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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 19.03.2022
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L'oxaliplatine-Teva, utilisé en association avec le 5-fluorouracile / leucovorine, est indiqué pour:
- traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III chez les patients ayant subi une résection complète de la tumeur primaire.
- traitement du cancer colorectal avancé.
Oxaliplatin-Teva (injection d'oxaliplatine) doit être administré sous la supervision d'un médecin qualifié expérimenté dans l'utilisation d'agents chimiothérapeutiques cancéreux. Une prise en charge appropriée du traitement et des complications n'est possible que lorsque des installations de diagnostic et de traitement adéquates sont facilement disponibles.
Posologie
Administrer Oxaliplatin-Teva en association avec du 5-fluorouracile / leucovorine toutes les 2 semaines. Pour les maladies avancées, le traitement est recommandé jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Pour une utilisation adjuvante, le traitement est recommandé pour un total de 6 mois (12 cycles) :
Jour 1: Oxaliplatine-Teva 85 mg / m² de perfusion intraveineuse en 250-500 ml 5% d'injection de dextrose, Infusion intraveineuse de 200 mg / m² d'USP et de leucovorine dans une injection de 5% de dextrose, USP tous deux donnés plus de 120 minutes en même temps dans des sacs séparés à l'aide d'une ligne Y, suivi d'un bolus intraveineux de 5-fluorouracile à 400 mg / m² administré en 2 à 4 minutes, suivi d'une perfusion intraveineuse de 5-fluorouracile à 600 mg / m² dans une injection de 500 mL à 5% de de dextrose, USP (recommandé) en perfusion continue de 22 heures.
Jour 2: Leucovorine 200 mg / m² de perfusion intraveineuse sur 120 minutes, suivie d'un bolus intraveineux de 5-fluorouracile à 400 mg / m² administré sur 2 à 4 minutes, suivi d'une perfusion intraveineuse de 5-fluorouracile à 600 mg / m² dans 50% de de de dextrose Injection, USP (recommandé) en continu).
Figure 1
L'administration d'Oxaliplatin-Teva ne nécessite pas de préhydratation. Une prémédication avec des antiémétiques, y compris des bloqueurs 5-HT3 avec ou sans dexaméthasone, est recommandée.
Pour plus d'informations sur le 5-fluorouracile et la leucovorine, voir les inserts de colis respectifs.
Recommandations de modification de la dose
Avant les cycles de traitement ultérieurs, les patients doivent être évalués pour les toxicités cliniques et les tests de laboratoire recommandés. La prolongation du temps de perfusion de l'oxaliplatine-Teva de 2 heures à 6 heures peut atténuer les toxicités aiguës. Les temps de perfusion du 5-fluorouracile et de la leucovorine n'ont pas besoin d'être modifiés.
Thérapie adjuvante chez les patients atteints d'un cancer du côlon de stade III
La neuropathie et d'autres toxicités ont été classées à l'aide de la version 1 de l'échelle CTC NCI.
Pour les patients qui présentent des événements neurosensoriels persistants de grade 2 qui ne résolvent pas, une réduction de la dose d'Oxaliplatine-Teva à 75 mg / m² doit être envisagée. Pour les patients présentant des événements neurosensoriels persistants de grade 3, l'arrêt du traitement doit être envisagé. Le régime infusionnel 5-fluorouracile / leucovorine n'a pas besoin d'être modifié.
Une réduction de la dose d'Oxaliplatine-Teva à 75 mg / m² et de 5-fluorouracile infusionnel à 300 mg / m² bolus et 500 mg / m² de perfusion de 22 heures est recommandée pour les patients après récupération après une hypertrophie fébrile de grade 3/4, ou neutropénie de grade 4, ou. La dose suivante doit être retardée jusqu'à: neutrophiles ≥ 1,5 x 109/ L et plaquettes ≥ 75 x 109/L .
Modifications posologiques en thérapie chez les patients non traités et précédemment traités atteints d'un cancer colorectal avancé
La neuropathie a été classée à l'aide d'une échelle de neurotoxicité spécifique à l'étude. D'autres toxicités ont été classées par le NCI CTC, version 2.0.
Pour les patients qui présentent des événements neurosensoriels persistants de grade 2 qui ne résolvent pas, une réduction de la dose d'Oxaliplatine-Teva à 65 mg / m² doit être envisagée. Pour les patients présentant des événements neurosensoriels persistants de grade 3, l'arrêt du traitement doit être envisagé. Le régime à 5-fluorouracile / leucovorine n'a pas besoin d'être modifié.
Une réduction de la dose d'Oxaliplatine-Teva à 65 mg / m² et de 5-fluorouracile de 20% (bolus de 300 mg / m² et perfusion de 500 mg / m² de 22 heures) est recommandée pour les patients après récupération après une hypertrophénie gastro-intestinale de grade 3/4 (malgré), neutropénie ou neutrope 4. La dose suivante doit être retardée jusqu'à: neutrophiles ≥ 1,5 x 109/ L et plaquettes ≥ 75 x 109/L .
Modifications posologiques en thérapie pour les patients présentant une déficience rénale
Chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée, la dose recommandée d'Oxaliplatine-Teva est de 85 mg / m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la dose initiale recommandée d'Oxaliplatine-Teva doit être réduite à 65 mg / m².
Préparation de la solution de perfusion
Ne pas congeler et protéger de la lumière la solution concentrée.
Une dilution finale ne doit jamais être effectuée avec une solution de chlorure de sodium ou d'autres solutions contenant du chlorure.
La solution doit être encore diluée dans une solution de perfusion de 250 à 500 ml d'injection de de dextrose à 5%, USP
Après dilution avec 250-500 ml d'injection de de dextrose à 5%, USP, la durée de conservation est de 6 heures à température ambiante [20-25 ° C (68-77 ° F)] ou jusqu'à 24 heures sous réfrigération [2-8 ° C (36-46 ° F)]. Après dilution finale, la protection contre la lumière n'est pas requise.
L'oxaliplatine-Teva est incompatible en solution avec des médicaments alcalins ou des milieux (tels que des solutions de base de 5-fluorouracile) et ne doit pas être mélangé avec ceux-ci ni administré simultanément via la même ligne de perfusion. La ligne de perfusion doit être rincée avec une injection de 5% de dextrose, USP avant l'administration de tout médicament concomitant.
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration et jetés s'ils sont présents.
Les aiguilles ou les ensembles d'administration intraveineuse contenant des pièces en aluminium qui peuvent entrer en contact avec Oxaliplatin-Teva ne doivent pas être utilisés pour la préparation ou le mélange du médicament. L'aluminium aurait entraîné une dégradation des composés du platine.
