Nopretens

- Traitement de l'hypertension essentielle chez l'adulte et l'enfant et l'adolescent âgés de 6 à 18 ans.

- Traitement des maladies rénales chez l'adulte Patients souffrant d'hypertension artérielle et de diabète sucré de type 2 avec protéinurie> 0,5 g / jour dans le cadre d'un traitement anti-tension.

- Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique chez les patients adultes lors du traitement par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) - inhibiteurs dus à l'incompatibilité , surtout toux , ou la contre-indication n'est pas considérée comme appropriée. Les patients atteints d'insuffisance cardiaque stabilisés avec un inhibiteur de l'ECA ne doivent pas être passés aux noprétenes. Les patients doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche - ‰ 40% et être cliniquement stables et avoir un schéma thérapeutique établi pour l'insuffisance cardiaque chronique.

- Réduction du risque d'AVC chez les patients hypertendus atteints d'hypertrophie ventriculaire gauche, documentée par l'ECG .

- Traitement de l'hypertension essentielle chez l'adulte et l'enfant et l'adolescent âgés de 6 à 18 ans.

- Traitement des maladies rénales chez l'adulte Patients souffrant d'hypertension artérielle et de diabète sucré de type 2 avec protéinurie> 0,5 g / jour dans le cadre d'un traitement anti-tension.

- Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique chez les patients adultes lors du traitement par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) - inhibiteurs dus à l'incompatibilité , surtout toux , ou la contre-indication n'est pas considérée comme appropriée. Les patients atteints d'insuffisance cardiaque stabilisés avec un inhibiteur de l'ECA ne doivent pas passer au losartan. Les patients doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche - ‰ 40% et être cliniquement stables et avoir un schéma thérapeutique établi pour l'insuffisance cardiaque chronique.

- Réduction du risque d'AVC chez les patients hypertendus atteints d'hypertrophie ventriculaire gauche, documentée par l'ECG .

Hypertension

Nopretens _{& reg;} est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus afin d'abaisser la pression artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels (CV), principalement des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés avec des médicaments antihypertenseurs de diverses classes pharmacologiques, y compris le losartan.

Le contrôle de l'hypertension artérielle doit faire partie de la gestion complète des risques cardiovasculaires, y compris le contrôle des lipides, la gestion du diabète, la thérapie antithrombotique, l'arrêt du tabac, l'exercice et l'apport limité en sodium, le cas échéant. De nombreux patients ont besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de pression artérielle. Des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion se trouvent dans les directives publiées, telles que celle du Comité national mixte de prévention, de reconnaissance, d'évaluation et de traitement de l'hypertension (JNC) du Programme national d'éducation à haute pression artérielle.

De nombreux médicaments antihypertenseurs provenant de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action ont été présentés dans des études contrôlées randomisées pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, et il peut être fermé, qu'il s'agit d'une baisse de la pression artérielle et non d'une autre propriété pharmacologique du médicament, qui est largement responsable de ces avantages. Le bénéfice le plus important et le plus constant pour les résultats cardiovasculaires a été une réduction du risque d'AVC, mais une diminution de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire a également été régulièrement observée.

L'augmentation de la pression systolique ou diastolique entraîne un risque cardiovasculaire accru, et l'augmentation du risque absolu par mmHg est plus importante à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même une réduction modeste de l'hypertension sévère peut apporter des avantages importants. La réduction du risque relatif par la baisse de la pression artérielle est similaire dans les populations présentant différents risques absolus, de sorte que l'utilisation absolue chez les patients, où le risque est plus élevé quelle que soit votre hypertension (Par exemple, patients diabétiques ou hyperlipidémie) on s'attendrait à ce que ces patients grandissent, que vous bénéficiez d'un traitement plus agressif à une cible de pression artérielle plus basse.

Certains médicaments antihypertenseurs ont moins d'effets de pression artérielle (que la monothérapie) chez les patients noirs, et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par ex. angine de poitrine, insuffisance cardiaque ou maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.

Les nopretenes peuvent être administrés avec d'autres agents antihypertenseurs.

Patients hypertendus atteints d'hypertrophie ventriculaire gauche

Nopretens est indiqué pour réduire le risque d'AVC chez les patients souffrant d'hypertension et d'hypertrophie ventriculaire gauche, mais il existe des preuves que ce bénéfice ne s'applique pas aux patients noirs.

Néphropathie chez les diabétiques de type 2

Nopreten est indiqué pour le traitement de la néphropathie diabétique avec augmentation de la créatinine sérique et de la protéinurie (rapport albumine-créatinine dans l'urine ≥300 mg / g) chez les patients atteints de diabète de type 2 et ayant des antécédents d'hypertension artérielle. Dans cette population, le nopreten réduit le taux de progression de la néphropathie, mesuré par la survenue d'un doublement de la créatinine sérique ou d'une maladie rénale terminale (besoin de dialyse ou de transplantation rénale).

Utiliser chez les personnes âgées

Bien que l'initiation d'un traitement à 25 mg chez les patients de plus de 75 ans doive être envisagée, l'ajustement de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les personnes âgées.

les comprimés de potassium de nopreten sont disponibles en 25 mg, 50 mg et 100 mg.

Mode d'application

les comprimés de nopreten doivent être avalés avec un verre d'eau.

le potassium nopréten peut être administré avec ou sans nourriture.

Utiliser chez les personnes âgées

Bien que l'initiation d'un traitement à 25 mg chez les patients de plus de 75 ans doive être envisagée, l'ajustement de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les personnes âgées.

Les comprimés de Nopretens sont disponibles en 25 mg, 50 mg et 100 mg.

Mode d'application

Les comprimés de Losartan doivent être avalés avec un verre d'eau.

Les nopretenes peuvent être administrés avec ou sans nourriture.

Hypertension

Hypertension chez l'adulte

La dose initiale habituelle de nopreten est de 50 mg une fois par jour. La posologie peut être augmentée à une dose maximale de 100 mg une fois par jour, comme requis pour le contrôle de la pression artérielle. Une dose initiale de 25 mg est recommandée pour les patients présentant un éventuel épuisement intravasculaire (par ex. diurétiques).

Hypertension pédiatrique

La dose initiale habituelle recommandée est de 0,7 mg par kg une fois par jour (jusqu'à 50 mg au total), administrée en comprimé ou en suspension. La posologie doit être ajustée en fonction de la réaction de la pression artérielle. Les doses supérieures à 1,4 mg par kg (ou plus de 100 mg) par jour n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.

Nopretens n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans ou chez les patients pédiatriques avec un taux de filtration glomérulaire estimé inférieur à 30 ml / min / 1,73 m².

Patients hypertendus atteints d'hypertrophie ventriculaire gauche

La dose initiale habituelle est de 50 mg de nopretenes une fois par jour. Hydrochlorothiazide 12,5 mg par jour doit être ajouté et / ou la dose de nopreten doit être augmentée à 100 mg une fois par jour, suivie d'une augmentation de l'hydrochlorothiazide à 25 mg une fois par jour en fonction de la réponse de la pression artérielle.

Néphropathie chez les diabétiques de type 2

La dose initiale habituelle est de 50 mg une fois par jour. La dose doit être augmentée à 100 mg une fois par jour en fonction de la réponse de la pression artérielle.

Changements posologiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère à modérée, la dose initiale recommandée de nopretens est de 25 mg une fois par jour. Nopretens n'a pas été étudié chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère.

Préparation d'une suspension (pour 200 ml d'une suspension de 2,5 mg / ml)

Ajouter 10 ml d'eau purifiée USP à une bouteille de 8 onces (240 ml) de polyéthylène téréphtalate (PET) d'ambre avec dix comprimés de 50 mg de nopreten. Agiter immédiatement pendant au moins 2 minutes. Laisser le concentré pendant 1 heure, puis le secouer pendant 1 minute pour distribuer le contenu de la tablette. Préparer séparément un mélange 50/50 volumétrique d'Ora-Plus & Handel; et Ora-Sweet SF & Handel ;. Ajouter 190 ml du mélange 50/50 Ora-Plus ™ / Ora - Sweet SF ™ du comprimé et de l'empilage d'eau dans la bouteille en PET et agiter pendant 1 minute pour étaler les ingrédients. La suspension doit être refroidie à 2-8 ° C (36-46 ° F) et peut être conservée jusqu'à 4 semaines. Agiter la suspension avant chaque utilisation et retourner immédiatement au réfrigérateur.

2_nd et 3e_rd trimestre de grossesse.

Dysfonctionnement hépatique sévère.

L'utilisation concomitante de nopreten potassium et de produits contenant de l'aliskiren est chez les patients atteints de diabète sucré ou d'insuffisance rénale (DFG <60 ml / min / 1,73 m₂).

2_nd et 3e_rd trimestre de grossesse.

Dysfonctionnement hépatique sévère.

l'utilisation simultanée de noprétenes avec des produits contenant de l'aliskiren est chez les patients atteints de diabète sucré ou d'insuffisance rénale (DFG <60 ml / min / 1,73 m₂).

Nopretens est contre-indiqué:

• chez les patients hypersensibles à tout composant de ce produit.
• Pour la co-administration avec l'aliskiren chez les patients diabétiques.

Überempfindlichkeit

Angioödem. Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte (Schwellungen von Gesicht, Lippen, Rachen und/ oder Zunge) sollten engmaschig überwacht werden.

Hypotonie und Elektrolyt - / flüssigkeitsungleichgewicht

Eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Dosis und nach dosiserhöhung, kann bei Patienten auftreten, deren Volumen und/oder Natrium durch eine kräftige diuretikatherapie, diätetische salzrestriktion, Durchfall oder Erbrechen erschöpft sind. Diese Bedingungen sollten vor der Verabreichung von Nopretenen korrigiert oder eine niedrigere Anfangsdosis angewendet werden. Dies gilt auch für Kinder von 6 bis 18 Jahren.

Elektrolytstörungen

Elektrolytungleichgewichte treten Häufig bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen mit oder ohne diabetes auf und sollten behoben werden. In einer klinischen Studie, die bei Typ-2-Diabetikern mit Nephropathie durchgeführt wurde, war die Inzidenz von hyperkaliämie in der mit Nopretenen behandelten Gruppe höher als in der placebo-Gruppe. Daher sollten die Plasmakonzentrationen von Kalium sowie die Kreatinin-clearance-Werte engmaschig überwacht werden, insbesondere Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Kreatinin-clearance zwischen 30-50 ml/ min sollten engmaschig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, kaliumpräparaten und kaliumhaltigen salzersatzstoffen mit Nopretenen wird nicht empfohlen.

leberfunktionsstörung

Basierend auf pharmakokinetischen Daten, die signifikant erhöhte Plasmakonzentrationen von Nopretenen bei zirrhotischen Patienten zeigen, sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen in der Vorgeschichte eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen werden. Es liegen keine therapeutischen Erfahrungen mit Nopretenen bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung vor. Daher darf Nopretens nicht bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung angewendet werden.

Nopretens wird bei Kindern mit Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Als Folge der Hemmung des rennin-angiotensin-Systems wurden Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich Nierenversagen berichtet (insbesondere bei Patienten, deren Nierenfunktion vom renin - angiotensin-Aldosteron-system abhängt, Z. B. bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder vorbestehender Nierenfunktionsstörung). Wie bei anderen Arzneimitteln, die das rennin-angiotensin-Aldosteron-system beeinflussen, wurde auch bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie zu einer solitären Niere über einen Anstieg von blutharnstoff und serumkreatinin berichtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach absetzen der Therapie reversibel sein. Nopretens sollte bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie zu einer solitären Niere mit Vorsicht angewendet werden.

Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Nopretens wird bei Kindern mit glomerulärer Filtrationsrate nicht empfohlen <30 ml/ min/ 1.73 m₂, da keine Daten verfügbar sind.

Die Nierenfunktion sollte während der Behandlung mit Nopretenen regelmäßig überwacht werden, da Sie sich verschlechtern kann. Dies gilt insbesondere, wenn Nopretens bei anderen Erkrankungen (Fieber, Dehydratation) verabreicht wird, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können.

Die gleichzeitige Anwendung von Nopretenen und ACE-Hemmern beeinträchtigt nachweislich die Nierenfunktion. Daher wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.

Nierentransplantation

Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Aldosteronismus reagieren im Allgemeinen nicht auf blutdrucksenkende Arzneimittel, die durch Hemmung des rennin-angiotensin-Systems wirken. Daher wird die Verwendung von Nopretenen nicht empfohlen.

Koronare Herzkrankheit und zerebrovaskuläre Erkrankung

Wie bei allen blutdrucksenkenden Mitteln kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischen kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne Nierenfunktionsstörung besteht wie bei anderen Arzneimitteln, die auf das renin-angiotensin-system einwirken, das Risiko einer schweren arteriellen Hypotonie und (Häufig einer akuten) Nierenfunktionsstörung.

Es liegen keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen mit Nopretenen bei Patienten mit Herzinsuffizienz und begleitender schwerer Nierenfunktionsstörung, bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV) sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz und symptomatischen lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vor. Daher sollten Nopretene in diesen Patientengruppen mit Vorsicht angewendet werden. Die Kombination von Nopretenen mit einem Betablocker sollte mit Vorsicht angewendet werden.

Aorten - und mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aortenstenose oder mitralstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie Besondere Vorsicht geboten.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen mit galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder glucose-galactose-malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Schwangerschaft

Nopretene sollten während der Schwangerschaft nicht eingeleitet werden. Sofern eine fortgesetzte nopretens-Therapie nicht als wesentlich erachtet wird, sollten Patienten, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Behandlungen umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweisen. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Nopretenen sofort abgebrochen und gegebenenfalls eine alternative Therapie begonnen werden.

Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wie bei angiotensin-converting-Enzym-Inhibitoren beobachtet, sind Nopretene und die anderen angiotensin - Antagonisten anscheinend bei der Senkung des Blutdrucks bei schwarzen Menschen weniger wirksam als bei nicht-schwarzen, möglicherweise aufgrund einer höheren Prävalenz von reninarmen Zuständen in der schwarzen hypertensiven Bevölkerung.

Duale blockade des renin-angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, angiotensin-II-rezeptorblockern oder aliskiren das Risiko für Hypotonie, hyperkaliämie und verminderte Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) erhöht. Eine doppelblockade von RAAS durch die kombinierte Anwendung von ACE-Hemmern, angiotensin-II-rezeptorblockern oder aliskiren wird daher nicht empfohlen.

Wenn eine doppelblockade-Therapie als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter fachlicher Aufsicht und unter häufiger enger überwachung der Nierenfunktion, der Elektrolyte und des Blutdrucks erfolgen.

ACE-Hemmer und angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten nicht gleichzeitig bei Patienten mit diabetischer Nephropathie angewendet werden.

Überempfindlichkeit

Angioödem. Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte (Schwellungen von Gesicht, Lippen, Rachen und/ oder Zunge) sollten engmaschig überwacht werden.

Hypotonie und Elektrolyt - / flüssigkeitsungleichgewicht

Eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Dosis und nach dosiserhöhung, kann bei Patienten auftreten, deren Volumen und/oder Natrium durch eine kräftige diuretikatherapie, diätetische salzrestriktion, Durchfall oder Erbrechen erschöpft sind. Diese Bedingungen sollten vor der Verabreichung von losartan korrigiert oder eine niedrigere Anfangsdosis angewendet werden. Dies gilt auch für Kinder von 6 bis 18 Jahren.

Elektrolytstörungen

Elektrolytungleichgewichte treten Häufig bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen mit oder ohne diabetes auf und sollten behoben werden. In einer klinischen Studie, die bei Typ-2-Diabetikern mit Nephropathie durchgeführt wurde, war die Inzidenz von hyperkaliämie in der mit losartan behandelten Gruppe höher als in der Placebogruppe. Daher sollten die Plasmakonzentrationen von Kalium sowie die Kreatinin-clearance-Werte engmaschig überwacht werden, insbesondere Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Kreatinin-clearance zwischen 30-50 ml/ min sollten engmaschig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, kaliumpräparaten und kaliumhaltigen salzersatzstoffen mit losartan wird nicht empfohlen.

leberfunktionsstörung

Basierend auf pharmakokinetischen Daten, die signifikant erhöhte Plasmakonzentrationen von losartan bei zirrhotischen Patienten zeigen, sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen in der Vorgeschichte eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen werden. Es liegen keine therapeutischen Erfahrungen mit losartan bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung vor. Daher darf losartan nicht bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung angewendet werden.

Losartan wird bei Kindern mit Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Als Folge der Hemmung des rennin-angiotensin-Systems wurden Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich Nierenversagen berichtet (insbesondere bei Patienten, deren Nierenfunktion vom renin - angiotensin-Aldosteron-system abhängt, Z. B. bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder vorbestehender Nierenfunktionsstörung). Wie bei anderen Arzneimitteln, die das rennin-angiotensin-Aldosteron-system beeinflussen, wurde auch bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie zu einer solitären Niere über einen Anstieg von blutharnstoff und serumkreatinin berichtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach absetzen der Therapie reversibel sein. Losartan sollte bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie zu einer solitären Niere mit Vorsicht angewendet werden.

Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Losartan wird bei Kindern mit glomerulärer Filtrationsrate nicht empfohlen <30 ml/ min/ 1.73 m₂, da keine Daten verfügbar sind.

Die Nierenfunktion sollte während der Behandlung mit losartan regelmäßig überwacht werden, da Sie sich verschlechtern kann. Dies gilt insbesondere, wenn losartan bei anderen Erkrankungen (Fieber, Dehydratation) verabreicht wird, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können.

Die gleichzeitige Anwendung von losartan und ACE-Hemmern beeinträchtigt nachweislich die Nierenfunktion. Daher wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.

Nierentransplantation

Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Aldosteronismus reagieren im Allgemeinen nicht auf blutdrucksenkende Arzneimittel, die durch Hemmung des rennin-angiotensin-Systems wirken. Daher wird die Verwendung von losartan nicht empfohlen.

Koronare Herzkrankheit und zerebrovaskuläre Erkrankung

Wie bei allen blutdrucksenkenden Mitteln kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischen kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne Nierenfunktionsstörung besteht wie bei anderen Arzneimitteln, die auf das renin-angiotensin-system einwirken, das Risiko einer schweren arteriellen Hypotonie und (Häufig einer akuten) Nierenfunktionsstörung.

Es liegen keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen mit losartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz und begleitender schwerer Nierenfunktionsstörung, bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV) sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz und symptomatischen lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vor. Daher sollte losartan in diesen Patientengruppen mit Vorsicht angewendet werden. Die Kombination von losartan mit einem Betablocker sollte mit Vorsicht angewendet werden.

Aorten - und mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aortenstenose oder mitralstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie Besondere Vorsicht geboten.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen mit galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder glucose-galactose-malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Schwangerschaft

Losartan sollte nicht während der Schwangerschaft eingeleitet werden. Sofern eine fortgesetzte losartan-Therapie nicht als wesentlich erachtet wird, sollten Patienten, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Behandlungen umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweisen. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit losartan sofort abgebrochen und gegebenenfalls eine alternative Therapie begonnen werden.

Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wie bei angiotensin-converting-Enzym-Inhibitoren beobachtet, sind losartan und die anderen angiotensin - Antagonisten anscheinend bei der Senkung des Blutdrucks bei schwarzen Menschen weniger wirksam als bei nicht-schwarzen, möglicherweise aufgrund einer höheren Prävalenz von reninarmen Zuständen in der schwarzen hypertensiven Bevölkerung.

Duale blockade des renin-angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, angiotensin-II-rezeptorblockern oder aliskiren das Risiko für Hypotonie, hyperkaliämie und verminderte Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) erhöht. Eine doppelblockade von RAAS durch die kombinierte Anwendung von ACE-Hemmern, angiotensin-II-rezeptorblockern oder aliskiren wird daher nicht empfohlen.

Wenn eine doppelblockade-Therapie als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter fachlicher Aufsicht und unter häufiger enger überwachung der Nierenfunktion, der Elektrolyte und des Blutdrucks erfolgen.

ACE-Hemmer und angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten nicht gleichzeitig bei Patienten mit diabetischer Nephropathie angewendet werden.

WARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

fetale Toxizität

Die Verwendung von Arzneimitteln, die während des zweiten und Dritten schwangerschaftstrimesters auf das renin-angiotensin-system einwirken, verringert die fetale Nierenfunktion und erhöht die Morbidität und den Tod des Fötus und des Neugeborenen. Resultierendes oligohydramnion kann mit fetaler lungenhypoplasie und skelettdeformationen assoziiert sein. Mögliche neonatale Nebenwirkungen sind schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie Nopretens so schnell wie möglich ab.

Hypotonie bei Volumen-Oder Salzarmen Patienten

Bei Patienten mit einem aktivierten renin-angiotensin-system wie Volumen - oder salzarmen Patienten (Z. B. Patienten, die mit hohen Dosen von Diuretika behandelt werden) kann nach Beginn der Behandlung mit nopretenen eine symptomatische Hypotonie auftreten. Korrektes Volumen oder Salzabbau vor der Verabreichung von Nopretenen.

Verschlechterung der Nierenfunktion

Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich akutem Nierenversagen können durch Arzneimittel, die das reninangiotensin-system hemmen, und durch Diuretika verursacht werden. Patienten, deren Nierenfunktion teilweise von der Aktivität des renin-angiotensin-Systems abhängen kann (Z. B. Patienten mit Nierenarterienstenose, chronischer Nierenerkrankung, schwerer Herzinsuffizienz oder volumenverarmung), können ein besonderes Risiko haben, ein akutes Nierenversagen bei nopretenen zu entwickeln. Überwachen Sie die Nierenfunktion bei diesen Patienten regelmäßig. Erwägen Sie, die Therapie bei Patienten zurückzuhalten oder abzubrechen, die eine klinisch signifikante Abnahme der Nierenfunktion bei Nopretenen entwickeln.

Hyperkaliämie

Überwachen Sie das serumkalium regelmäßig und behandeln Sie es entsprechend. Dosisreduktion oder absetzen von Nopretenen kann erforderlich sein.

Patientenberatung Informationen

Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung zu Lesen (PATIENTENINFORMATION ).

Schwangerschaft

Beraten Sie weibliche Patienten im gebärfähigen Alter über die Folgen der Exposition gegenüber Nopretenen während der Schwangerschaft. Besprechen Sie Behandlungsmöglichkeiten mit Frauen, die eine Schwangerschaft planen. Bitten Sie die Patienten, Schwangerschaften so schnell wie möglich Ihren ärzten zu melden.

