitement de conditionnement.
HPCT ALLOGÉNÉIQUE
Maladies hématologiques
La dose recommandée dans les maladies hématologiques varie de 125 mg / m2/ jour (5 mg / kg / jour) à 250 mg / m2/ jour (10 mg / kg / jour) divisé en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées de 1 à 3 jours consécutifs avant le TPSC allogénique en fonction de l'association avec d'autres médicaments chimiothérapeutiques, sans dépasser la dose cumulée maximale totale de 375 mg / m2 (15 mg / kg), pendant toute la durée du traitement de conditionnement.
LEUKAEMIA
La dose recommandée est de 250 mg / m2/ jour (10 mg / kg / jour) divisé en deux perfusions quotidiennes, administrées avant l'HPCT allogénique, sans dépasser la dose cumulée maximale totale de 250 mg / m2 (10 mg / kg), pendant toute la durée du traitement de conditionnement.
THALASSÉMIE
La dose recommandée varie de 200 mg / m2/ jour (8 mg / kg / jour) à 250 mg / m2/ jour (10 mg / kg / jour) divisé en deux perfusions quotidiennes, administrées avant l'HPCT allogénique sans dépasser la dose cumulée maximale totale de 250 mg / m2 (10 mg / kg), pendant toute la durée du traitement de conditionnement.
CYTOPÉNIE RÉFRACTOIRE
La dose recommandée est de 125 mg / m2/ jour (5 mg / kg / jour) en perfusion quotidienne unique, administré pendant 3 jours consécutifs avant le TPSC allogénique, sans dépasser la dose cumulée maximale totale de 375 mg / m2 (15 mg / kg), pendant toute la durée du traitement de conditionnement.
MALADIES GÉNÉTIQUES
La dose recommandée est de 125 mg / m2/ jour (5 mg / kg / jour) en perfusion quotidienne unique, administré pendant 2 jours consécutifs avant le TPSC allogénique, sans dépasser la dose cumulée maximale totale de 250 mg / m2 (10 mg / kg), pendant toute la durée du traitement de conditionnement.
ANÉMIE DE CELLULES MALADES
La dose recommandée est de 250 mg / m2/ jour (10 mg / kg / jour) divisé en deux perfusions quotidiennes, administrées avant l'HPCT allogénique, sans dépasser la dose cumulée maximale totale de 250 mg / m2 (10 mg / kg), pendant toute la durée du traitement de conditionnement.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune étude n'a été menée chez des patients insuffisants rénaux. Le thiotépa et ses métabolites étant mal excrétés dans l'urine, la modification de la dose n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, la prudence est recommandée.
Insuffisance hépatique
Thiotepa n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Étant donné que le thiotépa est principalement métabolisé par le foie, il faut être prudent lorsque le thiotépa est utilisé chez les patients présentant une insuffisance préexistante de la fonction hépatique, en particulier chez ceux présentant une insuffisance hépatique sévère. La modification de la dose n'est pas recommandée pour les altérations transitoires des paramètres hépatiques.
Personnes âgées
L'administration de thiotépa n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients âgés. Cependant, dans les études cliniques, une proportion de patients de plus de 65 ans ont reçu la même dose cumulée que les autres patients. Aucun ajustement posologique n'a été jugé nécessaire.
Mode d'administration
Тиотепа-Тиоплекс doit être administré par un professionnel de la santé qualifié en perfusion intraveineuse de 2 à 4 heures via un cathéter veineux central.
Chaque flacon de Тиотепа-Тиоплекс doit être reconstitué avec 10 ml d'eau stérile pour injection.
Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer le médicament
Des réactions topiques associées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. Par conséquent, l'utilisation de gants est recommandée pour préparer la solution pour perfusion. Si la solution de thiotépa entre accidentellement en contact avec la peau, la peau doit être immédiatement soigneusement lavée avec du savon et de l'eau. Si le thiotépa entre accidentellement dans les muqueuses, il doit être soigneusement rincé à l'eau.
Hypersensibilité à la substance active.
Grossesse et allaitement.
Utilisation concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune et avec les vaccins antivirus et bactériens vivants.