Oxaliplatin-Teva ne doit pas être administré aux patients ayant des antécédents d'allergie connue à l'oxaliplatine-Teva ou à d'autres composés du platine.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Réactions allergiques
Voir AVERTISSEMENT EN BOÎTE
Une hypersensibilité de grade 3/4, y compris des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes, à Oxaliplatin-Teva a été observée chez 2 à 3% des patients atteints de cancer du côlon. Ces réactions allergiques qui peuvent être fatales peuvent survenir dans les minutes suivant l'administration et à tout cycle, et étaient de nature et de gravité similaires à celles rapportées avec d'autres composés contenant du platine, tels que les éruptions cutanées, l'urticaire, l'érythème, le prurit et, rarement, bronchospasme et hypotension. Les symptômes associés aux réactions d'hypersensibilité rapportées chez les patients non traités précédemment étaient l'urticaire, le prurit, les bouffées vasomotrices du visage, la diarrhée associée à la perfusion d'oxaliplatine, l'essoufflement, le bronchospasme, la diaphorèse, les douleurs thoraciques, l'hypotension, la désorientation et la syncope. Ces réactions sont généralement gérées avec une épinéphrine standard, un corticostéroïde, un traitement antihistaminique et nécessitent l'arrêt du traitement. Rechallenge est contre-indiqué chez ces patients. Des décès liés à la drogue associés aux composés du platine dus à l'anaphylaxie ont été signalés.
Toxicité neurologique
Neuropathie
L'oxaliplatine-Teva est associée à deux types de neuropathie:
Une neuropathie sensorielle aiguë, réversible, principalement périphérique, qui est à début précoce, survenant dans les heures ou un à deux jours suivant l'administration, qui disparaît dans les 14 jours, et qui se reproduit fréquemment avec d'autres doses. Les symptômes peuvent être précipités ou exacerbés par l'exposition à la température froide ou aux objets froids et ils se présentent généralement sous forme de paresthésie transitoire, de dysesthésie et d'hypoesthésie dans les mains, les pieds, la zone périorale ou la gorge. Un spasme à la mâchoire, une sensation anormale de la langue, une dysarthrie, des douleurs oculaires et une sensation de pression thoracique ont également été observés. Le schéma aigu et réversible de la neuropathie sensorielle a été observé chez environ 56% des patients de l'étude qui ont reçu Oxaliplatin-Teva avec 5-fluorouracile / leucovorine. Dans tout cycle individuel, une neurotoxicité aiguë a été observée chez environ 30% des patients. Chez les patients adjuvants, le cycle médian d'apparition de la neuropathie sensorielle périphérique de grade 3 était de 9 chez les patients précédemment traités, le nombre médian de cycles administrés sur l'Oxaliplatin-Teva avec un bras combiné 5-fluorouracile / leucovorine était de 6.
Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée observé chez 1 à 2% (grade 3/4) des patients non traités auparavant pour un cancer colorectal avancé, et les patients précédemment traités, se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée, sans laryngospasme ni bronchospasme ( pas de stridor ou respiration sifflante). La glace (prophylaxie de la mucite) doit être évitée pendant la perfusion d'Oxaliplatine-Teva car la température froide peut exacerber les symptômes neurologiques aigus.
Une neuropathie sensorielle persistante (> 14 jours), principalement périphérique, qui est généralement caractérisée par des paresthésies, des dysesthésies, des hypoesthésies, mais peut également inclure des déficits de proprioception qui peuvent interférer avec les activités quotidiennes (par ex., écriture, boutonnage, déglutition et difficulté à marcher à partir d'une proprioception altérée). Ces formes de neuropathie sont survenues chez 48% des patients de l'étude recevant Oxaliplatin-Teva avec 5-fluorouracile / leucovorine. Une neuropathie persistante peut survenir sans aucun événement de neuropathie aiguë préalable. La majorité des patients (80%) qui ont développé une neuropathie persistante de grade 3 ont progressé à partir d'événements antérieurs de grade 1 ou 2. Ces symptômes peuvent s'améliorer chez certains patients à l'arrêt de l'oxaliplatine-Teva.
Dans l'essai adjuvant sur le cancer du côlon, la neuropathie a été classée à l'aide d'un module pré-répertorié dérivé de la section neuro-sensorielle de l'échelle des critères de toxicité communs (NCI CTC) du National Cancer Institute, version 1, comme suit:
Tableau 1: NCI CTC Grading for Neuropathy in Adjuvant Patients
Grade | Définition |
0e année | Aucun changement ou aucun |
1re année | Paresthésies légères, perte de réflexes tendineux profonds |
2e année | Perte sensorielle objective légère ou modérée, paresthésies modérées |
3e année | Perte sensorielle objective sévère ou paresthésies qui interfèrent avec la fonction |
4e année | Sans objet |
Une neuropathie sensorielle périphérique a été rapportée chez des patients adjuvants traités par l'association Oxaliplatine-Teva avec une fréquence de 92% (tous grades) et 13% (grade 3). Au suivi de 28 jours après le dernier cycle de traitement, 60% de tous les patients avaient une note (1re année = 40%, 2e année = 16%, 3e année = 5%) neuropathie sensorielle périphérique diminuant à 39% à 6 mois de suivi (1re année = 31%, 2e année = 7%, 3e année = 1%) et 21% à 18 mois de suivi (1re année = 17%, 2e année = 3%, 3e année = 1%).
Dans les études avancées sur le cancer colorectal, la neuropathie a été classée à l'aide d'une échelle de neurotoxicité spécifique à l'étude, qui était différente de l'échelle CTC NCI, version 2.0 (voir au dessous de).
Tableau 2: Échelle de classement des paresthésies / dysesthésies chez les patients atteints de cancer colorectal avancé
Grade | Définition |
1re année | Résolu et n'interférait pas avec le fonctionnement |
2e année | Interféré avec la fonction mais pas les activités quotidiennes |
3e année | Douleur ou déficience fonctionnelle qui interférait avec les activités quotidiennes |
4e année | Déficience persistante invalidante ou mortelle |
Dans l'ensemble, une neuropathie a été rapportée chez des patients non traités auparavant pour un cancer colorectal avancé chez 82% (tous les grades) et 19% (grade 3/4), et chez les patients précédemment traités chez 74% (tous grades) et 7% (grade 3/4 ) événements. Aucune information concernant la réversibilité de la neuropathie n'était disponible dans l'essai pour les patients qui n'avaient pas été traités auparavant pour un cancer colorectal.
Syndrome réversible de leucoencéphalopathie
Un syndrome réversible de leucoencéphalopathie postérieure (RPLS, également connu sous le nom de PRES, syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure) a été observé dans les essais cliniques (<0,1%) et l'expérience post-commercialisation. Les signes et symptômes de la SPLR peuvent être des maux de tête, une altération du fonctionnement mental, des convulsions, une vision anormale du flou à la cécité, associés ou non à l'hypertension. Le diagnostic de RPLS est basé sur une confirmation par imagerie cérébrale.
Neutropénie sévère
Une neutropénie de grade 3 ou 4 est survenue chez 41 à 44% des patients atteints d'un cancer colorectal traités par Oxaliplatin-Teva en association avec le 5-fluracile (5-FU) et la leucovorine contre 5% avec le 5-FU plus la leucovorine seule. Une septicémie, une septicémie neutropénique et un choc septique ont été rapportés chez des patients traités par Oxaliplatin-Teva, y compris des conséquences fatales.
Retarder l'oxaliplatine-Teva jusqu'à ce que les neutrophiles soient ≥ 1,5 x 109/ L. Retenir Oxaliplatin-Teva pour septicémie ou choc septique. La dose réduit l'oxaliplatine-Teva après récupération d'une neutropénie de grade 4 ou d'une neutropénie fébrile.