Kaliumpräparate

Empfehlen Sie Patienten, die Nopretene erhalten, keine kaliumpräparate oder kaliumhaltigen salzersatzstoffe zu verwenden, ohne Ihren Arzt zu konsultieren.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Losartan-Kalium war nicht krebserregend, wenn es Ratten und Mäusen 105 bzw. 92 Wochen lang in maximal verträglichen Dosierungen verabreicht wurde. Weibliche Ratten mit der höchsten Dosis (270 mg/kg / Tag) hatten eine etwas höhere Inzidenz von Pankreas-acinar-Adenom. Die maximal tolerierten Dosierungen (270 mg/kg/Tag bei Ratten, 200 mg/kg/Tag bei Mäusen) lieferten systemische Expositionen für losartan und seinen pharmakologisch aktiven Metaboliten, die ungefähr das 160-und 90-fache (Ratten) und das 30-und 15-fache (Mäuse) der Exposition eines 50 kg schweren Menschen mit 100 mg pro Tag betrugen.

Losartan Kalium war negativ in den mikrobiellen Mutagenese und V-79 Säugetierzellen Mutagenese assays und in den in vitro alkalische elution und in vitro und in vivo chromosomale aberration assays. Darüber hinaus zeigte der aktive Metabolit keine Hinweise auf genotoxizität in der mikrobiellen Mutagenese, in vitro alkalische elution und in vitro chromosomenaberrationstests.

Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsfähigkeit wurden in Studien mit männlichen Ratten, die orale Dosen von losartan Kalium bis zu etwa 150 mg/kg/Tag erhielten, nicht beeinträchtigt. Die Verabreichung toxischer Dosierungen bei Frauen (300/200 mg / kg / Tag)war mit einem signifikanten (p<0.05) Abnahme der Anzahl der corpora lutea / weiblich, Männlich/weiblich und lebende Föten / weiblich im C-Abschnitt. Bei 100 mg / kg / Tag wurde nur eine Abnahme der Anzahl der corpora lutea/female beobachtet. Die Beziehung dieser Ergebnisse zu drugtreatment ist ungewiss, da es keine Wirkung bei dieser Dosierung auf Implantaten/schwangere Frauen, Prozent nach der implantation-Verlust, oder der lebenden Tiere/Wurf bei der Geburt. Bei nichtschwangeren Ratten, die 7 Tage lang mit 135 mg/kg/Tag dosiert waren, Betrug die systemische Exposition (AUCs) für losartan und seinen aktiven Metaboliten ungefähr das 66-und 26-fache der beim Menschen erreichten Exposition bei der maximal empfohlenen Tagesdosis (100 mg).

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie D

Die Verwendung von Arzneimitteln, die während des zweiten und Dritten schwangerschaftstrimesters auf das renin-angiotensin-system einwirken, verringert die fetale Nierenfunktion und erhöht die Morbidität und den Tod des Fötus und des Neugeborenen. Resultierendes oligohydramnion kann mit fetaler lungenhypoplasie und skelettdeformationen assoziiert sein. Mögliche neonatale Nebenwirkungen sind schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie losartan so schnell wie möglich ab. Diese nachteiligen Ergebnisse sind in der Regel mit der Verwendung dieser Medikamente im zweiten und Dritten trimester der Schwangerschaft verbunden. Die meisten epidemiologischen Studien, in denen fetale Anomalien nach Exposition gegenüber blutdrucksenkender Anwendung im ersten trimester untersucht wurden, haben Arzneimittel, die das renin-angiotensin-system betreffen, nicht von anderen blutdrucksenkenden Mitteln unterschieden. Ein angemessenes management der mütterlichen Hypertonie während der Schwangerschaft ist wichtig, um die Ergebnisse für Mutter und Fötus zu optimieren.

Es wurde gezeigt, dass Losartan-Kalium Nebenwirkungen bei rattenfeten und Neugeborenen hervorruft, einschließlich vermindertem Körpergewicht, verzögerter körperlicher und verhaltensentwicklung, Mortalität und nierentoxizität. Mit Ausnahme der Gewichtszunahme bei Neugeborenen (die bei Dosen von nur 10 mg/kg/Tag beeinflusst wurde) überstiegen die mit diesen Effekten verbundenen Dosen 25 mg / kg / Tag (ungefähr das dreifache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis von 100 mg auf mg / m & sup2; basis). Diese Ergebnisse werden der arzneimittelexposition in der späten Schwangerschaft und während der Stillzeit zugeschrieben. Es wurde gezeigt, dass signifikante Mengen an losartan und seinem aktiven Metaboliten im fetalen plasma der Ratte während der späten Schwangerschaft und in der rattenmilch vorhanden sind.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob losartan in die Muttermilch ausgeschieden wird, es wurde jedoch gezeigt, dass signifikante Mengen an losartan und seinem aktiven Metaboliten in der rattenmilch vorhanden sind. Aufgrund des Potenzials nachteiliger Auswirkungen auf das stillende Kind sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

Pädiatrische Anwendung

Neugeborene mit einer Vorgeschichte von in utero Exposition gegenüber Nopretenen: wenn Oligurie oder Hypotonie Auftritt, direkte Aufmerksamkeit auf die Unterstützung von Blutdruck und nierenperfusion. Eine Austauschtransfusion oder Dialyse kann erforderlich sein, um die Hypotonie umzukehren und/oder eine gestörte Nierenfunktion zu ersetzen.

Antihypertensive Wirkungen von Nopretenen wurden bei hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren festgestellt. Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren oder bei pädiatrischen Patienten mit glomerulärer Filtrationsrate nicht nachgewiesen <30 mL/min/1,73 m².

Geriatrische Anwendung

Von der Gesamtzahl der Patienten, die Nopretene in kontrollierten klinischen Studien gegen Bluthochdruck erhielten, waren 391 Patienten (19%) 65 Jahre und älter, während 37 Patienten (2%) 75 Jahre und älter waren. In einer kontrollierten klinischen Studie zum nierenschutz bei Typ-2-Diabetikern mit Proteinurie waren 248 Patienten (33%) 65 Jahre und älter. In einer kontrollierten klinischen Studie zur Verringerung des kombinierten Risikos für kardiovaskulären Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt bei hypertensiven Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie waren 2857 Patienten (62%) 65 Jahre und älter, während 808 Patienten (18%) 75 Jahre und älter waren. Es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Rennen

In der LIFE-Studie hatten Schwarze Patienten mit Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie, die mit atenolol behandelt wurden, ein geringeres Risiko, den primären kompositendpunkt zu erreichen, als Schwarze Patienten, die mit Nopretenen behandelt wurden (beide bei der Mehrzahl der Patienten mit Hydrochlorothiazid nicht behandelt) Patienten). Der primäre Endpunkt war das erste auftreten von Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskulärem Tod, analysiert mit einem intention-to-treat (ITT) Ansatz. In der Untergruppe der Schwarzen Patienten (n=533, 6% der Patienten der LIFE-Studie) gab es 29 primäre Endpunkte unter 263 Patienten unter atenolol (11%, 26 pro 1000 patientenjahre) und 46 primäre Endpunkte unter 270 Patienten (17%, 42 pro 1000 patientenjahre) unter Nopretens. Dieser Befund nicht erklärt werden konnte, auf der Grundlage der Unterschiede in der Bevölkerung andere als Rennen oder auf etwaige Ungleichgewichte zwischen den Behandlungsgruppen. Darüber hinaus waren die blutdrucksenkungen in beiden Behandlungsgruppen zwischen Schwarzen und nicht Schwarzen Patienten konsistent. Angesichts der Schwierigkeit, Teilmengen-Unterschiede in großen Studien zu interpretieren, kann nicht bekannt sein, ob der beobachtete Unterschied das Ergebnis des Zufalls ist. Die LIFE-Studie liefert jedoch keine Hinweise darauf, dass die Vorteile von Nopretenen zur Verringerung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse bei hypertensiven Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie für Schwarze Patienten gelten.

Nierenfunktionsstörung

Patienten mit Niereninsuffizienz haben im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöhte Plasmakonzentrationen von losartan und seinem aktiven Metaboliten. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich, es sei denn, ein patient mit Nierenfunktionsstörung ist ebenfalls volumenmäßig erschöpft.

Leberfunktionsstörung

Die empfohlene Anfangsdosis von Nopretens beträgt 25 mg bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer leberfunktionsstörung. Nach oraler Verabreichung bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer leberfunktionsstörung waren die Plasmakonzentrationen von losartan und seinem aktiven Metaboliten 5-mal und 1,7-mal so hoch wie bei gesunden Probanden. Nopretens wurde bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Expérience des études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Hypertension

Nopretens a été testé pour la sécurité de plus de 3 300 patients adultes traités pour l'hypertension essentielle et de 4 058 patients / sujets dans l'ensemble. Plus de 1200 patients ont été traités pendant 6 mois et plus de 800 pendant un an.

Le traitement par les nopretenes a été bien toléré avec une incidence globale d'événements indésirables similaire à celle du placebo. Dans les essais cliniques contrôlés, l'arrêt du traitement pour les événements indésirables s'est produit chez 2,3% des patients traités par des nopretenes et 3,7% des patients sous placebo. Dans 4 études cliniques avec plus de 1000 patients à différentes doses (10-150 mg) de losartan potassique et plus de 300 patients ayant reçu un placebo, des effets indésirables sont survenus chez ≥2% des patients traités par nopreten et plus souvent que par placebo: étourdissements (3% vs. 2%), infection des voies respiratoires supérieures (8% contre. 7%), congestion nasale (2% contre. 1%) et maux de dos (2% contre. 1%).

Les effets indésirables moins fréquents suivants ont été rapportés

Affections hématologiques et du système lymphatique: Anémie.

Troubles psychiatriques : Dépression.

Affections du système nerveux: Somnolence, maux de tête, troubles du sommeil, paresthésie, migraines.

Affections de l'oreille et du labyrinthe: Vertiges, acouphènes.

Maladie cardiaque : Palpitations, syncope, fibrillation auriculaire, CVA .

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Dyspnée.

Affections gastro-intestinales: Douleurs abdominales, constipation, nausées, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Urticaire, démangeaisons, éruption cutanée, sensibilité à la lumière.

Maladies du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: Myalgie, arthralgie.

Système reproducteur et troubles mammaires: Impuissance.

Troubles et affections générales au site d'administration: Œdème.

Toux

Une toux sèche persistante (avec une incidence de quelques pour cent) a été associée à l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA et peut en pratique conduire à l'arrêt du traitement par inhibiteur de l'ECA. Deux essais prospectifs, en double aveugle, randomisés et contrôlés avec un groupe parallèle ont été menés pour évaluer les effets du losartan sur l'incidence de la toux chez les patients hypertendus qui ont toussé pendant le traitement par inhibiteur de l'ECA. Les patients qui avaient une toux typique d'inhibiteur de l'ECA lorsqu'ils étaient interrogés avec du lisinopril dont la toux a disparu sous placebo ont été randomisés pour losartan 50 mg, lisinopril 20 mg ou soit un placebo (une étude, n = 97) ou 25 mg d'hydrochlorothiazide (n = 135). La phase de traitement en double aveugle a duré jusqu'à 8 semaines. L'incidence de la toux est indiquée dans le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1

Ces études montrent que l'incidence de la toux associée au traitement par losartan dans une population où toutes les toux étaient associées au traitement par inhibiteur de l'ECA est similaire à celle associée à l'hydrochlorothiazide ou au placebo.