La conséquence du traitement par thiotépa à la dose et au calendrier recommandés est une myélosuppression profonde, survenant chez tous les patients. Une granulocytopénie sévère, une thrombocytopénie, une anémie ou toute combinaison de celles-ci peuvent se développer. Des numérations sanguines complètes fréquentes, y compris des numérations différentielles des globules blancs, et des numérations plaquettaires doivent être effectuées pendant le traitement et jusqu'à ce que la récupération soit réalisée. Le support de plaquettes et de globules rouges, ainsi que l'utilisation de facteurs de croissance tels que le facteur de stimulation de la colonie de granulocytes (G-CSF), doivent être utilisés comme indiqué médicalement. Le nombre quotidien de globules blancs et le nombre de plaquettes sont recommandés pendant le traitement par le thiotépa et après la transplantation pendant au moins 30 jours.
L'utilisation prophylactique ou empirique d'anti-infectieux (bactériens, fongiques, viraux) doit être envisagée pour la prévention et la gestion des infections pendant la période neutropénique.
Thiotepa n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Étant donné que le thiotépa est principalement métabolisé par le foie, il faut être prudent lorsque le thiotépa est utilisé chez les patients présentant une insuffisance préexistante de la fonction hépatique, en particulier chez ceux présentant une insuffisance hépatique sévère. Lors du traitement de ces patients, il est recommandé de surveiller régulièrement la transaminase sérique, la phosphatase alcaline et la bilirubine après la transplantation, pour une détection précoce de l'hépatotoxicité.
Les patients qui ont reçu une radiothérapie antérieure, supérieure ou égale à trois cycles de chimiothérapie, ou une greffe de cellules progénitrices antérieures peuvent présenter un risque accru de maladie veino-occlusive hépatique.
La prudence est de mise chez les patients ayant des antécédents de maladies cardiaques et la fonction cardiaque doit être surveillée régulièrement chez les patients recevant du thiotepa.
La prudence est de mise chez les patients ayant des antécédents de maladies rénales et une surveillance périodique de la fonction rénale doit être envisagée pendant le traitement par le thiotépa.
Le thiotépa peut induire une toxicité pulmonaire qui peut être additive aux effets produits par d'autres agents cytotoxiques (busulfan, fludarabine et cyclophosphamide).
L'irradiation cérébrale précédente ou l'irradiation craniospinale peut contribuer à de graves réactions toxiques (par ex. encéphalopathie).
Le risque accru de malignité secondaire avec le thiotépa, cancérogène connu chez l'homme, doit être expliqué au patient.
L'utilisation concomitante de vaccins vivants atténués (à l'exception des vaccins contre la fièvre jaune), de phénytoïne et de fosphénytoïne n'est pas recommandée.
Thiotepa ne doit pas être administré simultanément avec le cyclophosphamide lorsque les deux médicaments sont présents dans le même traitement de conditionnement. Тиотепа-Тиоплекс doit être délivré après la fin de toute perfusion de cyclophosphamide.
Lors de l'utilisation concomitante de thiotepa et d'inhibiteurs du CYP2B6 ou du CYP3A4, les patients doivent être étroitement surveillés cliniquement.
Comme la plupart des agents alkylants, le thiotépa peut altérer la fertilité masculine ou féminine. Les patients masculins doivent rechercher une cryoconservation des spermatozoïdes avant le début du traitement et ne doivent pas engendrer un enfant pendant le traitement et pendant l'année suivant l'arrêt du traitement.
Тиотепа-Тиоплекс peut avoir une influence majeure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est probable que certains effets indésirables du thiotépa tels que des étourdissements, des maux de tête et une vision trouble pourraient affecter ces fonctions.
Résumé du profil de sécurité
L'innocuité du thiotépa a été examinée par un examen des événements indésirables rapportés dans les données publiées des essais cliniques. Dans ces études, un total de 6 588 patients adultes et 902 patients pédiatriques ont reçu du thiotépa pour un traitement revitalisant avant la transplantation de cellules progénitrices hématopoïétiques.
Les toxicités graves impliquant les systèmes hématologique, hépatique et respiratoire ont été considérées comme les conséquences attendues du schéma de conditionnement et du processus de transplantation. Il s'agit notamment de l'infection et de la maladie de l'hôte de Graft-versus (GvHD) qui, bien que non directement liée, étaient les principales causes de morbidité et de mortalité, en particulier dans le HPCT allogénique
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les différents traitements de conditionnement, y compris le thiotepa, sont: infections, cytopénie, GvHD aiguë et GvHD chronique, troubles gastro-intestinaux, cystite hémorragique, inflammation des muqueuses.