Toxicité pulmonaire
L'oxaliplatine-Teva a été associée à une fibrose pulmonaire (<1% des patients étudiés), qui peut être mortelle. L'incidence combinée de la toux et de la dyspnée était de 7,4% (n'importe quelle classe) et <1% (grade 3) sans événements de grade 4 dans le bras Oxaliplatin-Teva plus infusionnel 5-fluorouracile / leucovorine contre 4,5% (n'importe quelle classe) et aucun événement de grade 3 et 0,1% de grade 4 dans le bras infusionnel 5fluorouracile / leucovorine seul chez les patients atteints de cancer du côlon adjuvant. Dans cette étude, un patient est décédé d'une pneumonie éosinophile dans le bras combiné Oxaliplatine-Teva. L'incidence combinée de la toux, la dyspnée et l'hypoxie étaient de 43% (n'importe quelle classe) et 7% (grade 3 et 4) dans le bras Oxaliplatine-Teva plus 5-fluorouracile / leucovorine contre 32% (n'importe quelle classe) et 5% (grade 3 et 4) dans le bras irinotécan plus 5-fluorouracile / leucovorine d'une durée inconnue pour les patients atteints d'un cancer colorectal non traité auparavant. En cas de symptômes respiratoires inexpliqués tels que toux non productive, dyspnée, crépitements ou infiltrats pulmonaires radiologiques, l'oxaliplatine-Teva doit être interrompue jusqu'à ce qu'une enquête pulmonaire plus approfondie exclue la maladie pulmonaire interstitielle ou la fibrose pulmonaire.
Hépatotoxicité
Hépatotoxicité comme en témoigne l'étude adjuvante, par augmentation des transaminases (57% contre. 34%) et la phosphatase alcaline (42% contre. 20%) a été observé plus fréquemment dans le bras combiné Oxaliplatine-Teva que dans le bras témoin. L'incidence de l'augmentation de la bilirubine était similaire sur les deux bras. Les changements notés sur les biopsies hépatiques comprennent: la péliose, l'hyperplasie régénérative nodulaire ou les altérations sinusoïdales, la fibrose périsinoïdale et les lésions veino-occlusives. Les troubles vasculaires hépatiques doivent être pris en compte et, le cas échéant, doivent être étudiés en cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou d'hypertension portale, qui ne peuvent pas être expliqués par les métastases hépatiques.
Toxicité cardiovasculaire
Un allongement de l'intervalle QT et des arythmies ventriculaires, y compris une torsade de pointes fatale, ont été rapportés lors d'expériences post-commercialisation après l'administration d'Oxaliplatine-Teva. La surveillance ECG est recommandée si le traitement est instauré chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmies, de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT, y compris les antiarythmiques de classe Ia et III et les anomalies électrolytiques. Hypokaliémie ou hypomagnésémie correctes avant le début de l'oxaliplatine-Teva et surveiller ces électrolytes périodiquement pendant le traitement. Évitez l'oxaliplatine-Teva chez les patients atteints du syndrome congénital du QT long.
Rhabdomyolyse
Une rhabdomyolyse, y compris des cas mortels, a été rapportée chez des patients traités par Oxaliplatine-Teva. Cesser l'oxaliplatine-Teva en cas de signes ou de symptômes de rhabdomyolyse..
Utiliser en grossesse
Catégorie de grossesse D
L'oxaliplatine-Teva peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'oxaliplatine-Teva chez la femme enceinte. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter de devenir enceintes pendant le traitement par Oxaliplatin-Teva..
Tests de laboratoire recommandés
Une surveillance standard du nombre de globules blancs avec différentiel, hémoglobine, numération plaquettaire et chimies sanguines (y compris ALT, AST, bilirubine et créatinine) est recommandée avant chaque cycle Oxaliplatine-Teva.
Des rapports ont été publiés pendant l'étude et la surveillance post-commercialisation du temps de prothrombine prolongé et de l'INR parfois associés à une hémorragie chez les patients qui ont reçu de l'oxaliplatine-Teva plus du 5-fluorouracile / leucovorine pendant qu'ils étaient sous anticoagulants. Les patients recevant de l'oxaliplatine-Teva plus du 5-fluorouracile / leucovorine et nécessitant des anticoagulants oraux peuvent nécessiter une surveillance plus étroite.
Information sur le conseil aux patients
Conseillez aux patients:
- Attendre des effets secondaires de l'oxaliplatine-Teva, en particulier ses effets neurologiques, à la fois les effets aigus et réversibles et la toxicité neurosensorielle persistante. Les patients doivent être informés que la toxicité neurosensorielle aiguë peut être précipitée ou exacerbée par l'exposition à des objets froids ou froids.
- Pour éviter les boissons froides, utilisez de la glace et devez couvrir la peau exposée avant l'exposition à la température froide ou aux objets froids.
- Du risque d'insuffisance sanguine et de contacter immédiatement leur médecin en cas de fièvre, notamment si elle est associée à une diarrhée persistante, ou si des signes d'infection se développent.
- Pour contacter leur médecin en cas de vomissements persistants, de diarrhée, de signes de déshydratation, de toux ou de difficultés respiratoires ou de signes de réaction allergique.
- Faire preuve de prudence lors de la conduite et de l'utilisation de machines. Aucune étude sur les effets de l'aptitude à utiliser des voitures et des machines n'a été réalisée; cependant, traitement à l'oxaliplatine entraînant un risque accru de vertiges, nausées et vomissements, et d'autres symptômes neurologiques qui affectent la marche et l'équilibre peuvent entraîner une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
- Parmi les effets potentiels des anomalies visuelles, en particulier la perte de vision transitoire (réversible après l'arrêt du traitement), qui peuvent affecter la capacité des patients à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude à long terme sur les animaux n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène de l'oxaliplatine. L'oxaliplatine n'était pas mutagène aux bactéries (test d'Ames) mais était mutagène aux cellules de mammifères in vitro (Dosage du lymphome de souris L5178Y). L'oxaliplatine était clastogène à la fois in vitro (aberration chromosomique dans les lymphocytes humains) et in vivo (test de micronoyau de moelle osseuse de souris).
Dans une étude de fertilité, les rats mâles ont reçu de l'oxaliplatine à 0, 0,5, 1 ou 2 mg / kg / jour pendant cinq jours tous les 21 jours pour un total de trois cycles avant l'accouplement avec des femelles ayant reçu deux cycles d'oxaliplatine sur le même calendrier. Une dose de 2 mg / kg / jour (moins d'un septième de la dose humaine recommandée sur la base de la surface corporelle) n'a pas affecté le taux de grossesse, mais a provoqué une mortalité développementale (augmentation des résorptions précoces, diminution des fœtus vivants, diminution des naissances vivantes) et retard de croissance (diminution du poids fœtal).
Des lésions testiculaires, caractérisées par une dégénérescence, une hypoplasie et une atrophie, ont été observées chez des chiens ayant reçu de l'oxaliplatine à 0,75 mg / kg / jour x 5 jours tous les 28 jours pendant trois cycles. Un niveau sans effet n'a pas été identifié. Cette dose quotidienne représente environ un sixième de la dose humaine recommandée sur la base de la surface corporelle.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse D
Basé sur une interaction directe avec l'ADN, l'oxaliplatine-Teva peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'oxaliplatine-Teva chez la femme enceinte. Des études de toxicité pour la reproduction chez le rat ont démontré des effets indésirables sur la fertilité et le développement embryo-fœtal à des doses maternelles inférieures à la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent être avisées d'éviter de devenir enceintes et d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Oxaliplatin-Teva.
