Losartan Alter

- Traitement de l'hypertension essentielle chez l'adulte et l'enfant et l'adolescent de 6 à 18 ans.

- Traitement de la maladie rénale chez les patients adultes souffrant d'hypertension et de diabète sucré de type 2 avec protéinurie> 0,5 g / jour dans le cadre d'un traitement antihypertenseur.

- Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique chez les patients adultes, lorsque le traitement par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) n'est pas considéré comme approprié en raison de l'incompatibilité surtout tousser , ou contre-indication. Les patients atteints d'insuffisance cardiaque qui ont été stabilisés avec un inhibiteur de l'ECA ne doivent pas être passés à Losartan Alter. Les patients doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche - ¤40% et doivent être cliniquement stables et selon un schéma thérapeutique établi pour l'insuffisance cardiaque chronique.

- Réduction du risque d'AVC chez les patients hypertendus adultes atteints d'hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG

- Traitement de l'hypertension essentielle chez l'adulte et l'enfant et l'adolescent de 6 à 18 ans.

- Traitement de la maladie rénale chez les patients adultes souffrant d'hypertension et de diabète sucré de type 2 avec protéinurie> 0,5 g / jour dans le cadre d'un traitement antihypertenseur.

- Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique chez les patients adultes, lorsque le traitement par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) n'est pas considéré comme approprié en raison de l'incompatibilité surtout tousser , ou contre-indication. Les patients atteints d'insuffisance cardiaque qui ont été stabilisés avec un inhibiteur de l'ECA ne doivent pas être passés au losartan. Les patients doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche - ¤40% et doivent être cliniquement stables et selon un schéma thérapeutique établi pour l'insuffisance cardiaque chronique.

- Réduction du risque d'AVC chez les patients hypertendus adultes atteints d'hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG

Hypertension

Losartan Alter^® est indiqué pour le traitement de l'hypertension chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus, pour abaisser la pression artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels (CV), principalement des accidents vasculaires cérébraux et un infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs d'une grande variété de classes pharmacologiques, y compris le losartan.

Le contrôle de l'hypertension artérielle doit faire partie de la gestion complète des risques cardiovasculaires, y compris, le cas échéant, le contrôle des lipides, la gestion du diabète, la thérapie antithrombotique, l'arrêt du tabac, l'exercice et l'apport limité en sodium. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir les lignes directrices publiées, telles que celles du Comité national mixte de prévention, de détection, d'évaluation et de traitement de la pression artérielle élevée (JNC) du Programme national d'éducation à la pression artérielle.

De nombreux médicaments antihypertenseurs, à partir de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action, ont été montrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, et on peut conclure qu'il s'agit d'une réduction de la pression artérielle, et non une autre propriété pharmacologique des médicaments, qui est largement responsable de ces avantages. Le bénéfice des résultats cardiovasculaires le plus important et le plus constant a été une réduction du risque d'accident vasculaire cérébral, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.

Une pression systolique ou diastolique élevée entraîne un risque cardiovasculaire accru, et l'augmentation du risque absolu par mmHg est plus importante à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent apporter un bénéfice substantiel. La réduction du risque relatif de la réduction de la pression artérielle est similaire dans toutes les populations à risque absolu variable, le bénéfice absolu est donc plus élevé chez les patients à risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple, patients diabétiques ou hyperlipidémie) et ces patients devraient bénéficier d'un traitement plus agressif pour atteindre un objectif de pression artérielle plus faible.

Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets de pression artérielle plus faibles (en monothérapie) chez les patients noirs, et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par ex., sur l'angine de poitrine, l'insuffisance cardiaque ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.

Losartan Alter peut être administré avec d'autres antihypertenseurs.

Patients hypertendus avec hypertrophie ventriculaire gauche

Losartan Alter est indiqué pour réduire le risque d'AVC chez les patients souffrant d'hypertension et d'hypertrophie ventriculaire gauche, mais il existe des preuves que ce bénéfice ne s'applique pas aux patients noirs.