Leucoencéphalopathie
Des cas de leucoencéphalopathie ont été observés après un traitement par thiotépa chez des patients adultes et pédiatriques atteints de plusieurs chimiothérapies antérieures, y compris le méthotrexate et la radiothérapie. Certains cas ont eu une issue fatale.
Liste tabulée des effets indésirables
Adultes
Les effets indésirables considérés comme pouvant être liés au moins à un traitement de conditionnement, y compris le thiotepa, rapportés chez les patients adultes comme étant plus qu'un cas isolé, sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (> 1/10), fréquent ((> 1/100 à <1/10), peu fréquent (> 1/1 000 à <1/100), rare (> 1/10 000 à <1/1 000) très rare (<1/10 000000000), non disponible).
| Classe de système d'organes | Très fréquent | Commun | Peu fréquent | Pas connu |
| Infections et infestations | La sensibilité aux infections a augmenté Sepsis | Syndrome de choc toxique | ||
| Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes) | Deuxième malignité liée au traitement | |||
| Troubles du sang et du système lymphatique | Leucopénie Thrombocytopénie Neutropénie fébrile Anémie Pancytopénie Granulocytopénie | |||
| Troubles du système immunitaire | Graft aigu contre maladie de l'hôte Graft chronique contre maladie de l'hôte | Hypersensibilité | ||
| Troubles endocriniens | Hypopituitarisme | |||
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Anorexie Diminution de l'appétit Hyperglycémie | |||
| Troubles psychiatriques | État confusionnel Changement de statut mental | Anxiété | Délire Nervosité Hallucination Agitation | |
| Troubles du système nerveux | Vertiges Maux de tête Vision floue Encéphalopathie Convulsion Paresthésie | Anévrisme intracrânien Trouble extrapyramidal Trouble cognitif Hémorragie cérébrale | Leucoencéphalopathie | |
| Troubles oculaires | Conjonctivite | Cataracte | ||
| Affections de l'oreille et du labyrinthe | Les malentendants Ototoxicité Acouphènes | |||
| Troubles cardiaques | Arythmie | Tachycardie Insuffisance cardiaque | Cardiomyopathie Myocardite | |
| Troubles vasculaires | Lymphœdème Hypertension | Hémorragie Embolie | ||
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Syndrome de pneumonie idiopathique Épistaxis | Œdème pulmonaire Toux Pneumonite | Hypoxie | |
| Affections gastro-intestinales | Nausées Stomatite Oésophagite Vomissements Diarrhée Dyspepsie Douleur abdominale Entérite Colite | Constipation Perforation gastro-intestinale Ileus | Ulcère gastro-intestinal | |
| Troubles hépatobiliaires | Maladie hépatique vénooclusive Hépatomégalie Jaunisse | |||
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Éruption cutanée Prurit Alopécie | Érythème | Trouble de la pigmentation Psoriasis érythrodermique | Réactions cutanées toxiques sévères, y compris les cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique |
| Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | Douleurs au dos Myalgie Arthralgie | |||
| Troubles rénaux et urinaires | Cystite hémorragique | Dysurie Oligurie Insuffisance rénale Cystite Hématurie | ||
| Système reproducteur et troubles mammaires | Azoospermie Aménorrhée Hémorragie vaginale | Symptômes ménopausiques Infertilité féminine Infertilité masculine | ||
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Pyrexia Asthénie Frissons Œdème généralisé Inflammation au site d'injection Douleur au site d'injection Inflammation muqueuse | Échec multi-organes Douleur | ||
| Enquête | Le poids a augmenté La bilirubine sanguine a augmenté Les transaminases ont augmenté L'amylase sanguine a augmenté | La créatinine sanguine a augmenté L'urée sanguine a augmenté La gamma-glutamyltransférase a augmenté La phosphatase alcaline sanguine a augmenté L'aspartate aminotransférase a augmenté |
Population pédiatrique
Les effets indésirables considérés comme pouvant être liés au moins à un traitement de conditionnement, y compris le thiotépa, rapportés chez les patients pédiatriques comme étant plus qu'un cas isolé, sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (> 1/10), fréquent ((> 1/100 à <1/10), peu fréquent (> 1/1 000 à <1/100), rare (> 1/10 000 à <1/1 000) très rare (<1/10 000000000), non disponible).