Des cas de toux, y compris des redéfis positifs, ont été signalés lors de losartan dans des expériences post-commercialisation.

Patients hypertendus atteints d'hypertrophie ventriculaire gauche

Dans l'étude Losartan Intervention for Endpoint (LIFE), les effets secondaires des nopretenes étaient similaires à ceux précédemment rapportés chez les patients souffrant d'hypertension.

Néphropathie chez les diabétiques de type 2

Lorsque les critères d'évaluation dans le NIDDM ont été réduits avec l'étude sur le losartan des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (RENAAL) chez 1513 patients traités par des nopretenes ou un placebo, les incidences globales des événements indésirables rapportés étaient similaires pour les deux groupes. L'arrêt du nopreten en raison d'effets secondaires était similaire au placebo (19% pour les nopretenes, 24% pour le placebo). Les effets indésirables, quelle que soit la relation médicamenteuse, ont été rapportés avec une incidence ≥ 4% des patients traités par des nopretenes et avec une différence ≥ 2% dans le groupe losartan.. placebo sur fond de thérapie antihypertenseur conventionnelle, asthénie / fatigue, douleur thoracique, hypotension, hypotension orthostatique, diarrhée, anémie, hyperkaliémie, hypoglycémie, maux de dos, faiblesse musculaire et infection des voies urinaires.

Expérience post-commercialisation

Les effets secondaires supplémentaires suivants ont été rapportés dans l'expérience post-commercialisation avec des nopretenes. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament:

Digestion: Hépatite.

Troubles et affections générales au site d'administration: Être malade.

Hématologique : Thrombocytopénie.

Hypersensibilité: Un œdème de Quincke, y compris un gonflement du larynx et de la glotte, provoque une obstruction respiratoire et / ou un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et / ou de la langue a rarement été signalé chez des patients traités par losartan; certains de ces patients avaient déjà un œdème de Quincke avec d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA. Une vascularite, y compris Henoch-Schonlein-purpura, a été rapportée. Des réactions anaphylactiques ont été rapportées.

Métabolisme et nutrition : Hyponatrémie.

Musculo-squelettique -: Rhabdomyolyse.

Affections du système nerveux: Dysgueusie.

Peau: Érythroderme.

symptômes d'empoisonnement

Les données sur les surdoses humaines sont limitées. La manifestation la plus probable d'un surdosage serait l'hypotension et la tachycardie. La bradycardie peut se produire par stimulation parasympathique (vagale).

traitement d'intoxication

Si une hypotension symptomatique devait survenir, un traitement de soutien devrait être instauré.

Les mesures dépendent de l'heure de la prise de médicament ainsi que du type et de la gravité des symptômes. La priorité devrait être donnée à la stabilisation du système cardiovasculaire. Après administration orale, l'administration d'une dose suffisante de charbon actif est indiquée. Ensuite, une surveillance précise des paramètres vitaux doit être effectuée. Les paramètres importants doivent être corrigés si nécessaire.

Ni les noprétenes ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

symptômes d'empoisonnement

Les données sur les surdoses humaines sont limitées. La manifestation la plus probable d'un surdosage serait l'hypotension et la tachycardie. La bradycardie peut se produire par stimulation parasympathique (vagale).

traitement d'intoxication

Si une hypotension symptomatique devait survenir, un traitement de soutien devrait être instauré.

Les mesures dépendent de l'heure de la prise de médicament ainsi que du type et de la gravité des symptômes. La priorité devrait être donnée à la stabilisation du système cardiovasculaire. Après administration orale, l'administration d'une dose suffisante de charbon actif est indiquée. Ensuite, une surveillance précise des paramètres vitaux doit être effectuée. Les paramètres importants doivent être corrigés si nécessaire.

Ni le losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Une létalité importante a été trouvée chez la souris et le rat après administration orale de 1000 mg / kg ou. 2000 mg / kg ont observé environ 44 à 170 fois la dose maximale recommandée chez l'homme en mg / m².

Les données sur les surdoses humaines sont limitées. La manifestation la plus probable d'un surdosage serait l'hypotension et la tachycardie; La bradycardie peut se produire par stimulation parasympathique (vagale). Si une hypotension symptomatique devait survenir, un traitement de soutien devrait être instauré.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Nopretens est un récepteur synthétique de l'angiotensine II par voie orale (type AT₁) - antagoniste. L'angiotensine II, un vasoconstricteur puissant, est la principale hormone active du système rénine / angiotensine et un déterminant important de la physiopathologie de l'hypertension. L'angiotensine II se lie au DEN à₁ - récepteur, qui se produit dans de nombreux tissus (par ex. muscle vasculaire lisse, glandes surrénales, reins et cœur), et déclenche plusieurs effets biologiques importants, y compris la vasoconstriction et la libération d'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses.

Nopretens bloque sélectivement DEN à₁ - récepteur. In vitro et in vivo le nopreten et votre métabolite de l'acide carboxylique pharmacologiquement actif E-3174 bloquent tous les effets physiologiquement pertinents de l'angiotensine II, quelle que soit la source ou la manière dont il est synthétisé.

Les nopretens n'ont aucun effet agoniste, ni ne bloquent d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques qui sont importants pour la régulation cardiovasculaire. De plus, les nopretens n'inhibent pas l'ECA (kininase II), l'enzyme qui décompose la bradykinine. En conséquence, il n'y a pas de potentialisation des effets indésirables médiés par la bradykinine.

Pendant l'administration de nopretenes, la suppression de la rétroaction négative de l'angiotensine II pour la sécrétion de rénine entraîne une augmentation de l'activité rénine plasmatique (PRA). L'augmentation de l'ARP entraîne une augmentation de l'angiotensine II dans le plasma. Malgré ces augmentations, l'activité antihypertenseur et la suppression de la concentration plasmatique d'aldostérone sont maintenues, ce qui indique un blocage efficace du récepteur de l'angiotensine II. Après l'arrêt des noprétenes, les valeurs de pra et d'angiotensine II sont tombées aux valeurs initiales en trois jours.

Les noprétenes et leur principal métabolite actif ont une affinité beaucoup plus grande pour at₁ - récepteur quant à l'AT₂ - récepteur. Le métabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que les nopretenes à base de poids.

Études d'hypertension

Dans les essais cliniques contrôlés, l'administration quotidienne de nopreten à des patients souffrant d'hypertension essentielle légère à modérée a entraîné une réduction statistiquement significative de la pression artérielle systolique et diastolique. Les mesures de la pression artérielle 24 heures après la dose par rapport à 5 à 6 heures après la dose ont montré une baisse de la pression artérielle sur 24 heures; le rythme quotidien naturel a été maintenu. La baisse de la pression artérielle à la fin de l'intervalle posologique était de 70 à 80% de l'effet observé 5 à 6 heures après la dose.

L'arrêt des nopretenes chez les patients hypertendus n'a pas entraîné d'augmentation brutale de la pression artérielle (rebond). Malgré la baisse importante de la pression artérielle, les nopretens n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.

Nopretens est également efficace chez les hommes et les femmes, ainsi que chez les patients hypertendus plus jeunes (moins de 65 ans) et plus âgés.

ÉTUDE DE LA VIE

L'intervention non libretense pour réduire le critère d'évaluation dans l'étude de l'hypertension [LIFE] était une étude randomisée, triple aveugle, activement contrôlée chez 9193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans atteints d'ECG, hypertrophie ventriculaire gauche documentée. Les patients ont été randomisés pour nopreten 50 mg une fois par jour ou aténolol 50 mg une fois par jour. Si la pression artérielle cible - (<140/90 mmHg) n'a pas été atteinte, l'hydrochlorothiazide (12,5 mg) a été ajouté en premier et si nécessaire, la dose de nopretens ou d'aténolol a été augmentée à 100 mg une fois par jour. D'autres antihypertenseurs, à l'exception des inhibiteurs de l'ECA, des antagonistes de l'angiotensine II ou des bêta-bloquants, ont été ajoutés si nécessaire pour atteindre la pression artérielle.

La période de suivi moyenne était de 4,8 ans.

Le critère d'évaluation principal était la combinaison de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires, mesurée par une diminution de l'incidence combinée des décès cardiovasculaires, des accidents vasculaires cérébraux et de l'infarctus du myocarde. La pression artérielle a été considérablement réduite à des niveaux similaires dans les deux groupes. Le traitement par les nopretenes a entraîné une réduction du risque de 13,0% (p = 0,021, intervalle de confiance à 95% 0,77-0,98) par rapport à l'aténolol chez les patients qui ont atteint le critère principal du composé.

Cela est principalement dû à une réduction de l'incidence des AVC. Le traitement par les nopretenes a réduit le risque d'AVC de 25% par rapport à l'aténolol (P = 0,001 intervalle de confiance à 95% 0,63-0,89). Les taux de mortalité cardiovasculaire et d'infarctus du myocarde ne différaient pas significativement entre les groupes de traitement.

Course

Dans l'étude LIFE, les patients noirs traités par des nopretenes présentaient un risque plus élevé de souffrir du critère principal combiné, D.H. un événement cardiovasculaire (par ex. crise cardiaque, mort cardiovasculaire) et surtout accident vasculaire cérébral que les patients noirs traités par l'aténolol. Par conséquent, les résultats observés avec les noprétenes par rapport à l'aténolol dans l'étude LIFE concernant la morbidité / mortalité cardiovasculaire ne s'appliquent pas aux patients noirs souffrant d'hypertension et d'hypertrophie ventriculaire gauche.

Étude RENAAL

La réduction des critères d'évaluation dans le NIDDM avec l'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II Nopretens RENAAL était une étude clinique contrôlée qui a été réalisée dans le monde entier chez 1513 diabétiques de type 2 atteints de protéinurie avec ou sans hypertension. 751 patients ont été traités avec des nopretenes. Le but de l'étude était de démontrer un effet néphroprotecteur du potassium nopréten au-delà de l'utilisation de la baisse de la pression artérielle.

Les patients atteints de protéinurie et d'une créatinine sérique de 1,3 à 3,0 mg / dl ont été randomisés pour recevoir les 50 mg de nopreten une fois par jour, titré si nécessaire pour obtenir une réponse de la pression artérielle, ou placebo, devant l'arrière-plan du traitement conventionnel d'abaissement de la pression artérielle, à l'exception des inhibiteurs de l'ECA et des antagonistes de l'angiotensine II.

Les chercheurs ont été invités à titrer le médicament à l'étude à 100 mg par jour au besoin; 72% des patients ont pris la dose quotidienne de 100 mg la plupart du temps. D'autres antihypertenseurs (diurétiques, inhibiteurs calciques, inhibiteurs alpha et bêta et antihypertenseurs centraux) ont été approuvés comme traitement supplémentaire dans les deux groupes selon les besoins. Les patients ont été observés jusqu'à 4,6 ans (3,4 ans en moyenne).

Le critère d'évaluation principal de l'étude était un critère d'évaluation composite du doublement de la créatinine sérique - insuffisance rénale terminale (besoin de dialyse ou de transplantation) ou décès.