Des rats gravides ont reçu de l'oxaliplatine à moins d'un dixième de la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle pendant les jours de gestation 1 à 5 (préimplantation), 6 à 10 ou 11 à 16 (pendant l'organogenèse). L'oxaliplatine a provoqué une mortalité développementale (augmentation des résorptions précoces) lorsqu'il est administré les jours 6-10 et 11-16 et a affecté négativement la croissance fœtale (diminution du poids fœtal, ossification retardée) lorsqu'il est administré les jours 6 à 10. L'administration d'oxaliplatine à des rats mâles et femelles avant l'accouplement a entraîné une perte post-implantation de 97% chez les animaux qui ont reçu environ un septième de la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle.
Mères infirmières
On ne sait pas si l'oxaliplatine-Teva ou ses dérivés sont excrétés dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités d'Oxaliplatin-Teva, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour le mère.
Utilisation pédiatrique
L'efficacité de l'oxaliplatine chez les enfants n'a pas été établie. L'oxaliplatine a été testé dans 2 essais de phase 1 et 2 de phase 2 chez 235 patients âgés de 7 mois à 22 ans atteints de tumeurs solides (voir ci-dessous) et aucune activité significative n'a été observée.
Dans une étude de phase 1/2, l'oxaliplatine a été administré en perfusion intraveineuse de 2 heures les jours 1, 8 et 15 toutes les 4 semaines (1 cycle), pendant un maximum de 6 cycles, à 43 patients atteints de tumeurs solides malignes réfractaires ou en rechute , principalement neuroblastome et ostéosarcome. Vingt-huit patients pédiatriques dans l'étude de phase 1 ont reçu de l'oxaliplatine à 6 doses commençant à 40 mg / m² avec une escalade à 110 mg / m². La toxicité limitant la dose (DLT) était une neuropathie sensorielle à la dose de 110 mg / m². Quinze patients ont reçu de l'oxaliplatine à une dose de 90 mg / m² par voie intraveineuse dans la partie de phase 2 de l'étude. À cette dose, la paresthésie (60%, G3 / 4: 7%), la fièvre (40%, G3 / 4: 7%) et la thrombocytopénie (40%, G3 / 4: 27%) ont été les principaux effets indésirables. Aucune réponse n'a été observée.
Dans une deuxième étude de phase 1, l'oxaliplatine a été administré à 26 patients pédiatriques en perfusion intraveineuse de 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines (1 cycle) à 5 doses commençant à 100 mg / m² avec escalade à 160 mg / m², pour un maximum de 6 cycles. Dans une cohorte distincte, l'oxaliplatine 85 mg / m² a été administré le jour 1 toutes les 2 semaines, pour un maximum de 9 doses. Les patients avaient des tumeurs solides métastatiques ou non résécables, principalement un neuroblastome et un ganglieuroblastome. Aucune réponse n'a été observée. Le DLT était une neuropathie sensorielle à la dose de 160 mg / m². Sur la base de ces études, l'oxaliplatine 130 mg / m² en perfusion intraveineuse de 2 heures le jour 1 toutes les 3 semaines (1 cycle) a été utilisé dans des études de phase II ultérieures. Une dose de 85 mg / m² au jour 1 toutes les 2 semaines s'est également avérée tolérable.
Dans une étude de phase 2, 43 patients pédiatriques atteints de tumeurs du SNC embryonnaires récurrentes ou réfractaires ont reçu 130 mg / m² d'oxaliplatine toutes les 3 semaines pendant une période maximale de 12 mois en l'absence de maladie évolutive ou de toxicité inacceptable. Chez les patients <10 kg, la dose d'oxaliplatine utilisée était de 4,3 mg / kg. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la leucopénie (67%, G3 / 4: 12%), l'anémie (65%, G3 / 4: 5%), la thrombocytopénie (65%, G3 / 4: 26%), les vomissements (65%, G3 / 4: 7%), neutropénie. Une réponse partielle a été observée.
Dans une deuxième étude de phase 2, 123 patients pédiatriques atteints de tumeurs solides récurrentes, y compris le neuroblastome, ostéosarcome, Sarcome d'aile ou PNET périphérique, épendymome, rhabdomyosarcome, hépatoblastome, astrocytome de haute qualité, Gliome de tige cérébrale, astrocytome de faible qualité, tumeur maligne des cellules germinales et autres tumeurs d'intérêt ont reçu 130 mg / m² d'oxaliplatine toutes les 3 semaines pendant un maximum de 12 mois ou 17 cycles. Chez les patients <12 mois, la dose d'oxaliplatine utilisée était de 4,3 mg / kg. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la neuropathie sensorielle (52%, G3 / 4: 12%), la thrombocytopénie (37%, G3 / 4: 17%), l'anémie (37%, G3 / 4: 3% (4%), ALT augmenté (24%, G3 / 4). Deux réponses partielles ont été observées.
Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltrable ont été évalués chez 105 patients pédiatriques au cours du premier cycle. La clairance moyenne chez les patients pédiatriques estimée par l'analyse pharmacocinétique de population était de 4,7 L / h. La variabilité inter-patients de la clairance du platine chez les patients cancéreux pédiatriques était de 41%. Les paramètres pharmacocinétiques moyens du platine dans l'ultrafiltrat étaient une Cmax de 0,75 ± 0,24 mcg / mL, AUC0-48 de 7,52 ± 5,07 mcg • h / mL et AUCinf de 8,83 ± 1,57 mcg • h / mL à 85 mg / m² d'oxaliplatine et Cmax de 1,10 ± 0,43 mcg / mL, ASC 0-48 de 9,74 ± 2,52 mcg • h / mL et ASCinf de 17,3 ± 5,34 mcg • h / mL à 130 mg / m² d'oxaliplatine.
Utilisation gériatrique
Aucun effet significatif de l'âge sur la clairance du platine ultrafiltrable n'a été observé.
Dans l'essai clinique randomisé contre le cancer du côlon de thérapie adjuvante, 723 patients traités par Oxaliplatine-Teva et 5-fluorouracile / leucovorine infusionnels avaient <65 ans et 400 patients avaient ≥ 65 ans.
Une analyse descriptive du sous-groupe a démontré que l'amélioration du DFS pour le bras combiné Oxaliplatine-Teva par rapport au bras infusionnel 5-fluorouracile / leucovorine seul semblait être maintenue entre les sexes. L'effet de l'oxaliplatine-Teva chez les patients ≥ 65 ans n'était pas concluant. Des tailles de sous-groupes insuffisantes ont empêché l'analyse par race. Les patients ≥ 65 ans recevant la thérapie combinée Oxaliplatine-Teva ont présenté plus de granulocytopénie de grade 3-4 que les patients <65 ans (45% contre 39%).
Dans l'essai clinique randomisé du cancer colorectal avancé non traité pour Oxaliplatin-Teva, 160 patients traités par Oxaliplatin-Teva et 5-fluorouracile / leucovorine avaient <65 ans et 99 patients étaient ≥ 65 ans. Les mêmes améliorations de l'efficacité du taux de réponse, du temps de progression tumorale et de la survie globale ont été observées chez les patients ≥ 65 ans que dans la population globale de l'étude. Dans l'essai clinique randomisé d'Oxaliplatin-Teva, 95 patients traités par Oxaliplatin-Teva et 5-fluorouracile / leucovorine, précédemment traités pour le cancer colorectal avancé, étaient <65 ans et 55 patients étaient ≥ 65 ans. Les taux d'effets indésirables globaux, y compris les événements de grade 3 et 4, étaient similaires entre et au sein des armes dans les différents groupes d'âge dans toutes les études. L'incidence de la diarrhée, de la déshydratation, de l'hypokaliémie, de la leucopénie, de la fatigue et de la syncope était plus élevée chez les patients ≥ 65 ans. Aucun ajustement de la dose initiale n'était nécessaire chez les patients ≥ 65 ans.