| Classe de système d'organes | Très fréquent | Commun | Pas connu |
| Infections et infestations | La sensibilité aux infections a augmenté Sepsis | Purpura thrombocytopénique | |
| Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes) | Deuxième malignité liée au traitement | ||
| Troubles du sang et du système lymphatique | Thrombocytopénie Neutropénie fébrile Anémie Pancytopénie Granulocytopénie | ||
| Troubles du système immunitaire | Graft aigu contre maladie de l'hôte Graft chronique contre maladie de l'hôte | ||
| Troubles endocriniens | Hypopituitarisme Hypogonadisme Hypothyroïdie | ||
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Anorexie Hyperglycémie | ||
| Troubles psychiatriques | Changement de statut mental | Trouble mental dû à une condition médicale générale | |
| Troubles du système nerveux | Maux de tête Encéphalopathie Convulsion Hémorragie cérébrale Insuffisance de la mémoire Parésie | Ataxie | Leucoencéphalopathie |
| Affections de l'oreille et du labyrinthe | Les malentendants | ||
| Troubles cardiaques | Arrêt cardiaque | Insuffisance cardiovasculaire Insuffisance cardiaque | |
| Troubles vasculaires | Hémorragie | Hypertension | |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Pneumonite | Syndrome de pneumonie idiopathique Hémorrage pulmonaire Œdème pulmonaire Épistaxis Hypoxie Arrêt respiratoire | Hypertension artérielle pulmonaire |
| Affections gastro-intestinales | Nausées Stomatite Vomissements Diarrhée Douleur abdominale | Entérite Obstruction intestinale | |
| Troubles hépatobiliaires | Maladie hépatique vénooclusive | Insuffisance hépatique | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Éruption cutanée Érythème Desquamation Trouble de la pigmentation | Réactions cutanées toxiques sévères, y compris les cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique | |
| Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | Retard de croissance | ||
| Troubles rénaux et urinaires | Troubles de la vessie | Insuffisance rénale Cystite hémorragique | |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Pyrexia Inflammation muqueuse Douleur Échec multi-organes | ||
| Enquête | La bilirubine sanguine a augmenté Les transaminases ont augmenté La créatinine sanguine a augmenté L'aspartate aminotransférase a augmenté L'alanine aminotransférase a augmenté | L'urée sanguine a augmenté Électrolytes sanguins anormaux Le taux de temps de prothrombine a augmenté |
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via
Schéma de la carte jaune
Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store
Il n'y a aucune expérience avec des surdoses de thiotepa. Les effets indésirables les plus importants attendus en cas de surdosage sont la myélation et la pancytopénie.
Il n'y a pas d'antidote connu pour le thiotépa.
L'état hématologique doit être étroitement surveillé et des mesures de soutien vigoureuses doivent être instituées comme indiqué médicalement.
Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, Agents alkylants, Code ATC: L01AC01
Mécanisme d'action
Le thiotépa est un agent cytotoxique polyfonctionnel lié chimiquement et pharmacologiquement à la moutarde azotée. L'action radiomimétique du thiotépa se produirait par la libération de radicaux éthylène-imine qui, comme dans le cas de la thérapie par irradiation, perturbent les liens de l'ADN, par ex. par alkylation de la guanine au N-7, rompant le lien entre la base de purine et le sucre et libérant de la guanine alkylée.
Sécurité et efficacité cliniques
Le traitement de conditionnement doit fournir une cytoréduction et idéalement une éradication de la maladie. Le thiotépa présente l'ablation de la moelle comme sa toxicité limitant la dose, permettant une escalade significative de la dose avec la perfusion de HPCT autologue. Dans le HPCT allogénique, le traitement revitalisant doit être suffisamment immunosuppresseur et myéloablatif pour surmonter le rejet de l'hôte de la greffe. En raison de ses caractéristiques hautement myéloablatives, le thiotépa améliore l'immunosuppression et la myéloablation des receveurs, renforçant ainsi la greffe; cela compense la perte des effets GvL liés au GvHD. En tant qu'agent alkylant, le thiotépa produit l'inhibition la plus profonde de la croissance des cellules tumorales in vitro avec la plus petite augmentation de la concentration du médicament. En raison de son manque de toxicité extra-multipellaire malgré une augmentation de la dose au-delà des doses myélotoxiques, le thiotépa est utilisé depuis des décennies en association avec d'autres médicaments de chimiothérapie avant la TPSP autologue et allogénique
Les résultats des études cliniques publiées soutenant l'efficacité du thiotépa sont résumés:
HPCT autologue
Maladies hématologiques
Engraftement: Les traitements de conditionnement, y compris le thiotépa, se sont révélés myéloablatifs.