Les résultats ont montré que le traitement par nopreten (327 événements) par rapport au placebo (359 événements) a entraîné une réduction du risque de 16,1% (p = 0,022) du nombre de patients atteignant le critère principal du composé. Pour les composants individuels et combinés suivants du critère d'évaluation principal, les résultats ont montré une réduction significative du risque dans le groupe traité avec des noprétenes: 25,3% de réduction du risque pour doubler la créatinine sérique (p = 0,006) 28,6% de réduction du risque d'insuffisance rénale terminale (p = 0,002) 19,9% de réduction du risque d'insuffisance rénale ou de décès en phase terminale (p = 0,009) 21,0% de réduction du risque lorsque la créatinine sérique ou l'insuffisance rénale terminale sont doublées (p = 0,01). Le taux de mortalité de toutes causes La différence entre les deux groupes de traitement n'est pas significative.

Dans cette étude, le nopreten était généralement bien toléré, comme l'a montré un taux d'abandon dû à des effets secondaires comparables au groupe placebo.

Étude HEAAL

L'évaluation de l'insuffisance cardiaque terminale de l'étude sur les nopretens des antagonistes de l'angiotensine II (HEAAL) était un essai clinique contrôlé mené chez 3834 patients âgés de 18 à 98 ans atteints d'insuffisance cardiaque (NYHA classe II-IV) dans le monde, intolérants au traitement des inhibiteurs de l'ECA. Les patients ont été randomisés pour recevoir 50 mg de nopreten ou 150 mg de nopreten une fois par jour sur le fond du traitement conventionnel sans inhibiteurs de l'ECA.

Des patients ont été observés pendant plus de 4 ans (médiane 4, 7 ans). Le critère d'évaluation principal de l'étude était un critère d'évaluation composite de toutes les causes de décès ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Les résultats ont montré que le traitement avec 150 mg de nopreten (828 événements) contre 50 mg de nopreten (889 événements) a entraîné une réduction du risque de 10,1% (p = 0,027 intervalle de confiance à 95% 0,82-0,99) du nombre de patients qui atteignent le critère principal. Cela est principalement dû à une réduction de l'incidence des séjours à l'hôpital en raison d'une insuffisance cardiaque. Le traitement par 150 mg de nopretenes a réduit le risque d'hospitalisation due à une insuffisance cardiaque de 13,5% par rapport à 50 mg de nopretenes (p = 0,025 intervalle de confiance à 95% 0,76-0,98). Le taux de toutes les causes de décès La différence entre les groupes de traitement n'est pas significative. L'insuffisance rénale, l'hypotension et l'hyperkaliémie étaient plus fréquentes dans le groupe 150 mg que dans le groupe 50 mg, mais ces événements indésirables n'ont pas entraîné d'arrêts de traitement significativement plus importants dans le groupe 150 mg.

Études ELITE I et ELITE II

Dans l'étude ELITE, qui a été menée sur 48 semaines chez 722 patients atteints d'insuffisance cardiaque (NYHA classe II-IV), aucune différence n'a été faite entre les patients traités par des noprènes et ceux traités par captopril concernant le critère principal d'un changement à long terme dans la fonction rénale observée. L'observation de l'étude ELITE I selon laquelle les nopretenes ont réduit le risque de mortalité par rapport au captopril n'a pas été confirmée dans l'étude ELITE II ultérieure, qui est décrite ci-dessous.

Dans l'étude ELITE II, le nopreten a été comparé au captopril 50 mg une fois par jour (dose initiale 12,5 mg, augmentée à 25 mg, puis 50 mg une fois par jour) trois fois par jour (dose initiale 12,5 mg, augmentée à 25 mg puis à 50 mg trois fois par jour). Le critère d'évaluation principal de cette étude prospective était la mortalité de toutes les causes.

Dans cette étude, 3152 patients atteints d'insuffisance cardiaque (NYHA classe II-IV) ont été observés pendant près de deux ans (médiane: 1, 5 ans) pour déterminer si le captopril noprétens est supérieur à la mortalité en réduisant toutes les causes de décès. Le critère d'évaluation principal n'a montré aucune différence statistiquement significative entre les noprétenes et le captopril dans la réduction de la mortalité pour toutes les causes.

Dans les deux études cliniques comparatives (non contrôlées par placebo) chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque, la tolérabilité des noprétenes était supérieure à celle du captopril, mesurée sur la base d'un taux d'arrêt du traitement significativement plus faible en raison d'effets secondaires et d'une fréquence significativement plus faible de toux.

Une mortalité accrue a été observée dans ELITE II dans le petit sous-groupe (22% de tous les patients atteints de HF), les bêta-bloquants au départ.

Population pédiatrique

Hypertension pédiatrique

Les effets antihypertenseurs des nopretens ont été déterminés dans une étude clinique portant sur 177 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans avec un poids corporel> 20 kg et un taux de filtration glomérulaire> 30 ml / min / 1,73 m₂ Les patients pesant> 20 kg à <50 kg ont reçu 2,5, 25 ou 50 mg de nopreten par jour et les patients ayant reçu des vagues> 50 kg ont reçu 5, 50 ou 100 mg de nopreten par jour. Au bout de trois semaines, l'administration de nopreten une fois par jour a réduit la pression artérielle résiduelle dépendante de la dose.

Dans l'ensemble, il y a eu une réponse à la dose. La relation de réaction de dose était dans le groupe à faible dose par rapport au groupe de dose moyen (période I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg) très évident, mais a été comparé lors de la comparaison du groupe de dose moyen avec le groupe de dose élevé (période I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg) affaibli. Les doses les plus faibles examinées, 2, 5 mg et 5 mg, qui correspondaient à une dose quotidienne moyenne de 0,07 mg / kg, n'offraient aucune efficacité constante de réduction de la pression artérielle aux rails.

Ces résultats ont été confirmés au cours de la période II de l'étude, au cours de laquelle les patients ont été randomisés pour poursuivre les néoprénés ou le placebo après trois semaines de traitement. La différence d'augmentation de la pression artérielle par rapport au placebo était la plus importante dans le groupe de dose moyen (dose moyenne de 6,70 mmHg vs. Dose élevée de 5,38 mmHg). L'augmentation de la pression artérielle diastolique dans l'auge était la même chez les patients recevant un placebo et chez les patients qui continuaient à nopretens avec la dose la plus faible de chaque groupe, ce qui suggère à son tour que la dose la plus faible de chaque groupe n'avait aucun effet hypotenseur significatif.

Les effets à long terme des nopretenes sur la croissance, la puberté et le développement général n'ont pas été étudiés.

L'efficacité à long terme d'une thérapie antihypertenseur avec des nopretens infantiles pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas non plus été établie.

Chez les enfants hypertendus (N = 60) et normotendus (N = 246) atteints de protéinurie, l'effet des noprétenes sur la protéinurie a été étudié dans une étude clinique de 12 semaines sur le placebo et activement contrôlée (amlodipine). La protéinurie a été définie comme le rapport protéine / créatinine urine> 0,3. Les patients hypertendus (âgés de 6 à 18 ans) ont été randomisés pour recevoir soit des nopretenes (n = 30) soit de l'amlodipine (n = 30). Les patients normotensifs (âgés de 1 à 18 ans) ont été randomisés pour recevoir soit des nopretenes (n = 122) soit un placebo (n = 124). Nopreten a été administré à des doses de 0,7 mg / kg à 1,4 mg / kg (jusqu'à une dose maximale de 100 mg par jour). L'amlodipine a été administrée à des doses de 0,05 mg / kg à 0,2 mg / kg (jusqu'à une dose maximale de 5 mg par jour).

Dans l'ensemble, les patients ayant reçu des nopretenes ont enregistré une réduction statistiquement significative de la protéinurie par rapport à la valeur de base de 36% après 12 semaines de traitement par rapport à une augmentation de 1% du groupe placebo / amlodipine (pâ ‰ 0,001). Les patients hypertendus ayant reçu des nopretens ont eu une réduction par rapport à la protéinurie initiale de -41,5% (IC 95% -29,9; -51,1) au lieu de + 2,4% (IC 95% -22,2; 14,1) dans le groupe amlodipine. La diminution de la pression artérielle systolique et de la pression artérielle diastolique était plus importante dans le groupe nopréten (-5,5 / -3,8 mmHg) par rapport au groupe amlodipine (-0,1 / + 0,8 mm Hg). Une petite baisse de la pression artérielle a été observée chez les enfants normotendus du groupe des nopreten (-3). 7 / -3,4 mm Hg) par rapport au placebo. Il n'y avait pas de corrélation significative entre la diminution de la protéinurie et de la pression artérielle, mais il est possible que la diminution de la pression artérielle soit en partie responsable de la diminution de la protéinurie dans le groupe traité par les noprens.

Les effets à long terme des noprétenes chez les enfants atteints de protéinurie ont été examinés jusqu'à 3 ans dans la phase d'expansion de la sécurité ouverte de la même étude, à laquelle tous les patients qui ont terminé l'étude de base de 12 semaines ont été invités à participer. Au total, 268 patients sont entrés dans la phase d'extension en ouvert et ont de nouveau été randomisés pour nopreten (N = 134) ou énalapril (N = 134) et 109 patients ont eu un suivi> 3 ans (critère d'évaluation préféré de> 100 patients qui ont suivi 3 ans terminé la période d'extension). Les plages de doses de novreten et d'énalapril administrées à la discrétion de l'investigateur étaient de 0,30 à 4,42 mg / kg / jour et de 0,02 à 1,13 mg / kg / jour, ou.. La dose quotidienne maximale de 50 mg pour <50 kg de poids corporel et 100 mg> 50 kg n'a pas été dépassée chez la plupart des patients pendant la phase d'extension de l'étude.

En résumé, les résultats de l'expansion de la sécurité montrent que les nopretens étaient bien tolérés et ont entraîné une diminution soutenue de la protéinurie sur 3 ans sans aucun changement significatif du taux de filtration glomérulaire (DFG). Chez les patients normotensifs (n = 205), l'énalapril a eu un effet numériquement plus important sur la protéinurie (-33,0% (IC 95% -47,2; -15,0) vs -16,6% (IC 95% -34,9; 6,8)) et sur le RGF (9,4 (95. Chez les patients hypertendus (n = 49), les nopretens ont eu un effet numériquement plus important sur la protéinurie (-44,5% (IC 95% -64,8; -12,4) vs -39,5% (IC 95% -62,5; -2,2)) et le RGF (18,9 (95%) (95%); v.5;₂.

Un essai clinique ouvert et dépendant de la dose a été mené pour étudier l'innocuité et l'efficacité des nopretens chez les patients pédiatriques âgés de 6 mois à 6 ans souffrant d'hypertension. Au total, 101 patients ont été randomisés pour l'une des trois doses initiales différentes de nopretenes en ouvert: une faible dose de 0,1 mg / kg / jour (N = 33) une dose moyenne de 0,3 mg / kg / jour (N = 34) ou une dose élevée de 0,7 mg / kg / jour (N = 34). Parmi ceux-ci, 27 étaient des nourrissons définis comme des enfants âgés de 6 mois à 23 mois.

Les médicaments d'étude ont été titrés au cours des semaines 3, 6 et 9 pour les patients qui n'avaient pas de tension artérielle et n'ont pas encore dépassé la dose maximale (1, 4 mg / kg / jour, 100 mg / jour) de nopretenes.

Sur les 99 patients traités par des médicaments à l'étude, 90 (90, 9%) patients ont poursuivi l'étude d'extension tous les 3 mois avec des visites de suivi. La durée moyenne du traitement était de 264 jours.