Néphropathie chez les patients diabétiques de type 2

Losartan Alter est indiqué pour le traitement de la néphropathie diabétique avec une créatinine sérique élevée et une protéinurie (rapport albumine urinaire / créatinine ≥300 mg / g) chez les patients atteints de diabète de type 2 et ayant des antécédents d'hypertension. Dans cette population, Losartan Alter réduit le taux de progression de la néphropathie mesuré par la survenue d'un doublement de la créatinine sérique ou d'une maladie rénale terminale (besoin de dialyse ou de transplantation rénale).

Utiliser chez les personnes âgées

Bien qu'il faille envisager d'initier un traitement à 25 mg chez les patients de plus de 75 ans, un ajustement posologique n'est généralement pas nécessaire pour les personnes âgées.

Les comprimés de potassium Losartan Alter sont disponibles en 25 mg, 50 mg et 100 mg.

Mode d'administration

Les comprimés de Losartan Alter doivent être avalés avec un verre d'eau.

Losartan Alter potassium peut être administré avec ou sans nourriture.

Utiliser chez les personnes âgées

Bien qu'il faille envisager d'initier un traitement à 25 mg chez les patients de plus de 75 ans, un ajustement posologique n'est généralement pas nécessaire pour les personnes âgées.

Les comprimés de Losartan Alter sont disponibles en 25 mg, 50 mg et 100 mg.

Mode d'administration

Les comprimés de Losartan doivent être avalés avec un verre d'eau.

Losartan Alter peut être administré avec ou sans nourriture.

Hypertension

Hypertension adulte

La dose initiale habituelle de Losartan Alter est de 50 mg une fois par jour. La posologie peut être augmentée à une dose maximale de 100 mg une fois par jour au besoin pour contrôler la pression artérielle. Une dose initiale de 25 mg est recommandée pour les patients présentant une éventuelle déplétion intravasculaire (par ex., sous traitement diurétique).

Hypertension pédiatrique

La dose initiale habituelle recommandée est de 0,7 mg par kg une fois par jour (jusqu'à 50 mg au total) administrée en comprimé ou en suspension. La posologie doit être ajustée en fonction de la réponse de la pression artérielle. Les doses supérieures à 1,4 mg par kg (ou supérieures à 100 mg) par jour n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.

Losartan Alter n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans ou chez les patients pédiatriques dont le taux de filtration glomérulaire est inférieur à 30 ml / min / 1,73 m².

Patients hypertendus avec hypertrophie ventriculaire gauche

La dose initiale habituelle est de 50 mg de Losartan Alter une fois par jour. Hydrochlorothiazide 12,5 mg par jour doit être ajouté et / ou la dose de Losartan Alter doit être augmentée à 100 mg une fois par jour, suivie d'une augmentation de l'hydrochlorothiazide à 25 mg une fois par jour en fonction de la réponse de la pression artérielle.

Néphropathie chez les patients diabétiques de type 2

La dose initiale habituelle est de 50 mg une fois par jour. La dose doit être augmentée à 100 mg une fois par jour en fonction de la réponse de la pression artérielle.

Modifications posologiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la dose initiale recommandée de Losartan Alter est de 25 mg une fois par jour. Losartan Alter n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Préparation de la suspension (pour 200 ml d'une suspension de 2,5 mg / ml)

Ajouter 10 ml d'eau purifiée USP à une bouteille de 8 onces (240 ml) de polyéthylène téréphtalate (PET) d'ambre contenant dix comprimés de Losartan Alter à 50 mg. Agiter immédiatement pendant au moins 2 minutes. Laisser reposer le concentré pendant 1 heure, puis agiter pendant 1 minute pour disperser le contenu du comprimé. Préparez séparément un mélange volumétrique 50/50 d'Ora-Plus ™ et d'Ora-Sweet SF ™. Ajouter 190 ml du mélange 50/50 Ora-Plus ™ / Ora- Sweet SF ™ au comprimé et faire revenir l'eau dans la bouteille en PET et agiter pendant 1 minute pour disperser les ingrédients. La suspension doit être réfrigérée à 2-8 ° C (36-46 ° F) et peut être conservée jusqu'à 4 semaines. Agiter la suspension avant chaque utilisation et retourner rapidement au réfrigérateur.