Survie sans maladie (DFS): On estime que 43% à cinq ans ont été rapportés, confirmant que les traitements de conditionnement contenant du thiotépa après un HPCT autologue sont des stratégies thérapeutiques efficaces pour traiter les patients atteints de maladies hématologiques.
Rechute: Dans tous les traitements revitalisants contenant du thiotepa, des taux de rechute à plus d'un an ont été signalés comme étant de 60% ou moins, ce qui a été considéré par les médecins comme le seuil pour prouver l'efficacité. Dans certains des traitements de conditionnement évalués, des taux de rechute inférieurs à 60% ont également été signalés à 5 ans.
Survie globale (OS): Le système d'exploitation variait de 29% à 87% avec un suivi allant de 22 à 63 mois.
Régimer la mortalité liée (RRM) et Transplantation liée à la mortalité TRM : Des valeurs de RRM allant de 2,5% à 29% ont été déclarées. Les valeurs de TRM variaient de 0% à 21% à 1 an, confirmant l'innocuité du traitement de conditionnement, y compris le thiotépa pour le HPCT autologue chez les patients adultes atteints de maladies hématologiques.
Tumeurs solides
Engraftement: Les traitements de conditionnement, y compris le thiotépa, se sont révélés myéloablatifs.
Survie sans maladie (DFS): Les pourcentages signalés avec des périodes de suivi de plus d'un an confirment que les traitements de conditionnement contenant du thiotépa après un HPCT autologue sont des choix efficaces pour traiter les patients atteints de tumeurs solides.
Rechute: Dans tous les traitements revitalisants contenant du thiotepa, des taux de rechute à plus d'un an ont été signalés comme inférieurs à 60%, ce qui a été considéré par les médecins comme le seuil pour prouver l'efficacité. Dans certains cas, des taux de rechute de 35% et de 45% ont été signalés respectivement à 5 ans et 6 ans.
Survie globale: Le système d'exploitation variait de 30% à 87% avec un suivi allant de 11,7 à 87 mois.
Régimer la mortalité liée (RRM) et Mortalité liée à la transplantation (TRM): Des valeurs de RRM allant de 0% à 2% ont été rapportées. Les valeurs de TRM variaient de 0% à 7,4% confirmant l'innocuité du traitement de conditionnement, y compris le thiotépa pour le HPCT autologue chez les patients adultes atteints de tumeurs solides.
HPCT allogénique
Maladies hématologiques
Engraftement: L'artisanat a été réalisé (92% -100%) dans tous les traitements de conditionnement signalés et il a été considéré comme se produisant au moment prévu. Par conséquent, on peut conclure que les traitements de conditionnement, y compris le thiotépa, sont myéloablatifs.
GvHD (maladie du greffon contre l'hôte): tous les traitements de conditionnement évalués ont assuré une faible incidence de GvHD aigu grade III-IV (de 4% à 24%).
Disease Free Survival (DFS): Les pourcentages signalés avec des périodes de suivi de plus d'un an et jusqu'à 5 ans confirment que les traitements de conditionnement contenant du thiotépa après un TPSE allogénique sont des choix efficaces pour traiter les patients atteints de maladies hématologiques.
Rechute: Dans tous les traitements revitalisants contenant du thiotepa, des taux de rechute à plus d'un an ont été signalés comme inférieurs à 40% (ce qui a été considéré par les médecins comme le seuil pour prouver l'efficacité). Dans certains cas, des taux de rechute inférieurs à 40% ont également été signalés à 5 ans et 10 ans.
Survie globale: Le système d'exploitation variait de 31% à 81% avec un suivi allant de 7,3 à 120 mois.
Régimer la mortalité liée (RRM) et Mortalité liée à la transplantation (TRM): de faibles valeurs ont été rapportées, confirmant l'innocuité des traitements de conditionnement, y compris le thiotépa pour le HPCT allogénique chez les patients adultes atteints de maladies hématologiques.
Population pédiatrique
HPCT autologue
Tumeurs solides
Engraftement: Il a été atteint avec tous les schémas de conditionnement signalés, y compris le thiotepa.