En résumé, la baisse moyenne de la pression artérielle était similaire à la ligne de base dans tous les groupes de traitement (Passer de la ligne de base à la semaine 3 dans la fraude SBP -7.3, -7,6 et -6,7 mmHg pour le bas, Groupes de dose moyenne et élevée; la réduction de la ligne de base à la semaine 3 de la fraude DBP -8.2, -5,1 et 6,7 mmHg pour le bas -, Groupes de dose moyenne et élevée.); cependant, il n'y a eu aucun effet de réponse dose-dépendant statistiquement significatif pour SBP et DBP .

Nopretens a été généralement bien toléré à des doses de 1,4 mg / kg chez les enfants hypertendus âgés de 6 mois à 6 ans après 12 semaines de traitement. Le profil de sécurité général semblait comparable entre les groupes de traitement.

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (Telmisartan Alone en cours et en combinaison avec Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (les vétérans de la néphropathie dans le diabète) ont utilisé une combinaison d'un inhibiteur de l'ECA avec un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II examiné.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire ou de diabète sucré de type 2, qui était associée à des signes de lésions de l'organe final. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n'ont montré aucun effet positif significatif sur les résultats rénaux et / ou cardiovasculaires et la mortalité, tandis qu'un risque accru d'hyperkaliémie, de lésions rénales aiguës et / ou d'hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. En raison de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d'autres inhibiteurs de l'ECA et les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II.

Les inhibiteurs de l'ECA et les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (étude sur l'aliskiren dans le diabète de type 2 utilisant des critères d'évaluation des maladies cardiovasculaires et rénales) était une étude qui a profité de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard avec un inhibiteur de l'ECA ou un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et de maladie rénale chronique, cardiovasculaire à la fois. L'étude a été interrompue prématurément en raison d'un risque accru de résultats défavorables. La mort et l'AVC du CV étaient plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo, et des événements indésirables et des événements indésirables graves d'intérêt (hyperkaliémie, hypotension et insuffisance rénale) ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Le losartan est un récepteur synthétique de l'angiotensine II par voie orale (type AT₁) - antagoniste. L'angiotensine II, un vasoconstricteur puissant, est la principale hormone active du système rénine / angiotensine et un déterminant important de la physiopathologie de l'hypertension. L'angiotensine II se lie au DEN à₁ - récepteur, qui se produit dans de nombreux tissus (par ex. muscle vasculaire lisse, glandes surrénales, reins et cœur), et déclenche plusieurs effets biologiques importants, y compris la vasoconstriction et la libération d'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses.

Losartan bloque sélectivement DEN à₁ - récepteur. in vitro et in vivo le losartan et son métabolite de l'acide carboxylique pharmacologiquement actif E-3174 bloquent tous les effets physiologiquement pertinents de l'angiotensine II, quelle que soit la source ou la manière dont il est synthétisé.

Le losartan n'a aucun effet agoniste, ni ne bloque d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques importants pour la régulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n'inhibe pas l'ECA (kininase II), l'enzyme qui décompose la bradykinine. En conséquence, il n'y a pas de potentialisation des effets indésirables médiés par la bradykinine.

Pendant l'administration de losartan, l'élimination de la rétroaction négative de l'angiotensine II pour la réinsécrétion entraîne une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique (PRA). L'augmentation de l'ARP entraîne une augmentation de l'angiotensine II dans le plasma. Malgré ces augmentations, l'activité antihypertenseur et la suppression de la concentration plasmatique d'aldostérone sont maintenues, ce qui indique un blocage efficace du récepteur de l'angiotensine II. Après le sevrage du losartan, les valeurs de pra et d'angiotensine II sont tombées aux valeurs initiales en trois jours.

Le losartan et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoup plus grande pour at₁ - récepteur quant à l'AT₂ - récepteur. Le métabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que le losartan en fonction du poids.

Études d'hypertension

Dans les essais cliniques contrôlés, l'administration une fois par jour de losartan à des patients souffrant d'hypertension essentielle légère à modérée a entraîné des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle systolique et diastolique. Les mesures de la pression artérielle 24 heures après la dose par rapport à 5 à 6 heures après la dose ont montré une baisse de la pression artérielle sur 24 heures; le rythme quotidien naturel a été maintenu. La baisse de la pression artérielle à la fin de l'intervalle posologique était de 70 à 80% de l'effet observé 5 à 6 heures après la dose.

L'arrêt du losartan chez les patients hypertendus n'a pas entraîné d'augmentation brutale de la pression artérielle (rebond). Malgré la baisse importante de la pression artérielle, le losartan n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.

Le losartan est également efficace chez les hommes et les femmes, ainsi que chez les patients hypertendus plus jeunes (moins de 65 ans) et plus âgés.

ÉTUDE DE LA VIE

L'étude Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension [LEBEN] était une étude randomisée, en triple aveugle et contrôlée par l'activité chez 9193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans atteints d'hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG. Les patients ont été randomisés pour perdre 50 mg une fois par jour ou aténolol 50 mg une fois par jour. Si la pression artérielle cible - (<140/90 mmHg) n'a pas été atteinte, l'hydrochlorothiazide (12,5 mg) a été ajouté en premier et la dose de losartan ou d'aténolol a augmenté à 100 mg une fois par jour si nécessaire. D'autres antihypertenseurs, à l'exception des inhibiteurs de l'ECA, des antagonistes de l'angiotensine II ou des bêta-bloquants, ont été ajoutés si nécessaire pour atteindre la pression artérielle.

La période de suivi moyenne était de 4,8 ans.

Le critère d'évaluation principal était la combinaison de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires, mesurée par une diminution de l'incidence combinée des décès cardiovasculaires, des accidents vasculaires cérébraux et de l'infarctus du myocarde. La pression artérielle a été considérablement réduite à des niveaux similaires dans les deux groupes. Le traitement par losartan a entraîné une réduction du risque de 13,0% (p = 0,021, intervalle de confiance à 95% 0,77-0,98) par rapport à l'aténolol chez les patients qui ont atteint le critère principal composé.

Cela est principalement dû à une réduction de l'incidence des AVC. Le traitement par losartan a réduit le risque d'AVC de 25% par rapport à l'aténolol (P = 0,001 intervalle de confiance à 95% 0,63-0,89). Les taux de mortalité cardiovasculaire et d'infarctus du myocarde ne différaient pas significativement entre les groupes de traitement.

Course

Dans l'étude LIFE, les patients noirs traités par losartan présentaient un risque plus élevé de souffrir du critère principal combiné, D.H. un événement cardiovasculaire (par ex. crise cardiaque, mort cardiovasculaire) et surtout accident vasculaire cérébral que ceux traités avec des patients noirs aténolol. Par conséquent, les résultats avec le losartan par rapport à l'aténolol dans l'étude LIFE en termes de morbidité / mortalité cardiovasculaire ne s'appliquent pas aux patients noirs souffrant d'hypertension et d'hypertrophie ventriculaire gauche.

Étude RENAAL

La réduction des critères d'évaluation dans le NIDDM avec l'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II losartan RENAAL était une étude clinique contrôlée qui a été réalisée dans le monde entier chez 1513 diabétiques de type 2 atteints de protéinurie avec ou sans hypertension. 751 patients ont été traités par losartan. Le but de l'étude était de démontrer un effet néphroprotecteur des noprétenes qui va au-delà de l'utilisation d'une baisse de la pression artérielle.

Les patients atteints de protéinurie et d'une créatinine sérique de 1,3 à 3,0 mg / dl ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan une fois par jour, titré si nécessaire pour obtenir une réponse de la pression artérielle, ou placebo, devant l'arrière-plan de la thérapie antihypertenseur conventionnelle à l'exception des inhibiteurs de l'ECA et des antagonistes de l'angiotensine II.

Les chercheurs ont été invités à titrer le médicament à l'étude à 100 mg par jour au besoin; 72% des patients ont pris la dose quotidienne de 100 mg la plupart du temps. D'autres antihypertenseurs (diurétiques, inhibiteurs calciques, inhibiteurs alpha et bêta et antihypertenseurs centraux) ont été approuvés comme traitement supplémentaire dans les deux groupes selon les besoins. Les patients ont été observés jusqu'à 4,6 ans (3,4 ans en moyenne).

Le critère d'évaluation principal de l'étude était un critère d'évaluation composite du doublement de la créatinine sérique - insuffisance rénale terminale (besoin de dialyse ou de transplantation) ou décès.

Les résultats ont montré que le traitement par losartan (327 événements) par rapport au placebo (359 événements) a entraîné une réduction du risque de 16,1% (p = 0,022) du nombre de patients atteignant le critère principal du composé. Pour les composants individuels et combinés suivants du critère d'évaluation principal, les résultats ont montré une réduction significative du risque dans le groupe traité par losartan: 25,3% de réduction du risque pour doubler la créatinine sérique (p = 0,006) 28,6% de réduction du risque d'insuffisance rénale terminale (p = 0,002) 19,9% de réduction du risque d'insuffisance rénale ou de décès en phase terminale (p = 0,009) 21,0% de réduction du risque lorsque la créatinine sérique ou l'insuffisance rénale terminale sont doublées (p = 0,01). Le taux de mortalité de toutes causes La différence entre les deux groupes de traitement n'est pas significative.

Dans cette étude, le losartan était généralement bien toléré, comme l'a montré un taux d'abandon dû à des effets secondaires comparables au groupe placebo.

Étude HEAAL

L'évaluation de l'insuffisance cardiaque terminale de l'étude sur le losartan des antagonistes de l'angiotensine II (HEAAL) était un essai clinique contrôlé mené chez 3834 patients âgés de 18 à 98 ans atteints d'insuffisance cardiaque (NYHA classe II-IV) dans le monde, intolérants au traitement des inhibiteurs de l'ECA. Les patients ont reçu un losartan randomisé de 50 mg une fois par jour ou un losartan de 150 mg devant un traitement conventionnel sans inhibiteurs de l'ECA.

Des patients ont été observés pendant plus de 4 ans (médiane 4, 7 ans). Le critère d'évaluation principal de l'étude était un critère d'évaluation composite de toutes les causes de décès ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Les résultats ont montré que le traitement par 150 mg de losartan (828 événements) par rapport à 50 mg de losartan (889 événements) a entraîné une réduction du risque de 10,1% (p = 0,027 intervalle de confiance à 95% 0,82-0,99) du nombre de patients qui atteignent le principal critère d'évaluation du composé. Cela est principalement dû à une réduction de l'incidence des séjours à l'hôpital en raison d'une insuffisance cardiaque. Le traitement par 150 mg de losartan a réduit le risque d'hospitalisation due à une insuffisance cardiaque de 13,5% par rapport à 50 mg de losartan (p = 0, 025 intervalle de confiance à 95% 0,76-0,98). Le taux de toutes les causes de décès La différence entre les groupes de traitement n'est pas significative. L'insuffisance rénale, l'hypotension et l'hyperkaliémie étaient plus fréquentes dans le groupe 150 mg que dans le groupe 50 mg, mais ces événements indésirables n'ont pas entraîné d'arrêts de traitement significativement plus importants dans le groupe 150 mg.

Études ELITE I et ELITE II

Dans l'étude ELITE, qui a été menée sur 48 semaines chez 722 patients atteints d'insuffisance cardiaque (NYHA classe II-IV), aucune différence n'a été observée entre les patients traités par losartan et les patients traités par captopril en ce qui concerne le critère principal d'évaluation d'une longue -changement à long terme de la fonction rénale . L'observation de l'étude ELITE I selon laquelle le losartan a réduit le risque de mortalité par rapport au captopril n'a pas été confirmée dans l'étude ELITE II ultérieure, qui est décrite ci-dessous.