2^nd et 3^rd trimestre de la grossesse.

Insuffisance hépatique sévère.

L'utilisation concomitante de Losartan Alter potassium et de produits contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou d'insuffisance rénale (DFG <60 ml / min / 1,73 m²).

2^nd et 3^rd trimestre de la grossesse.

Insuffisance hépatique sévère.

L'utilisation concomitante de Losartan Alter avec des produits contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou d'insuffisance rénale (DFG <60 ml / min / 1,73 m²).

Losartan Alter est contre-indiqué:

• Chez les patients hypersensibles à tout composant de ce produit.
• Pour la co-administration avec l'aliskiren chez les patients diabétiques.

Hypersensibilité

Angio-œdème. Les patients ayant des antécédents d'œdème de Quincke (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et / ou de la langue) doivent être étroitement surveillés.

Hypotension et déséquilibre électrolytique / fluide

Une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose et après l'augmentation de la dose, peut survenir chez les patients dont le volume et / ou le sodium sont épuisés par un traitement diurétique vigoureux, une restriction alimentaire en sel, une diarrhée ou des vomissements. Ces conditions doivent être corrigées avant l'administration de Losartan Alter, ou une dose initiale plus faible doit être utilisée. Cela vaut également pour les enfants de 6 à 18 ans.

Déséquilibres électrolytiques

Les déséquilibres électrolytiques sont fréquents chez les patients atteints d'insuffisance rénale, atteints ou non de diabète, et doivent être traités. Dans une étude clinique menée chez des patients diabétiques de type 2 atteints de néphropathie, l'incidence de l'hyperkaliémie était plus élevée dans le groupe traité par Losartan Alter par rapport au groupe placebo. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de potassium ainsi que les valeurs de clairance de la créatinine doivent être étroitement surveillées, en particulier les patients atteints d'insuffisance cardiaque et une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml / min doivent être étroitement surveillés.

L'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments de potassium et de substituts de sel contenant du potassium avec Losartan Alter n'est pas recommandée.

Insuffisance hépatique

Sur la base de données pharmacocinétiques démontrant une augmentation significative des concentrations plasmatiques de Losartan Alter chez les patients cirrhotiques, une dose plus faible doit être envisagée pour les patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique. Il n'y a aucune expérience thérapeutique avec Losartan Alter chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, Losartan Alter ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Losartan Alter n'est pas recommandé chez les enfants atteints d'insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

En raison de l'inhibition du système rennin-angiotensine, des changements dans la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale, ont été rapportés (en particulier, chez des patients dont la fonction rénale dépend du système rénine-angiotensine-aldostérone tels que ceux présentant une insuffisance cardiaque sévère ou préexistante). dysfonction rénale). Comme pour les autres médicaments qui affectent le système rennin-angiotensine-aldostérone, des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique ont également été rapportées chez des patients atteints de sténose bilatérale de l'artère rénale ou de sténose de l'artère à un rein solitaire; ces changements de fonction rénale peuvent être réversibles à l'arrêt du traitement. Losartan Alter doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère à un rein solitaire.

Utilisation chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale

Losartan Alter n'est pas recommandé chez les enfants ayant un taux de filtration glomérulaire <30 ml / min / 1,73 m² car aucune donnée n'est disponible.

La fonction rénale doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par Losartan Alter car elle peut se détériorer. Cela s'applique en particulier lorsque Losartan Alter est administré en présence d'autres conditions (fièvre, déshydratation) susceptibles d'altérer la fonction rénale.

L'utilisation concomitante de Losartan Alter et d'inhibiteurs de l'ECA s'est avérée altérer la fonction rénale. Par conséquent, l'utilisation concomitante n'est pas recommandée.

Transplantation rénale

Il n'y a aucune expérience chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d'aldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition du système rennin-angiotensine. Par conséquent, l'utilisation de Losartan Alter n'est pas recommandée.