Survie sans maladie (DFS): Avec un suivi de 36 à 57 mois, le DFS variait de 46% à 70% dans les études déclarées. Étant donné que tous les patients ont été traités pour des tumeurs solides à haut risque, les résultats du DFS confirment que les traitements revitalisants contenant du thiotépa après un HPCT autologue sont des stratégies thérapeutiques efficaces pour traiter les patients pédiatriques atteints de tumeurs solides.
Rechute: Dans tous les schémas de conditionnement signalés contenant du thiotepa, les taux de rechute à 12 à 57 mois variaient de 33% à 57%. Étant donné que tous les patients souffrent de récidives ou de mauvaises tumeurs solides du pronostic, ces taux soutiennent l'efficacité des schémas thérapeutiques basés sur le thiotépa.
Survie globale (OS): Le système d'exploitation variait de 17% à 84% avec un suivi allant de 12,3 à 99,6 mois.
Régimer la mortalité liée (RRM) et Mortalité liée à la transplantation (TRM): Des valeurs de RRM allant de 0% à 26,7% ont été déclarées. Les valeurs de TRM variaient de 0% à 18% confirmant l'innocuité des traitements de conditionnement, y compris le thiotépa pour le HPCT autologue chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs solides.
HPCT allogénique
Maladies hématologiques
Engraftement: Il a été atteint avec tous les schémas de conditionnement évalués, y compris le thiotépa avec un taux de réussite de 96% à 100%. La récupération hématologique est dans le temps prévu.
Survie sans maladie (DFS): Des pourcentages de 40% à 75% avec un suivi de plus d'un an ont été signalés. Les résultats du DFS confirment que le traitement revitalisant contenant du thiotépa après un HPCT allogénique sont des stratégies thérapeutiques efficaces pour traiter les patients pédiatriques atteints de maladies hématologiques.
Rechute: Dans tous les schémas de conditionnement signalés contenant du thiotépa, le taux de rechute était compris entre 15% et 44%. Ces données soutiennent l'efficacité des schémas thérapeutiques basés sur le thiotepa dans toutes les maladies hématologiques.
Survie globale (OS): Le système d'exploitation variait de 50% à 100% avec un suivi allant de 9,4 à 121 mois.
Régimer la mortalité liée (RRM) et Mortalité liée à la transplantation (TRM): Des valeurs de RRM allant de 0% à 2,5% ont été rapportées. Les valeurs de TRM variaient de 0% à 30% confirmant l'innocuité du traitement de conditionnement, y compris le thiotépa pour le HPCT allogénique chez les patients pédiatriques atteints de maladies hématologiques.
Absorption
Le thiotépa est absorbé de manière peu fiable par le tractus gastro-intestinal: l'instabilité acide empêche l'administration orale de thiotépa.
Distribution
Le thiotépa est un composé hautement lipophile. Après administration intraveineuse, les concentrations plasmatiques de la substance active correspondent à un modèle à deux compartiments avec une phase de distribution rapide. Le volume de distribution du thiotépa est important et il a été signalé comme allant de 40,8 l / m2 à 75 l / m2, indiquant la distribution à l'eau corporelle totale. Le volume apparent de distribution du thiotépa semble indépendant de la dose administrée. La fraction non liée aux protéines plasmatiques est de 70 à 90%; une liaison insignifiante du thiotépa à la gamma globuline et une liaison minimale à l'albumine (10 à 30%) ont été rapportées.
Après administration intraveineuse, l'exposition au médicament CSF est presque équivalente à celle obtenue dans le plasma; le rapport moyen de l'ASC dans le LCR au plasma pour le thiotépa est de 0,93. Les concentrations plasmatiques de LCR et de TEPA, le premier métabolite actif signalé du thiotépa, dépassent les concentrations du composé d'origine.
Biotransformation
Le thiotépa subit un métabolisme hépatique rapide et étendu et des métabolites pourraient être détectés dans l'urine dans l'heure suivant la perfusion. Les métabolites sont des agents alkylants actifs mais le rôle qu'ils jouent dans l'activité antitumorale du thiotépa reste à élucider. Le thiotépa subit une désulfuration oxydante via les familles d'isoenzymes du cytochrome P450 CYP2B et CYP3A au métabolite majeur et actif TEPA (triéthylènephosphoramide). La quantité totale excrétée de thiotépa et de ses métabolites identifiés représente 54 à 100% de l'activité alkylante totale, ce qui indique la présence d'autres métabolites alkylants. Pendant la conversion des conjugués GSH en conjugués N-acétylcystéine, la GSH, la cystéinylglycine et la cystéine se forment. Ces métabolites ne se trouvent pas dans l'urine et, s'ils sont formés, sont probablement excrétés dans la bile ou sous forme de métabolites intermédiaires rapidement convertis en thiotépa-mercapturate.