Patients atteints de déficience rénale
L'exposition (ASC) du platine non lié dans l'ultrafiltrat plasmatique a tendance à augmenter chez les patients insuffisants rénaux. La prudence et une surveillance étroite doivent être exercées lorsque l'oxaliplatine-Teva est administrée à des patients atteints d'insuffisance rénale. Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale d'Oxaliplatin-Teva chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 50-80 ml / min) ou modérée (clairance de la créatinine = 30-49 ml / min). Cependant, la dose initiale d'Oxaliplatin-Teva doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min).
Les effets indésirables graves suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:
- Anaphylaxie et réactions allergiques
- Neuropathie
- Neutropénie sévère
- Toxicités pulmonaires
- Hépatotoxicité
- Toxicités cardiovasculaires
- Rhabdomyolyse
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Plus de 1100 patients atteints d'un cancer du côlon de stade II ou III et plus de 4000 patients atteints d'un cancer colorectal avancé ont été traités dans des études cliniques avec Oxaliplatin-Teva. Les effets indésirables les plus courants chez les patients atteints d'un cancer du côlon de stade II ou III recevant un traitement adjuvant étaient la neuropathie sensorielle périphérique, la neutropénie, la thrombocytopénie, l'anémie, les nausées, l'augmentation des transaminases et de la phosphatase alcaline, la diarrhée, les vomissements, la fatigue et la stomatite. Les effets indésirables les plus courants chez les patients non traités et traités auparavant étaient les neuropathies sensorielles périphériques, la fatigue, la neutropénie, les nausées, les vomissements et la diarrhée.
Thérapie adjuvante combinée avec l'oxaliplatine-Teva et la 5-fluorouracile / leucovorine infusionnelle chez les patients atteints du cancer du côlon
Mille cent huit patients atteints d'un cancer du côlon de stade II ou III, qui avaient subi une résection complète de la tumeur primaire, ont été traités dans une étude clinique avec Oxaliplatin-Teva en association avec du 5-fluorouracile / leucovorine infusionnel. L'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 était de 70% sur le bras combiné Oxaliplatine-Teva et de 31% sur le bras infusif 5-fluorouracile / leucovorine. Les effets indésirables de cet essai sont présentés dans les tableaux ci-dessous. L'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables s'est produit chez 15% des patients recevant Oxaliplatin-Teva et 5-fluorouracile / leucovorine. Le 5fluorouracile / leucovorine et l'oxaliplatine-Teva sont associés à des effets indésirables gastro-intestinaux ou hématologiques. Lorsque l'oxaliplatine-Teva est administré en association avec de la 5fluorouracile / leucovorine, l'incidence de ces événements est augmentée.
L'incidence des décès dans les 28 jours suivant le dernier traitement, quelle que soit la causalité, était de 0,5% (n = 6) dans la combinaison Oxaliplatine-Teva et dans les bras infusifs 5-fluorouracile / leucovorine, respectivement. Les décès dans les 60 jours suivant le début du traitement étaient de 0,3% (n = 3) dans l'association Oxaliplatin-Teva et dans les bras infusionnels 5-fluorouracile / leucovorine, respectivement. Sur le bras combiné Oxaliplatine-Teva, 3 décès étaient dus à une septicémie / septicémie neutropénique, 2 à des saignements intracérébraux et un à une pneumonie éosinophile. Sur le bras 5-fluorouracile / leucovorine, un décès était dû au suicide, 2 au syndrome de Steven-Johnson (1 patient avait également une septicémie), 1 cause inconnue, 1 infarctus cérébral anoxique et 1 rupture probable de l'aorte abdominale.
Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés dans l'essai clinique de cancer du côlon par traitement adjuvant par système corporel et ordre décroissant de fréquence dans l'Oxaliplatine-Teva et bras 5-fluorouracile / leucovorine infusionnel pour les événements avec des incidences globales ≥ 5% et pour la NCI grade 3 / 4 événements avec incidences ≥ 1%.
Tableau 3: Effets indésirables signalés chez les patients atteints de cancer du côlon recevant un traitement adjuvant (≥ 5% de tous les patients et avec ≥ 1% d'événements de grade NCI 3/4)
Réaction indésirable (OMS / Pref) | Oxaliplatine-Teva + 5-FU / LV N = 1108 | 5-FU / LV N = 1111 | ||
Tous les grades (%) | 3/4 (%) | Tous les grades (%) | 3/4 (%) | |
Tout événement | 100 | 70 | 99 | 31 |
Allergie / immunologie | ||||
Réaction allergique | 10 | 3 | 2 | <1 |
Symptômes constitutionnels / douleur | ||||
Fatigue | 44 | 4 | 38 | 1 |
Douleur abdominale | 18 | 1 | 17 | 2 |
Dermatologie / peau | ||||
Trouble cutané | 32 | 2 | 36 | 2 |
Réaction au site d'injection1 | 11 | 3 | 10 | 3 |
Gastro-intestinal | ||||
Nausées | 74 | 5 | 61 | 2 |
Diarrhée | 56 | 11 | 48 | 7 |
Vomissements | 47 | 6 | 24 | 1 |
Stomatite | 42 | 3 | 40 | 2 |
Anorexie | 13 | 1 | 8 | <1 |
Fièvre / Infection | ||||
Fièvre | 27 | 1 | 12 | 1 |
Infection | 25 | 4 | 25 | 3 |
Neurologie | ||||
Nuropathie sensorielle périphérique globale | 92 | 12 | 16 | <1 |
1Comprend une thrombose liée au cathéter |
Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés dans l'essai clinique de cancer du côlon par traitement adjuvant par système corporel et ordre décroissant de fréquence dans l'Oxaliplatine-Teva et bras 5-fluorouracile / leucovorine infusionnel pour les événements avec des incidences globales ≥ 5% mais avec des incidences <1% Événements de grade NCI 3/4.