Maladie cardiaque coronaire et maladie cérébrovasculaire

Comme pour tout antihypertenseur, une diminution excessive de la pression artérielle chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire et cérébrovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Insuffisance cardiaque

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale, il existe, comme pour les autres médicaments agissant sur le système rénine angiotensine, un risque d'hypotension artérielle sévère et d'insuffisance rénale (souvent aiguë).

Il n'y a pas d'expérience thérapeutique suffisante avec Losartan Alter chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et d'insuffisance rénale sévère concomitante, chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (NYHA classe IV) ainsi que chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et d'arythmies cardiaques symptomatiques mettant la vie en danger. Par conséquent, Losartan Alter doit être utilisé avec prudence dans ces groupes de patients. La combinaison de Losartan Alter avec un bêta-bloquant doit être utilisée avec prudence.

Sténose valvulaire aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique

Comme pour les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Grossesse

Losartan Alter ne doit pas être initié pendant la grossesse. À moins que la poursuite du traitement par Losartan Alter ne soit considérée comme essentielle, les patientes qui planifient une grossesse doivent être remplacées par des traitements antihypertenseurs alternatifs qui ont un profil de sécurité établi pour une utilisation pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par Losartan Alter doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré.

Autres avertissements et précautions

Comme observé pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, Losartan Alter et les autres antagonistes de l'angiotensine sont apparemment moins efficaces pour abaisser la pression artérielle chez les Noirs que chez les non-Noirs, probablement en raison de la prévalence plus élevée d'états à faible rénine dans la population hypertensive noire.

Double blocus du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)

Il est prouvé que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, de bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l'insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du RAS par l'utilisation combinée d'inhibiteurs de l'ECA, de bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren n'est donc pas recommandé.

Si un traitement de double blocage est jugé absolument nécessaire, cela ne devrait se produire que sous surveillance spécialisée et sous réserve d'une surveillance étroite fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la pression artérielle.

Les inhibiteurs de l'ECA et les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés en concomitance chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Hypersensibilité

Angio-œdème. Les patients ayant des antécédents d'œdème de Quincke (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et / ou de la langue) doivent être étroitement surveillés.

Hypotension et déséquilibre électrolytique / fluide

Une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose et après l'augmentation de la dose, peut survenir chez les patients dont le volume et / ou le sodium sont épuisés par un traitement diurétique vigoureux, une restriction alimentaire en sel, une diarrhée ou des vomissements. Ces conditions doivent être corrigées avant l'administration de losartan, ou une dose initiale plus faible doit être utilisée. Cela vaut également pour les enfants de 6 à 18 ans.

Déséquilibres électrolytiques

Les déséquilibres électrolytiques sont fréquents chez les patients atteints d'insuffisance rénale, atteints ou non de diabète, et doivent être traités. Dans une étude clinique menée chez des patients diabétiques de type 2 atteints de néphropathie, l'incidence de l'hyperkaliémie était plus élevée dans le groupe traité par losartan par rapport au groupe placebo. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de potassium ainsi que les valeurs de clairance de la créatinine doivent être étroitement surveillées, en particulier les patients atteints d'insuffisance cardiaque et une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml / min doivent être étroitement surveillés.

L'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments de potassium et de substituts de sel contenant du potassium avec du losartan n'est pas recommandée.

Insuffisance hépatique

Sur la base de données pharmacocinétiques démontrant une augmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan chez les patients cirrhotiques, une dose plus faible doit être envisagée pour les patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique. Il n'y a aucune expérience thérapeutique avec le losartan chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, le losartan ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Le losartan n'est pas recommandé chez les enfants atteints d'insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

En raison de l'inhibition du système rennin-angiotensine, des changements dans la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale, ont été rapportés (en particulier, chez des patients dont la fonction rénale dépend du système rénine-angiotensine-aldostérone tels que ceux présentant une insuffisance cardiaque sévère ou préexistante). dysfonction rénale). Comme pour les autres médicaments qui affectent le système rennin-angiotensine-aldostérone, des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique ont également été rapportées chez des patients atteints de sténose bilatérale de l'artère rénale ou de sténose de l'artère à un rein solitaire; ces changements de fonction rénale peuvent être réversibles à l'arrêt du traitement. Le losartan doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de sténose bilatérale de l'artère rénale ou de sténose de l'artère à un rein solitaire.