Dans l'étude ELITE II, losartan 50 mg une fois par jour (dose initiale de 12,5 mg, augmenté à 25 mg, puis 50 mg une fois par jour) a été comparé au captopril 50 mg trois fois par jour (dose initiale de 12,5 mg, augmenté à 25 mg puis à 50 mg trois fois par jour). Le critère d'évaluation principal de cette étude prospective était la mortalité de toutes les causes.

Dans cette étude, 3152 patients atteints d'insuffisance cardiaque (NYHA classe II-IV) ont été observés pendant près de deux ans (médiane: 1, 5 ans) pour déterminer si le losartan captopril est supérieur à la mortalité en réduisant toutes les causes de décès. Le critère d'évaluation principal n'a montré aucune différence statistiquement significative entre le losartan et le captopril dans la réduction de la mortalité pour toutes les causes.

Dans les deux études cliniques comparatives (non contrôlées par placebo) chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque, la tolérabilité du losartan était supérieure à celle du captopril, mesurée sur la base d'un taux d'arrêt du traitement significativement plus faible en raison d'effets secondaires et d'une fréquence de toux significativement plus faible.

Une mortalité accrue a été observée dans ELITE II dans le petit sous-groupe (22% de tous les patients atteints de HF), les bêta-bloquants au départ.

Population pédiatrique

Hypertension pédiatrique

Les effets antihypertenseurs du losartan ont été trouvés dans une étude clinique portant sur 177 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans avec un poids corporel> 20 kg et un taux de filtration glomérulaire> 30 ml / min / 1,73 m₂ Les patients qui pesaient> 20 kg à <50 kg ont reçu 2,5, 25 ou 50 mg de losartan par jour et les patients qui pesaient> 50 kg ont reçu 5, 50 ou 100 mg de losartan par jour. Au bout de trois semaines, l'administration de losartan a réduit la pression artérielle résiduelle dépendante de la dose une fois par jour.

Dans l'ensemble, il y a eu une réponse à la dose. La relation de réaction de dose était dans le groupe à faible dose par rapport au groupe de dose moyen (période I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg) très évident, mais a été comparé lors de la comparaison du groupe de dose moyen avec le groupe de dose élevé (période I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg) affaibli. Les doses les plus faibles examinées, 2, 5 mg et 5 mg, qui correspondaient à une dose quotidienne moyenne de 0,07 mg / kg, n'offraient aucune efficacité constante de réduction de la pression artérielle aux rails.

Ces résultats ont été confirmés au cours de la période II de l'étude, au cours de laquelle les patients ont été randomisés pour poursuivre le losartan ou le placebo après trois semaines de traitement. La différence d'augmentation de la pression artérielle par rapport au placebo était la plus importante dans le groupe de dose moyen (dose moyenne de 6,70 mmHg vs. Dose élevée de 5,38 mmHg). L'augmentation de la pression artérielle diastolique dans l'auge était la même chez les patients recevant un placebo et chez les patients continuant le losartan avec la dose la plus faible dans chaque groupe, ce qui suggère à son tour que la dose la plus faible dans chaque groupe n'a eu aucun effet hypotenseur significatif.

Les effets à long terme du losartan sur la croissance, la puberté et le développement général n'ont pas été étudiés.

L'efficacité à long terme du traitement anti-tension avec le losartan dans l'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas non plus été établie.

Chez les enfants hypertendus (N = 60) et normotendus (N = 246) atteints de protéinurie, l'effet du losartan sur la protéinurie a été étudié dans un placebo de 12 semaines et une étude clinique activement contrôlée (amlodipine). La protéinurie a été définie comme le rapport protéine / créatinine urine> 0,3. Les patients hypertendus (âgés de 6 à 18 ans) ont été randomisés pour devenir losartan (n = 30) ou amlodipine (n = 30). Les patients normotensifs (âgés de 1 à 18 ans) ont reçu soit du losartan (n = 122) soit un placebo (n = 124) au hasard. Le losartan a été administré à des doses de 0,7 mg / kg à 1,4 mg / kg (jusqu'à une dose maximale de 100 mg par jour). L'amlodipine a été administrée à des doses de 0,05 mg / kg à 0,2 mg / kg (jusqu'à une dose maximale de 5 mg par jour).

Dans l'ensemble, les patients ayant reçu du losartan ont enregistré une réduction statistiquement significative de la protéinurie par rapport à la valeur de base de 36% après 12 semaines de traitement, contre une augmentation de 1% dans le groupe placebo / amlodipine (pâ ‰ 0,001). Les patients hypertendus ayant reçu du losartan ont bénéficié d'une réduction de la protéinurie initiale de -41,5% (IC 95% -29,9; -51,1) au lieu de + 2,4% (IC 95% -22,2; 14,1) dans le groupe amlodipine. La diminution de la pression artérielle systolique et de la pression artérielle diastolique était plus importante dans le groupe losartan (-5,5 / -3,8 mmHg) par rapport au groupe amlodipine (-0,1 / + 0,8 mm Hg). Une petite baisse de la pression artérielle a été observée dans le groupe losartan chez les enfants normotendus (-3,7 / -3,4 mm Hg) par rapport au placebo. Il n'y avait pas de corrélation significative entre la diminution de la protéinurie et de la pression artérielle, mais il est possible que la diminution de la pression artérielle ait été en partie responsable de la diminution de la protéinurie dans le groupe traité par le losartan.

Les effets à long terme du losartan chez les enfants atteints de protéinurie ont été examinés jusqu'à 3 ans dans la phase d'expansion de la sécurité ouverte de la même étude, à laquelle tous les patients qui ont terminé l'étude de base de 12 semaines ont été invités à participer. Au total, 268 patients sont entrés dans la phase d'extension en ouvert et ont de nouveau été randomisés pour losartan (N = 134) ou énalapril (N = 134) et 109 patients ont eu un suivi> 3 ans (le critère d'évaluation par défaut de> 100 patients qui ont suivi 3 ans terminés la période d'extension). Les plages de doses de losartan et d'énalapril administrées à la discrétion de l'investigateur étaient de 0,30 à 4,42 mg / kg / jour et de 0,02 à 1,13 mg / kg / jour, ou.. La dose quotidienne maximale de 50 mg pour <50 kg de poids corporel et 100 mg> 50 kg n'a pas été dépassée chez la plupart des patients pendant la phase d'extension de l'étude.

En résumé, les résultats de l'expansion de la sécurité montrent que le losartan était bien toléré et a entraîné une diminution soutenue de la protéinurie sur 3 ans sans aucun changement significatif du taux de filtration glomérulaire (DFG). Chez les patients normotensifs (n = 205), l'énalapril a eu un effet numérique plus important sur la protéinurie (-33,0% (IC 95% -47,2; -15,0) vs -16,6% (IC 95% -34,9; 6,8)) et sur le RGF (9,4 0,95%. Chez les patients hypertendus (n = 49), le losartan a eu un effet numériquement plus important sur la protéinurie (-44,5% (IC à 95% -64,8; -12,4) vs -39,5% (IC à 95% -62,5; -2,2)) et le RGF (18,9 (95%) (95,5%)₂.

Un essai clinique ouvert et dépendant de la dose a été mené pour étudier l'innocuité et l'efficacité du losartan chez les patients pédiatriques âgés de 6 mois à 6 ans souffrant d'hypertension. Au total, 101 patients ont été randomisés pour l'une des trois doses initiales différentes de losartan en ouvert: une faible dose de 0,1 mg / kg / jour (N = 33) une dose moyenne de 0,3 mg / kg / jour (N = 34) ou une dose élevée de 0,7 mg / kg / jour (N = 34). Parmi ceux-ci, 27 étaient des nourrissons définis comme des enfants âgés de 6 mois à 23 mois.

Les médicaments d'étude ont été titrés au cours des semaines 3, 6 et 9 pour les patients qui n'avaient pas de tension artérielle et n'ont pas encore dépassé la dose maximale (1, 4 mg / kg / jour, 100 mg / jour) de losartan.

Sur les 99 patients traités par des médicaments à l'étude, 90 (90, 9%) patients ont poursuivi l'étude d'extension tous les 3 mois avec des visites de suivi. La durée moyenne du traitement était de 264 jours.

En résumé, la baisse moyenne de la pression artérielle était similaire à la ligne de base dans tous les groupes de traitement (Passer de la ligne de base à la semaine 3 dans la fraude SBP -7.3, -7,6 et -6,7 mmHg pour le bas, Groupes de dose moyenne et élevée; la réduction de la ligne de base à la semaine 3 de la fraude DBP -8.2, -5,1 et 6,7 mmHg pour le bas -, Groupes de dose moyenne et élevée.); cependant, il n'y a eu aucun effet de réponse dose-dépendant statistiquement significatif pour SBP et DBP .

Le losartan a été généralement bien toléré à des doses allant jusqu'à 1,4 mg / kg chez les enfants hypertendus âgés de 6 mois à 6 ans après 12 semaines de traitement. Le profil de sécurité général semblait comparable entre les groupes de traitement.

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (Telmisartan Alone en cours et en combinaison avec Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (les vétérans de la néphropathie dans le diabète) ont utilisé une combinaison d'un inhibiteur de l'ECA avec un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II examiné.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire ou de diabète sucré de type 2, qui était associée à des signes de lésions de l'organe final. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n'ont montré aucun effet positif significatif sur les résultats rénaux et / ou cardiovasculaires et la mortalité, tandis qu'un risque accru d'hyperkaliémie, de lésions rénales aiguës et / ou d'hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. En raison de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d'autres inhibiteurs de l'ECA et les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II.

Les inhibiteurs de l'ECA et les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (étude sur l'aliskiren dans le diabète de type 2 utilisant des critères d'évaluation des maladies cardiovasculaires et rénales) était une étude qui a profité de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard avec un inhibiteur de l'ECA ou un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et de maladie rénale chronique, cardiovasculaire à la fois. L'étude a été interrompue prématurément en raison d'un risque accru de résultats défavorables. La mort et l'AVC du CV étaient plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo, et des événements indésirables et des événements indésirables graves d'intérêt (hyperkaliémie, hypotension et insuffisance rénale) ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Le losartan inhibe la pression des infusions d'angiotensine II (ainsi que d'angiotensine I). Une dose de 100 mg inhibe l'effet de pression aux heures de pointe d'environ 85%, l'inhibition de 25 à 40% se poursuivant pendant 24 heures. L'élimination de la rétroaction négative de l'angiotensine II conduit à un doublement au triplement de l'activité rénine plasmatique et à une augmentation résultante de la concentration plasmatique d'angiotensine II chez les patients hypertendus. Le losartan n'affecte pas la réaction à la bradykinine, tandis que les inhibiteurs de l'ECA augmentent la réaction à la bradykinine. Les concentrations plasmatiques d'aldostérone diminuent après l'administration de losartan. Malgré l'effet du losartan sur la sécrétion d'aldostérone, un effet très faible sur le potassium sérique a été observé.

Les effets du losartan sont essentiellement présents en une semaine, mais dans certaines études, les effets maximaux se sont produits en 3 à 6 semaines. Lors des examens de longue durée (sans contrôle placebo), les effets du losartan semblaient être maintenus jusqu'à un an. Il n'y a pas d'effet de rebond évident après un retrait brutal du losartan. Il n'y a eu pratiquement aucun changement dans la fréquence cardiaque moyenne chez les patients traités par losartan dans les essais contrôlés.