Tableau 4: Effets indésirables signalés chez les patients atteints de cancer du côlon recevant un traitement adjuvant (≥ 5% de tous les patients, mais avec <1% d'événements NCI de grade 3/4)
Réaction indésirable (OMS / Pref) | Oxaliplatine-Teva + 5-FU / LV N = 1108 | 5-FU / LV N = 1111 |
Tous les grades (%) | Tous les grades (%) | |
Allergie / immunologie | ||
Rhinite | 6 | 8 |
Symptômes constitutionnels / Douleur / Oculaire / Visuel | ||
Épistaxis | 16 | 12 |
Augmentation du poids | 10 | 10 |
Conjonctivite | 9 | 15 |
Maux de tête | 7 | 5 |
Dyspnée | 5 | 3 |
Douleur | 5 | 5 |
Lacrimation anormale | 4 | 12 |
Dermatologie / peau | ||
Alopécie | 30 | 28 |
Gastro-intestinal | ||
Constipation | 22 | 19 |
Perversion gustative | 12 | 8 |
Dyspepsie | 8 | 5 |
Métabolique | ||
Alcaline phosphate augmentée | 42 | 20 |
Neurologie | ||
Perturbation sensorielle | 8 | 1 |
Bien que les événements spécifiques puissent varier, la fréquence globale des effets indésirables était similaire chez les hommes et les femmes et chez les patients <65 et ≥ 65 ans. Cependant, les événements de grade 3/4 suivants étaient plus fréquents chez les femmes: diarrhée, fatigue, granulocytopénie, nausées et vomissements. Chez les patients ≥ 65 ans, l'incidence de la diarrhée et de la granulocytopénie de grade 3/4 était plus élevée que chez les patients plus jeunes. Des tailles de sous-groupes insuffisantes ont empêché l'analyse de la sécurité par race. Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés chez ≥ 2% et <5% des patients de l'Oxaliplatin-Teva et du bras combiné 5-fluorouracile / leucovorine (répertorié par ordre décroissant de fréquence): douleur, leucopénie, diminution de poids, toux.
Le nombre de patients ayant développé des tumeurs malignes secondaires était similaire; 62 dans le bras combiné Oxaliplatine-Teva et 68 dans le bras infusionnel 5-fluorouracile / leucovorine. Une analyse exploratoire a montré que le nombre de décès dus à des tumeurs malignes secondaires était de 1,96% dans le bras combiné Oxaliplatine-Teva et de 0,98% dans le bras infusionnel 5-fluorouracile / leucovorine. De plus, le nombre de décès cardiovasculaires était de 1,4% dans le bras combiné Oxaliplatine-Teva contre 0,7% dans le bras infusionnel 5-fluorouracile / leucovorine. La signification clinique de ces résultats est inconnue.
Patients précédemment non traités pour le cancer colorectal avancé
Deux cent cinquante-neuf patients ont été traités dans le bras combiné Oxaliplatine-Teva et 5-fluorouracile / leucovorine de l'essai randomisé chez des patients non traités auparavant pour un cancer colorectal avancé. Le profil des effets indésirables dans cette étude était similaire à celui observé dans d'autres études et les effets indésirables de cet essai sont présentés dans les tableaux ci-dessous. Le 5-fluorouracile et l'oxaliplatine-Teva sont associés à des effets indésirables gastro-intestinaux et hématologiques. Lorsque l'oxaliplatine-Teva est administré en association avec le 5-fluorouracile, l'incidence de ces événements est augmentée.
L'incidence des décès dans les 30 jours suivant le traitement dans l'étude sur le cancer colorectal non traitée auparavant, quelle que soit la causalité, était de 3% avec l'association Oxaliplatine-Teva et 5-fluorouracile / leucovorine, 5% avec l'irinotécan plus 5-fluorouracile / leucovorine, et 3% avec Oxaliplatinecane-Teva plus. Les décès dans les 60 jours suivant le début du traitement étaient de 2,3% avec l'association Oxaliplatine-Teva et 5-fluorouracile / leucovorine, 5,1% avec l'irinotécan plus 5-fluorouracile / leucovorine et 3,1% avec l'oxaliplatine-Teva plus l'irinotécan. Le tableau suivant présente les effets indésirables signalés dans l'étude du cancer colorectal avancé non traitée par système corporel et l'ordre décroissant de fréquence dans le bras combiné Oxaliplatine-Teva et 5-fluorouracile / leucovorine pour les événements avec des incidences globales ≥ 5% et pour la classe 3 / 4 événements avec incidences ≥ 1%.
Tableau 5: Effets indésirables signalés chez les patients précédemment non traités pour un essai clinique avancé sur le cancer colorectal (≥ 5% de tous les patients et avec ≥ 1% d'événements NCI de grade 3/4)
Réaction indésirable (OMS / Pref) | Oxaliplatine-Teva + 5-FU / LV N = 259 | irinotécan + 5-FU / LV N = 256 | Oxaliplatine-Teva + irinotécan N = 258 | |||
Tous les grades (%) | 3/4 (%) | Tous les grades (%) | 3/4 (%) | Tous les grades (%) | 3/4 (%) | |
Tout événement | 99 | 82 | 98 | 70 | 99 | 76 |
Allergie / immunologie | ||||||
Hypersensibilité | 12 | 2 | 5 | 0 | 6 | 1 |
Cardiovasculaire | ||||||
Thrombose | 6 | 5 | 6 | 6 | 3 | 3 |
Hypotension | 5 | 3 | 6 | 3 | 4 | 3 |
Symptômes constitutionnels / Douleur / Oculaire / Visuel | ||||||
Fatigue | 70 | 7 | 58 | 11 | 66 | 16 |
Douleur abdominale | 29 | 8 | 31 | 7 | 39 | 10 |
Myalgie | 14 | 2 | 6 | 0 | 9 | 2 |
Douleur | 7 | 1 | 5 | 1 | 6 | 1 |
Vision anormale | 5 | 0 | 2 | 1 | 6 | 1 |
Névralgie | 5 | 0 | 0 | 0 | 2 | 1 |
Dermatologie / peau | ||||||
Réaction cutanée - main / pied | 7 | 1 | 2 | 1 | 1 | 0 |
Réaction au site d'injection | 6 | 0 | 1 | 0 | 4 | 1 |
Gastro-intestinal | ||||||
Nausées | 71 | 6 | 67 | 15 | 83 | 19 |
Diarrhée | 56 | 12 | 65 | 29 | 76 | 25 |
Vomissements | 41 | 4 | 43 | 13 | 64 | 23 |
Stomatite | 38 | 0 | 25 | 1 | 19 | 1 |
Anorexie | 35 | 2 | 25 | 4 | 27 | 5 |
Constipation | 32 | 4 | 27 | 2 | 21 | 2 |
Colostomie diarrhée | 13 | 2 | 16 | 7 | 16 | 3 |
NOS gastro-intestinal * | 5 | 2 | 4 | 2 | 3 | 2 |
Hématologie / Infection | ||||||
Infection normale ANC ** | 10 | 4 | 5 | 1 | 7 | 2 |
Infection faible ANC ** | 8 | 8 | 12 | 11 | 9 | 8 |
Lymphopénie | 6 | 2 | 4 | 1 | 5 | 2 |
Neutropénie fébrile | 4 | 4 | 15 | 14 | 12 | 11 |
Hépatique / Métabolique / Laboratoire / Iténal | ||||||
Hyperglycémie | 14 | 2 | 11 | 3 | 12 | 3 |
Hypokaliémie | 11 | 3 | 7 | 4 | 6 | 2 |
Déshydratation | 9 | 5 | 16 | 11 | 14 | 7 |
Hypoalbuminémie | 8 | 0 | 5 | 2 | 9 | 1 |
Hyponatrémie | 8 | 2 | 7 | 4 | 4 | 1 |
Fréquence urinaire | 5 | 1 | 2 | 1 | 3 | 1 |
Neurologie | ||||||
Neuropathie globale | 82 | 19 | 18 | 2 | 69 | 7 |
Paresthésies | 77 | 18 | 16 | 2 | 62 | 6 |
Dysesthésies pharyngo-laryngées | 38 | 2 | 1 | 0 | 28 | 1 |
Neuro-sensoriel | 12 | 1 | 2 | 0 | 9 | 1 |
Neuro NOS * | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 |
Pulmonaire | ||||||
Toux | 35 | 1 | 25 | 2 | 17 | 1 |
Dyspnée | 18 | 7 | 14 | 3 | 11 | 2 |
Hoquet | 5 | 1 | 2 | 0 | 3 | 2 |
* Non spécifié ailleurs ** Nombre absolu de neutrophiles |
Le tableau suivant présente les effets indésirables signalés dans l'étude du cancer colorectal avancé non traitée par système corporel et l'ordre décroissant de fréquence dans le bras combiné Oxaliplatine-Teva et 5-fluorouracile / leucovorine pour les événements avec des incidences globales ≥ 5% mais avec des incidences <1% d'événements de grade NCI 3/4.