Utilisation chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale

Le losartan n'est pas recommandé chez les enfants dont le taux de filtration glomérulaire est <30 ml / min / 1,73 m² car aucune donnée n'est disponible.

La fonction rénale doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par le losartan car elle peut se détériorer. Cela s'applique en particulier lorsque le losartan est administré en présence d'autres conditions (fièvre, déshydratation) susceptibles d'altérer la fonction rénale.

L'utilisation concomitante de losartan et d'inhibiteurs de l'ECA s'est avérée altérer la fonction rénale. Par conséquent, l'utilisation concomitante n'est pas recommandée.

Transplantation rénale

Il n'y a aucune expérience chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d'aldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition du système rennin-angiotensine. Par conséquent, l'utilisation du losartan n'est pas recommandée.

Maladie cardiaque coronaire et maladie cérébrovasculaire

Comme pour tout antihypertenseur, une diminution excessive de la pression artérielle chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire et cérébrovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Insuffisance cardiaque

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale, il existe, comme pour les autres médicaments agissant sur le système rénine angiotensine, un risque d'hypotension artérielle sévère et d'insuffisance rénale (souvent aiguë).

Il n'y a pas d'expérience thérapeutique suffisante avec le losartan chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et d'insuffisance rénale sévère concomitante, chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (NYHA classe IV) ainsi que chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et d'arythmies cardiaques menaçant le pronostic vital. Par conséquent, le losartan doit être utilisé avec prudence dans ces groupes de patients. La combinaison de losartan avec un bêta-bloquant doit être utilisée avec prudence.

Sténose valvulaire aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique

Comme pour les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Grossesse

Le losartan ne doit pas être initié pendant la grossesse. À moins que la poursuite du traitement par losartan ne soit considérée comme essentielle, les patientes qui planifient une grossesse doivent être remplacées par des traitements antihypertenseurs alternatifs qui ont un profil de sécurité établi pour une utilisation pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par losartan doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré.

Autres avertissements et précautions

Comme observé pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, le losartan et les autres antagonistes de l'angiotensine sont apparemment moins efficaces pour abaisser la pression artérielle chez les Noirs que chez les non-Noirs, probablement en raison de la prévalence plus élevée d'états à faible rénine dans la population hypertensive noire.

Double blocus du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)

Il est prouvé que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, de bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l'insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du RAS par l'utilisation combinée d'inhibiteurs de l'ECA, de bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren n'est donc pas recommandé.

Si un traitement de double blocage est jugé absolument nécessaire, cela ne devrait se produire que sous surveillance spécialisée et sous réserve d'une surveillance étroite fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la pression artérielle.

Les inhibiteurs de l'ECA et les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés en concomitance chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Toxicité fœtale

L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels comprennent l'hypoplasie du crâne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez Losartan Alter dès que possible.

Hypotension chez les patients en volume ou en sel

Chez les patients avec un système rénine-angiotensine activé, tels que les patients appauvris en volume ou en sel (par ex., ceux traités avec des doses élevées de diurétiques), une hypotension symptomatique peut survenir après le début du traitement par Losartan Alter. Volume correct ou déplétion du sel avant l'administration de Losartan Alter.

Détérioration de la fonction rénale

Les changements dans la fonction rénale, y compris l'insuffisance rénale aiguë, peuvent être causés par des médicaments qui inhibent le système rénangiotensine et par les diurétiques. Patients dont la fonction rénale peut dépendre en partie de l'activité du système rénine-angiotensine (par ex., les patients atteints de sténose de l'artère rénale, d'insuffisance rénale chronique, d'insuffisance cardiaque congestive sévère ou d'épuisement volumique) peuvent présenter un risque particulier de développer une insuffisance rénale aiguë sur Losartan Alter. Surveiller périodiquement la fonction rénale chez ces patients. Envisagez de retenir ou d'arrêter le traitement chez les patients qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale sur Losartan Alter.