Absorption

Après administration orale, le nopreten est bien absorbé et est soumis à un premier métabolisme, avec un métabolite actif de l'acide carboxylique et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité systémique des comprimés de nopreten est d'environ 33%. Les concentrations maximales moyennes de noprétenes et de son métabolite actif sont dans 1 heure ou. atteint en 3-4 heures.

Distribution

Les noprétenes et son métabolite actif sont liés> 99% aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. Le volume de distribution de nopreten est de 34 litres.

Biotransformation

Environ 14% d'une dose intraveineuse ou orale de noprétenes est convertie en vos métabolites actifs. Après administration orale et intraveineuse de ₁₄Nopreten potassium labellisé C, la plasmaradioactivité circulante est principalement attribuée aux nopretenes et à leur métabolite actif. Une conversion minimale des noprétenes en ses métabolites actifs a été observée chez environ 1% des personnes examinées.

En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs se forment.

Élimination

La clairance plasmatique des noprétenes et de son métabolite actif est d'environ 600 ml / min ou. La clairance rénale des noprétenes et de son métabolite actif est d'environ 74 ml / min ou.

Lorsque le nopreten est administré par voie orale, environ 4% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et environ 6% de la dose sous forme de métabolite actif dans l'urine. La pharmacocinétique des noprétenes et de son métabolite actif est linéaire avec des doses orales de potassium nopréten jusqu'à 200 mg.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques de noprétenes et de son métabolite actif diminuent de façon polyexponentielle, avec une demi-vie terminale d'environ 2 heures ou. Pendant la dose quotidienne unique de 100 mg, ni les noprétenes ni son métabolite actif ne s'accumulent de manière significative dans le plasma.

Les excrétions biliaires et les excrétions urinaires aident à éliminer les noprétes et leurs métabolites. Après une dose orale / administration intraveineuse de ₁₄Les nopretenes étiquetés C chez l'homme récupèrent environ 35% / 43% de la radioactivité dans l'urine et 58% / 50% dans les fèces.

Caractéristiques chez les patients

Chez les patients hypertendus plus âgés, les concentrations plasmatiques de noprétenes et de leur métabolite actif ne diffèrent pas significativement de celles des garçons de patients hypertendus.

Chez les patientes hypertendues, les taux plasmatiques de nopretènes étaient jusqu'à deux fois plus élevés que chez les patientes hypertendues, tandis que les taux plasmatiques du métabolite actif ne différaient pas entre les hommes et les femmes.

Chez les patients atteints de cirrhose du foie induite par l'alcool légère à modérée, les taux plasmatiques de noprétenes et de son métabolite actif après administration orale étaient 5 et 1,7 fois plus élevés que chez les garçons, les volontaires masculins.

Les concentrations plasmatiques de noprétenes ne sont pas modifiées chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 10 ml / minute. Comparé aux patients dont la fonction rénale est normale, l'ASC des nopretens chez les patients hémodialysés est environ deux fois plus élevée.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif n'ont pas changé chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou chez les patients hémodialysés.

Ni les noprétenes ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Pharmacocinétique chez les patients pédiatriques

La pharmacocinétique des noprétenes a été étudiée chez 50 patients pédiatriques hypertendus> 1 mois à <16 ans après administration orale unique d'environ 0,54 à 0,77 mg / kg de noprétenes (doses moyennes).

Les résultats ont montré que le métabolite actif est formé de noprétenes dans tous les groupes d'âge. Les résultats ont montré des paramètres pharmacocinétiques approximativement similaires des noprétenes après administration orale chez les nourrissons et les jeunes enfants, les enfants d'âge préscolaire, les écoliers et les adolescents. Les paramètres pharmacocinétiques du métabolite différaient davantage entre les groupes d'âge. Lorsque l'on compare les enfants d'âge préscolaire avec les adolescents, ces différences sont devenues statistiquement significatives. L'exposition chez les nourrissons / jeunes enfants était relativement élevée.

Absorption

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et passe par un métabolisme de premier passage, formant un métabolite actif de l'acide carboxylique et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité systémique des comprimés de losartan est d'environ 33%. Les concentrations maximales moyennes de losartan et de son métabolite actif sont dans 1 heure ou. atteint en 3-4 heures.

Distribution

Le losartan et son métabolite actif sont liés à 99% aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres.

Biotransformation

Environ 14% d'une dose intraveineuse ou orale de losartan est convertie en vos métabolites actifs. Après administration orale et intraveineuse de ₁₄Nopretenes étiquetés C, la radioactivité plasmatique circulante est principalement attribuée au losartan et à son métabolite actif. Une conversion minimale du losartan en ses métabolites actifs a été observée chez environ 1% des personnes examinées.

En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs se forment.

Élimination

La clairance plasmatique du losartan et de son métabolite actif est d'environ 600 ml / min ou. La clairance rénale du losartan et de son métabolite actif est d'environ 74 ml / min ou.

Lorsque le losartan est administré par voie orale, environ 4% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et environ 6% de la dose en tant que métabolite actif dans l'urine. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif est linéaire avec des noprendoses orales jusqu'à 200 mg.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif diminuent de façon polyexponentielle, avec une demi-vie terminale d'environ 2 heures ou. Pendant la dose quotidienne unique de 100 mg, ni le losartan ni son métabolite actif ne s'accumulent de manière significative dans le plasma.

Les excrétions biliaires et les excrétions urinaires aident à éliminer le losartan et ses métabolites. Après une dose orale / administration intraveineuse de ₁₄C étiqueté losartan chez l'homme, environ 35% / 43% de la radioactivité dans l'urine et 58% / 50% dans les fèces sont récupérés.

Caractéristiques chez les patients

Chez les patients hypertendus âgés, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif ne diffèrent pas significativement de celles des garçons de patients hypertendus.

Chez les patientes hypertendues, les taux plasmatiques de losartan étaient jusqu'à deux fois plus élevés que chez les patientes hypertendues, tandis que les taux plasmatiques du métabolite actif ne différaient pas entre les hommes et les femmes.

Chez les patients atteints de cirrhose du foie induite par l'alcool léger à modéré, les taux plasmatiques de losartan et de son métabolite actif après administration orale étaient 5 et 1,7 fois plus élevés que chez les garçons, les volontaires masculins.

Les concentrations plasmatiques de losartan ne sont pas modifiées chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 10 ml / minute. Comparé aux patients dont la fonction rénale est normale, l'aruc du losartan est environ deux fois plus élevé chez les patients hémodialysés.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif n'ont pas changé chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou chez les patients hémodialysés.

Ni le losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Pharmacocinétique chez les patients pédiatriques

La pharmacocinétique du losartan a été étudiée chez 50 patients pédiatriques hypertendus> 1 mois à <16 ans après une administration orale unique d'environ 0,54 à 0,77 mg / kg de losartan (doses moyennes).

Les résultats ont montré que le métabolite actif est formé de losartan dans tous les groupes d'âge. Les résultats ont montré des paramètres pharmacocinétiques approximativement similaires du losartan après administration orale chez les nourrissons et les jeunes enfants, les enfants d'âge préscolaire, les écoliers et les adolescents. Les paramètres pharmacocinétiques du métabolite différaient davantage entre les groupes d'âge. Lorsque l'on compare les enfants d'âge préscolaire avec les adolescents, ces différences sont devenues statistiquement significatives. L'exposition chez les nourrissons / jeunes enfants était relativement élevée.

>

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et est soumis à un métabolisme de premier passage important. La biodisponibilité systémique du losartan est d'env.%. Les concentrations maximales moyennes de losartan et de son métabolite actif sont dans 1 heure ou. atteint en 3-4 heures. Alors que les concentrations plasmatiques maximales de losartan et de son métabolite actif sont à peu près les mêmes, l'ASC (zone sous la courbe) du métabolite est environ quatre fois celle du losartan. Un repas ralentit l'absorption du losartan et réduit son C_Max, mais a peu d'effet sur l'ASC du losartan ou sur l'ASC du métabolite (~ 10% de diminution). La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif est linéaire avec des doses orales de losartan allant jusqu'à 200 mg et ne change pas avec le temps.

Distribution

Le volume de distribution du losartan et du métabolite actif est d'environ 34 litres ou. Le losartan et son métabolite actif sont forts dans les protéines plasmatiques, principalement l'albumine, avec des fractions sans plasma de 1,3% et. La liaison aux protéines plasmatiques est constante sur la plage de concentration atteinte avec les doses recommandées. Des études chez le rat montrent que le losartan traverse mal la barrière hémato-encéphalique, voire pas du tout.

Métabolisme

Le losartan est un agent efficace sur le plan oral qui traverse un métabolisme majeur de premier passage à travers les enzymes du cytochrome P450. Il est partiellement converti en un métabolite actif de l'acide carboxylique, qui est responsable de la plupart des antagonismes des récepteurs de l'angiotensine II qui suivent le traitement par le losartan. Environ 14% d'une dose orale de losartan est convertie en métabolites actifs. En plus du métabolite actif de l'acide carboxylique, plusieurs métabolites inactifs se forment. in vitro Des études montrent que le cytochrome P450 2C9 et 3A4 sont impliqués dans la biotransformation du losartan en ses métabolites.

Élimination

La clairance plasmatique totale du losartan et du métabolite actif est d'environ 600 ml / min ou. 50 ml / min avec une clairance rénale d'environ 75 ml / min ou.. La demi-vie terminale du losartan est d'environ 2 heures et le métabolite est d'environ 6 à 9 heures. Après administration orale de losartan à doses uniques, environ 4% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et environ 6% sous forme de métabolite actif dans l'urine. L'excrétion de la farine aide à éliminer le losartan et ses métabolites. Après oral₁₄ Le losartan marqué en C récupère environ 35% de la radioactivité dans l'urine et environ 60% dans les fèces. Après une dose intraveineuse de ₁₄Le losartan marqué en C récupère environ 45% de la radioactivité dans l'urine et 50% dans les fèces. Ni le losartan ni son métabolite ne s'accumulent dans le plasma avec des doses répétées une fois par jour.

Les données précliniques ne montrent aucun danger particulier pour l'homme, sur la base d'études conventionnelles sur la pharmacologie générale, la génotoxicité et le potentiel cancérogène. Dans les études de toxicité à doses répétées, l'administration de nopreten a entraîné une diminution des paramètres des globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite), une augmentation de l'urée sérique N et des augmentations occasionnelles de la créatinine sérique, une diminution du poids cardiaque (sans corrélation histologique) et changements gastro-intestinaux (lésions muqueuses, euh. Comme d'autres substances qui affectent directement le système rénine-angiotensine, il a été démontré que les nopretens ont des effets néfastes sur le développement fœtal tardif, ce qui entraîne la mort fœtale et des malformations.

Les données précliniques ne montrent aucun danger particulier pour l'homme, sur la base d'études conventionnelles sur la pharmacologie générale, la génotoxicité et le potentiel cancérogène. Dans les études de toxicité à doses répétées, l'administration de losartan a entraîné une diminution des paramètres des globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite), une augmentation de l'urée sérique N et des augmentations occasionnelles de la créatinine sérique, une diminution du poids cardiaque (sans corrélation histologique) et changements gastro-intestinaux (lésions muqueuses, ulcères. Il a été démontré que le losartan, comme d'autres substances qui affectent directement le système rénine-angiotensine, a un effet néfaste sur le développement fœtal tardif, entraînant la mort et une malformation du fœtus.