Tableau 6: Effets indésirables signalés chez les patients précédemment non traités pour un essai clinique avancé sur le cancer colorectal (≥ 5% de tous les patients mais avec <1% d'événements NCI de grade 3/4)
Réaction indésirable (OMS / Pref) | Oxaliplatine-Teva + 5-FU / LV N = 259 | irinotécan + 5-FU / LV N = 256 | Oxaliplatine-Teva + irinotécan N = 258 |
Tous les grades (%) | Tous les grades (%) | Tous les grades (%) | |
Allergie / immunologie | |||
Éruption cutanée | 11 | 4 | 7 |
Rhinite allergique | 10 | 6 | 6 |
Cardiovasculaire | |||
Œdème | 15 | 13 | 10 |
Symptômes constitutionnels / Douleur / Oculaire / Visuel | |||
Maux de tête | 13 | 6 | 9 |
Perte de poids | 11 | 9 | 11 |
Épistaxis | 10 | 2 | 2 |
Déchirure | 9 | 1 | 2 |
Rigors | 8 | 2 | 7 |
Dysphasie | 5 | 3 | 3 |
Transpiration | 5 | 6 | 12 |
Arthralgie | 5 | 5 | 8 |
Dermatologie / peau | |||
Alopécie | 38 | 44 | 67 |
Rougissement | 7 | 2 | 5 |
Prurit | 6 | 4 | 2 |
Peau sèche | 6 | 2 | 5 |
Gastrointestinal | |||
Perversion gustative | 14 | 6 | 8 |
Dyspepsie | 12 | 7 | 5 |
Flatulence | 9 | 6 | 5 |
Sécheresse de la bouche | 5 | 2 | 3 |
Hématologie / Infection | |||
Fièvre ANC normale * | 16 | 9 | 9 |
Hépatique / Métabolique /Laboratoire / Rénal | |||
Hypocalcémie | 7 | 5 | 4 |
Créatinine élevée | 4 | 4 | 5 |
Neurologie | |||
Insomnie | 13 | 9 | 11 |
Dépression | 9 | 5 | 7 |
Vertiges | 8 | 6 | 10 |
Anxiété | 5 | 2 | 6 |
* Nombre absolu de neutrophiles |
Les effets indésirables étaient similaires chez les hommes et les femmes et chez les patients <65 et ≥ 65 ans, mais les patients plus âgés peuvent avoir été plus sensibles à la diarrhée, à la déshydratation, à l'hypokaliémie, à la leucopénie, à la fatigue et à la syncope. Les effets indésirables supplémentaires suivants, au moins possiblement lié au traitement et potentiellement important, ont été rapportés chez ≥ 2% et <5% des patients du bras combiné Oxaliplatine-Teva et 5-fluorouracile / leucovorine (répertorié par ordre décroissant de fréquence): métabolique, pneumonite, infection du cathéter, vertige, temps de prothrombine, pulmonaire, saignement rectal, dysurie, les ongles changent, douleur thoracique, douleur rectale, syncope, hypertension, hypoxie, infection inconnue, douleur osseuse, changements de pigmentation, et urticaire.
Patients précédemment traités atteints d'un cancer colorectal avancé
Quatre cent cinquante patients (environ 150 recevant l'association d'Oxaliplatine-Teva et de 5-fluorouracile / leucovorine) ont été étudiés dans un essai randomisé chez des patients atteints d'un cancer colorectal réfractaire et en rechute. Le profil des effets indésirables dans cette étude était similaire à celui observé dans d'autres études et les effets indésirables de cet essai sont présentés dans les tableaux ci-dessous.
Treize pour cent des patients du bras combiné Oxaliplatine-Teva et 5-fluorouracile / leucovorine et 18% du bras 5-fluorouracile / leucovorine de l'étude précédemment traitée ont dû interrompre le traitement en raison d'effets indésirables liés à des effets gastro-intestinaux ou hématologiques. effets indésirables ou neuropathies. Le 5-fluorouracile et l'oxaliplatine-Teva sont associés à des effets indésirables gastro-intestinaux et hématologiques. Lorsque l'oxaliplatine-Teva est administré en association avec le 5-fluorouracile, l'incidence de ces événements est augmentée.
L'incidence des décès dans les 30 jours suivant le traitement dans l'étude précédemment traitée, quelle que soit la causalité, était de 5% avec l'association Oxaliplatine-Teva et 5-fluorouracile / leucovorine, 8% avec Oxaliplatine-Teva seul et 7% avec 5- fluorouracile / leucovorine. Sur les 7 décès survenus sur le bras combiné Oxaliplatine-Teva et 5-fluorouracile / leucovorine dans les 30 jours suivant l'arrêt du traitement, 3 peuvent avoir été liés au traitement, associés à des saignements gastro-intestinaux ou à une déshydratation.
Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés dans l'étude précédemment traitée par système corporel et par ordre décroissant de fréquence dans le bras combiné Oxaliplatine-Teva et 5-fluorouracile / leucovorine pour les événements avec des incidences globales ≥ 5% et pour les événements de grade 3/4 avec incidences ≥ 1%. Ce tableau ne comprend pas les anomalies hématologiques et de la chimie du sang; ceux-ci sont présentés séparément ci-dessous.