Hyperkaliémie

Surveillez périodiquement le potassium sérique et traitez de manière appropriée. Une réduction de la posologie ou l'arrêt de Losartan Alter peut être nécessaire.

Information sur le conseil aux patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES).

Grossesse

Conseiller les patientes en âge de procréer sur les conséquences de l'exposition au Losartan Alter pendant la grossesse. Discutez des options de traitement avec les femmes qui prévoient de devenir enceintes. Dites aux patients de signaler les grossesses à leur médecin dès que possible.

Suppléments de potassium

Conseiller aux patients recevant Losartan Alter de ne pas utiliser de suppléments de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium sans consulter leur professionnel de la santé.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Le losartan potassique n'était pas cancérigène lorsqu'il était administré à des doses maximales tolérées à des rats et des souris pendant 105 et 92 semaines, respectivement. Les rats femelles ayant reçu la dose la plus élevée (270 mg / kg / jour) avaient une incidence légèrement plus élevée d'adénome d'acinar pancréatique. Les doses maximales tolérées (270 mg / kg / jour chez le rat, 200 mg / kg / jour chez la souris) ont fourni des expositions systémiques au losartan et à son métabolite pharmacologiquement actif qui étaient environ 160 et 90 fois (rats) et 30 et 15 fois ( souris) l'exposition d'un humain de 50 kg étant donné 1000 mg par jour.

Le potassium de Losartan était négatif dans les tests de mutagenèse microbienne et de mutagenèse sur cellules de mammifères V-79 et dans le in vitro élution alcaline et in vitro et in vivo dosages d'aberration chromosomique. De plus, le métabolite actif n'a montré aucun signe de génotoxicité dans la mutagenèse microbienne in vitro élution alcaline, et in vitro dosages d'aberration chromosomique.

La fertilité et les performances de reproduction n'ont pas été affectées dans les études avec des rats mâles ayant reçu des doses orales de losartan potassique jusqu'à environ 150 mg / kg / jour. L'administration de doses toxiques chez les femelles (300/200 mg / kg / jour) a été associée à une diminution significative (p <0,05) du nombre de corps jaunes / femelles, d'implants / femelles et de fœtus vivants / femelles au C- section. À 100 mg / kg / jour, seule une diminution du nombre de corps jaunes / femmes a été observée. La relation de ces résultats avec le traitement médicamenteux est incertaine car il n'y a eu aucun effet à ces niveaux de posologie sur les implants / femelles enceintes, le pourcentage de perte post-implantation ou les animaux vivants / litière à la mise bas. Chez les rats non gravides traités à 135 mg / kg / jour pendant 7 jours, l'exposition systémique (ASC) au losartan et à son métabolite actif était d'environ 66 et 26 fois l'exposition atteinte chez l'homme à la posologie quotidienne humaine maximale recommandée (100 mg).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse D

L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels comprennent l'hypoplasie du crâne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez le losartan dès que possible. Ces résultats indésirables sont généralement associés à l'utilisation de ces médicaments au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques examinant les anomalies fœtales après exposition à une utilisation antihypertenseur au premier trimestre n'ont pas distingué les médicaments affectant le système rénine-angiotensine d'autres antihypertenseurs. Une prise en charge appropriée de l'hypertension maternelle pendant la grossesse est importante pour optimiser les résultats pour la mère et le fœtus.

Dans le cas inhabituel où il n'y a pas d'alternative appropriée au traitement par des médicaments affectant le système réninangiotensine pour un patient particulier, informez la mère du risque potentiel pour le fœtus. Effectuer des échographies en série pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Si des oligohydramnios sont observés, arrêtez Losartan Alter, sauf s'il est considéré comme un sauvetage pour la mère. Des tests fœtaux peuvent être appropriés, en fonction de la semaine de grossesse. Les patients et les médecins doivent cependant être conscients que les oligohydramnios peuvent ne pas apparaître avant que le fœtus ait subi une blessure irréversible. Observer étroitement les nourrissons ayant des antécédents d'exposition in utero à Losartan Alter pour hypotension, oligurie et hyperkaliémie.