Élimination
La clairance totale du thiotépa variait de 11,4 à 23,2 l / h / m2 La demi-vie d'élimination variait de 1,5 à 4,1 heures. Les métabolites identifiés TEPA, monochlorotepa et thiotepa-mercapturate sont tous excrétés dans l'urine. L'excrétion urinaire de thiotépa et de TEPA est presque terminée après 6 et 8 heures respectivement. La récupération urinaire moyenne du thiotépa et de ses métabolites est de 0,5% pour le médicament inchangé et le monochlorotepa, et de 11% pour le TEPA et le thiotépa-mercapturate.
Linéarité / non linéarité
Il n'y a aucune preuve claire de saturation des mécanismes de clairance métabolique à fortes doses de thiotépa.
Populations particulières
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du thiotépa à forte dose chez les enfants âgés de 2 à 12 ans ne semble pas varier de celle rapportée chez les enfants recevant 75 mg / m2 ou des adultes recevant des doses similaires.
Insuffisance rénale
Les effets de l'insuffisance rénale sur l'élimination du thiotepa n'ont pas été évalués.
Insuffisance hépatique
Les effets de l'insuffisance hépatique sur le métabolisme et l'élimination du thiotépa n'ont pas été évalués.
Aucune étude conventionnelle de toxicité à doses aiguës et répétées n'a été réalisée.
Le thiotépa s'est révélé génotoxique in vitro et in vivo, et cancérigène chez la souris et le rat.
Il a été démontré que le thiotépa altère la fertilité et interfère avec la spermatogenèse chez les souris mâles, et altère la fonction ovarienne chez les souris femelles. Il était tératogène chez la souris et le rat, et fœto-létal chez le lapin. Ces effets ont été observés à des doses inférieures à celles utilisées chez l'homme.
Préparation de Тиотепа-Тиоплекс
Des procédures de manipulation et d'élimination appropriées des médicaments anticancéreux doivent être envisagées. Toutes les procédures de transfert nécessitent une stricte adhérence aux techniques aseptiques, utilisant de préférence une hotte de sécurité à flux laminaire vertical.
Comme pour les autres composés cytotoxiques, il faut être prudent dans la manipulation et la préparation des solutions Тиотепа-Тиоплекс pour éviter tout contact accidentel avec la peau ou les muqueuses. Des réactions topiques associées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. En fait, l'utilisation de gants est recommandée pour préparer la solution pour perfusion. Si la solution de thiotépa entre accidentellement en contact avec la peau, la peau doit être immédiatement et soigneusement lavée avec du savon et de l'eau. Si le thiotépa entre accidentellement dans les muqueuses, il doit être soigneusement rincé à l'eau.
Reconstitution
Тиотепа-Тиоплекс doit être reconstitué avec 10 ml d'eau stérile pour injection.
À l'aide d'une seringue munie d'une aiguille, retirer aseptiquement 10 ml d'eau stérile pour injection.
Injectez le contenu de la seringue dans le flacon à travers le bouchon en caoutchouc.
Retirez la seringue et l'aiguille et mélangez manuellement par inversions répétées.
Seules des solutions incolores, sans particules, doivent être utilisées. Les solutions reconstituées peuvent parfois présenter une opalescence; de telles solutions peuvent encore être administrées.
Dilution supplémentaire dans la poche de perfusion
La solution reconstituée est hypotonique et doit être encore diluée avant l'administration avec 500 ml de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) solution injectable (1000 ml si la dose est supérieure à 500 mg) ou avec un volume approprié de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) afin d'obtenir une concentration finale de Тиотепа-Тиоплекс entre 0,5 et 1 mg / ml.
Administration
La solution de perfusion de Тиотепа-Тиоплекс doit être inspectée visuellement à la recherche de particules avant l'administration. Les solutions contenant un précipité doivent être jetées.
Avant et après chaque perfusion, la ligne de cathéter à demeure doit être rincée avec environ 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%).
La solution de perfusion doit être administrée aux patients à l'aide d'un kit de perfusion équipé d'un filtre en ligne de 0,2 µm. Le filtrage ne modifie pas la puissance de la solution.
Élimination
Тиотепа-Тиоплекс est à usage unique.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