Tableau 7: Effets indésirables signalés dans les essais cliniques sur le cancer colorectal précédemment traités (≥ 5% de tous les patients et avec ≥ 1% d'événements de grade NCI 3/4)
Réaction indésirable (OMS / Pref) | 5-FU / LV (N = 142) | Oxaliplatine-Teva (N = 153) | Oxaliplatine-Teva + 5-FU / LV (N = 150) | |||
Tous les grades (%) | 3/4 (%) | Tous les grades (%) | 3/4 (%) | Tous les grades (%) | 3/4 (%) | |
Tout événement | 98 | 41 | 100 | 46 | 99 | 73 |
Cardiovasculaire | ||||||
Dyspnée | 11 | 2 | 13 | 7 | 20 | 4 |
Toux | 9 | 0 | 11 | 0 | 19 | 1 |
Œdème | 13 | 1 | 10 | 1 | 15 | 1 |
Thromboembolie | 4 | 2 | 2 | 1 | 9 | 8 |
Douleur thoracique | 4 | 1 | 5 | 1 | 8 | 1 |
Symptômes constitutionnels / douleur | ||||||
Fatigue | 52 | 6 | 61 | 9 | 68 | 7 |
Douleur au dos | 16 | 4 | 11 | 0 | 19 | 3 |
Douleur | 9 | 3 | 14 | 3 | 15 | 2 |
Dermatologie / peau | ||||||
Réaction au site d'injection | 5 | 1 | 9 | 0 | 10 | 3 |
Gastro-intestinal | ||||||
Diarrhée | 44 | 3 | 46 | 4 | 67 | 11 |
Nausées | 59 | 4 | 64 | 4 | 65 | 11 |
Vomissements | 27 | 4 | 37 | 4 | 40 | 9 |
Stomatite | 32 | 3 | 14 | 0 | 37 | 3 |
Douleur abdominale | 31 | 5 | 31 | 7 | 33 | 4 |
Anorexie | 20 | 1 | 20 | 2 | 29 | 3 |
Reflux gastro-œsophagien | 3 | 0 | 1 | 0 | 5 | 2 |
Hématologie / Infection | ||||||
Fièvre | 23 | 1 | 25 | 1 | 29 | 1 |
Neutropénie fébrile | 1 | 1 | 0 | 0 | 6 | 6 |
Hépatique /Métabolique / Laboratoire / Rénal | ||||||
Hypokaliémie | 3 | 1 | 3 | 2 | 9 | 4 |
Déshydratation | 6 | 4 | 5 | 3 | 8 | 3 |
Neurologie | ||||||
Neuropathie | 17 | 0 | 76 | 7 | 74 | 7 |
Aigu | 10 | 0 | 65 | 5 | 56 | 2 |
Persistant | 9 | 0 | 43 | 3 | 48 | 6 |
Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés dans l'étude précédemment traitée par système corporel et par ordre décroissant de fréquence dans le bras combiné Oxaliplatine-Teva et 5-fluorouracile / leucovorine pour les événements avec des incidences globales ≥ 5% mais avec des incidences <1% NCI Grade 3/4 événements.
Tableau 8: Effets indésirables signalés dans les essais cliniques sur le cancer colorectal précédemment traités (≥ 5% de tous les patients mais avec <1% d'événements NCI de grade 3/4)
Réaction indésirable (OMS / Pref) | 5-FU / LV (N = 142) | Oxaliplatine-Teva (N = 153) | Oxaliplatine-Teva + 5-FU / LV (N = 150) |
Tous les grades (%) | Tous les grades (%) | Tous les grades (%) | |
Allergie / Immunologie | |||
Rhinite | 4 | 6 | 15 |
Réaction allergique | 1 | 3 | 10 |
Éruption cutanée | 5 | 5 | 9 |
Cardiovasculaire | |||
Œdème périphérique | 11 | 5 | 10 |
Sympe constitutionneltoms / Pluie / Oculaire / Visuel | |||
Maux de tête | 8 | 13 | 17 |
Arthralgie | 10 | 7 | 10 |
Épistaxis | 1 | 2 | 9 |
Lacrimation anormale | 6 | 1 | 7 |
Rigors | 6 | 9 | 7 |
Dermatologie / peau | |||
Syndrome main-droite | 13 | 1 | 11 |
Rougissement | 2 | 3 | 10 |
Alopécie | 3 | 3 | 7 |
Gastro-intestinal | |||
Constipation | 23 | 31 | 32 |
Dyspepsie | 10 | 7 | 14 |
Perversion gustative | 1 | 5 | 13 |
Mucosite | 10 | 2 | 7 |
Flatulence | 6 | 3 | 5 |
Hépatique / Métabolique / Laboratoire / Rénal | |||
Hématurie | 4 | 0 | 6 |
Dysurie | 1 | 1 | 6 |
Neurologie</ |
Il n'y a pas d'antidote connu pour une surdose d'oxaliplatine-Teva. En plus de la thrombocytopénie, les complications prévues d'un surdosage d'Oxaliplatine-Teva comprennent une réaction d'hypersensibilité, une myélosuppression, des nausées, des vomissements, de la diarrhée et une neurotoxicité. Plusieurs cas de surdoses ont été signalés avec Oxaliplatin-Teva. Les effets indésirables observés étaient une thrombocytopénie de grade 4 ( <25 000 / mm³) sans saignement, anémie, neuropathie sensorielle telle que paresthésie, dysesthésie, laryngospasme et spasmes musculaires faciaux, troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, stomatite, flatulence, abdomen agrandi et obstruction intestinale de grade 4, Déshydratation de grade 4, dyspnée, respiration sifflante, douleur thoracique, insuffisance respiratoire, bradycardie sévère et mort.
Les patients suspectés de recevoir une surdose doivent être surveillés et un traitement de soutien doit être administré. La dose maximale d'oxaliplatine qui a été administrée en une seule perfusion est de 825 mg.
Les dérivés réactifs de l'oxaliplatine sont présents sous forme de fraction du platine non lié dans l'ultrafiltrat plasmatique. La baisse des taux de platine ultrafiltrables après l'administration d'oxaliplatine est triphasique, caractérisée par deux phases de distribution relativement courtes (t½α; 0,43 heure et t½β; 16,8 heures) et une longue phase d'élimination terminale (t½γ; 391 heures). Les paramètres pharmacocinétiques obtenus après une seule perfusion intraveineuse de 2 heures d'Oxaliplatine-Teva à une dose de 85 mg / m² exprimée en platine ultrafiltrable étaient C max de 0,814 mcg / mL et volume de distribution de 440 L .
La variabilité interpatiente et intrapatiente de l'exposition au platine ultrafiltrable (ASC0-48hr) évaluée sur 3 cycles était modérée à faible (23% et 6%, respectivement). Une relation pharmacodynamique entre les niveaux d'ultrafiltrat de platine et l'innocuité et l'efficacité cliniques n'a pas été établie.
Distribution
À la fin d'une perfusion de 2 heures d'Oxaliplatine-Teva, environ 15% du platine administré est présent dans la circulation systémique. Les 85% restants sont rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans l'urine. Chez les patients, la liaison aux protéines plasmatiques du platine est irréversible et supérieure à 90%. Les principales protéines de liaison sont l'albumine et les gamma-globulines. Le platine se lie également de manière irréversible et s'accumule (environ 2 fois) dans les érythrocytes, où il ne semble pas avoir d'activité pertinente. Aucune accumulation de platine n'a été observée dans l'ultrafiltrat plasmatique après 85 mg / m² toutes les deux semaines.
Métabolisme
L'oxaliplatine subit une biotransformation non enzymatique rapide et extensive. Il n'y a aucune preuve de métabolisme induit par le cytochrome P450 in vitro.
Jusqu'à 17 dérivés contenant du platine ont été observés dans des échantillons plasmatiques ultrafiltrés de patients, y compris plusieurs espèces cytotoxiques (monochloro DACH platine, dichloro DACH platine et monoaquo et diaquo DACH platine) et un certain nombre d'espèces non cytotoxiques et conjuguées.
Élimination
L'élimination majeure du platine est l'excrétion rénale. À cinq jours après une seule perfusion de 2 heures d'Oxaliplatine-Teva, l'élimination urinaire représentait environ 54% du platine éliminé, l'excrétion fécale ne représentant qu'environ 2%. Le platine a été éliminé du plasma à un taux (10 - 17 L / h) similaire ou supérieur au taux moyen de filtration glomérulaire humaine (DFG; 7,5 L / h). Il n'y a eu aucun effet significatif du genre sur la clairance du platine ultrafiltrable. La clairance rénale du platine ultrafiltrable est significativement corrélée avec le GFR