Il a été démontré que le losartan potassique produit des effets indésirables chez les fœtus et les nouveau-nés de rat, notamment une diminution du poids corporel, un retard du développement physique et comportemental, la mortalité et la toxicité rénale. À l'exception de la prise de poids néonatale (qui a été affectée à des doses aussi faibles que 10 mg / kg / jour), les doses associées à ces effets ont dépassé 25 mg / kg / jour (environ trois fois la dose humaine maximale recommandée de 100 mg sur une base mg / m²). Ces résultats sont attribués à l'exposition au médicament en gestation tardive et en lactation. Des niveaux importants de losartan et de son métabolite actif se sont révélés présents dans le plasma fœtal du rat en fin de gestation et dans le lait de rat.

Mères infirmières

On ne sait pas si le losartan est excrété dans le lait maternel, mais des niveaux importants de losartan et de son métabolite actif se sont révélés présents dans le lait de rat. En raison du risque d'effets indésirables sur le nourrisson allaité, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

Néonates ayant des antécédents d'exposition in utero à Losartan Alter: En cas d'oligurie ou d'hypotension, dirigez l'attention vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Une transfusion ou une dialyse d'échange peut être nécessaire pour inverser l'hypotension et / ou remplacer une fonction rénale désordonnée.

Des effets antihypertenseurs de Losartan Alter ont été établis chez des patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans. La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans ou chez les patients pédiatriques avec un taux de filtration glomérulaire <30 ml / min / 1,73 m².

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de patients recevant Losartan Alter dans des études cliniques contrôlées pour l'hypertension, 391 patients (19%) avaient 65 ans et plus, tandis que 37 patients (2%) avaient 75 ans et plus. Dans une étude clinique contrôlée pour la protection rénale chez les patients diabétiques de type 2 atteints de protéinurie, 248 patients (33%) avaient 65 ans et plus. Dans une étude clinique contrôlée pour la réduction du risque combiné de décès cardiovasculaire, d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde chez les patients hypertendus atteints d'hypertrophie ventriculaire gauche, 2857 patients (62%) avaient 65 ans et plus, tandis que 808 patients (18%) avaient 75 ans et plus. Aucune différence globale d'efficacité ou d'innocuité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Course

Dans l'étude LIFE, les patients noirs souffrant d'hypertension et d'hypertrophie ventriculaire gauche traités par l'aténolol présentaient un risque moindre de ressentir le critère principal composite par rapport aux patients noirs traités par Losartan Alter (tous deux cotréés avec de l'hydrochlorothiazide chez la majorité des patients). Le critère d'évaluation principal était la première occurrence d'AVC, d'infarctus du myocarde ou de décès cardiovasculaire, analysée à l'aide d'une approche d'intention de traiter (ITT). Dans le sous-groupe de patients noirs (n = 533, 6% des patients de l'étude LIFE), il y avait 29 critères d'évaluation principaux chez 263 patients sous aténolol (11%, 26 pour 1000 patients-années) et 46 critères d'évaluation principaux chez 270 patients (17%, 42 pour 10000 patients-années) sur Losartan Alter. Cette constatation n'a pu être expliquée sur la base de différences dans les populations autres que la race ou sur tout déséquilibre entre les groupes de traitement. De plus, les réductions de la pression artérielle dans les deux groupes de traitement étaient cohérentes entre les patients noirs et non noirs. Étant donné la difficulté d'interpréter les différences de sous-ensemble dans les grands essais, on ne peut pas savoir si la différence observée est le résultat du hasard. Cependant, l'étude LIFE ne fournit aucune preuve que les avantages de Losartan Alter sur la réduction du risque d'événements cardiovasculaires chez les patients hypertendus atteints d'hypertrophie ventriculaire gauche s'appliquent aux patients noirs.

Insuffisance rénale

Les patients atteints d'insuffisance rénale ont des concentrations plasmatiques élevées de losartan et de son métabolite actif par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale, sauf si un patient atteint d'insuffisance rénale est également épuisé en volume.

Insuffisance hépatique

La dose initiale recommandée de Losartan Alter est de 25 mg chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Après administration orale chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif étaient respectivement de 5 fois et 1,7 fois celles observées chez des volontaires sains. Losartan Alter n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

- dans un essai clinique contrôlé chez> 1 500 patients diabétiques de type 2 âgés de 31 ans et plus atteints de protéinurie (voir étude RENAAL 5.1)

Dans ces essais cliniques, l'effet indésirable le plus courant était les étourdissements.

La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie à l'aide de la convention suivante:

Très fréquent (> 1/10); fréquent (> 1/100, à <1/10); peu fréquent (> 1/1 000, à <1/100); rare (> 1/10 000, à <1/1 000); très rare (<1/10 000), non connu (peut).

Tableau 1. La fréquence des effets indésirables identifiés dans les études cliniques contrôlées contre placebo et l'expérience post-commercialisation

* Y compris gonflement du larynx, de la glotte, du visage, des lèvres, du pharynx et / ou de la langue (causant une obstruction des voies respiratoires); chez certains de ces patients, un œdème de Quincke avait été signalé dans le passé dans le cadre de l'administration d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA

** Y compris le purpura Henoch-Schönlein

II Surtout chez les patients présentant une déplétion intravasculaire, par ex. patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère ou sous traitement avec des diurétiques à forte dose

»Préquent chez les patients ayant reçu 150 mg de Losartan Alter au lieu de 50 mg

«Dans une étude clinique menée auprès de patients diabétiques de type 2 atteints de néphropathie, 9,9% des patients traités par des comprimés de Losartan Alter ont développé une hyperkaliémie> 5,5 mmol / l et 3,4% des patients traités par placebo

§Habituellement résolu à l'arrêt

Les effets indésirables supplémentaires suivants sont survenus plus fréquemment chez les patients ayant reçu Losartan Alter que le placebo (fréquences non connues): maux de dos, infections des voies urinaires et symptômes pseudo-grippaux.

Troubles rénaux et urinaires:

En raison de l'inhibition du système de rénine angiotensine aldostérone, des changements dans la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale, ont été rapportés chez des patients à risque; ces changements dans la fonction rénale peuvent être réversibles à l'arrêt du traitement

Population pédiatrique

Le profil des effets indésirables chez les patients pédiatriques semble être similaire à celui observé chez les patients adultes. Les données dans la population pédiatrique sont limitées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de la carte jaune à l'adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

- dans un essai clinique contrôlé chez> 1 500 patients diabétiques de type 2 âgés de 31 ans et plus atteints de protéinurie (voir étude RENAAL 5.1)

Dans ces essais cliniques, l'effet indésirable le plus courant était les étourdissements.

La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie à l'aide de la convention suivante:

Très fréquent (> 1/10); fréquent (> 1/100, à <1/10); peu fréquent (> 1/1 000, à <1/100); rare (> 1/10 000, à <1/1 000); très rare (<1/10 000), non connu (peut).

Tableau 1. La fréquence des effets indésirables identifiés dans les études cliniques contrôlées contre placebo et l'expérience post-commercialisation

* Y compris gonflement du larynx, de la glotte, du visage, des lèvres, du pharynx et / ou de la langue (causant une obstruction des voies respiratoires); chez certains de ces patients, un œdème de Quincke avait été signalé dans le passé dans le cadre de l'administration d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA

** Y compris le purpura Henoch-Schönlein

II Surtout chez les patients présentant une déplétion intravasculaire, par ex. patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère ou sous traitement avec des diurétiques à forte dose

» Fréquent chez les patients ayant reçu 150 mg de losartan au lieu de 50 mg

»Dans une étude clinique menée auprès de patients diabétiques de type 2 atteints de néphropathie, 9,9% des patients traités par des comprimés de Losartan ont développé une hyperkaliémie> 5,5 mmol / l et 3,4% des patients traités par placebo

§Habituellement résolu à l'arrêt

Les effets indésirables supplémentaires suivants sont survenus plus fréquemment chez les patients ayant reçu du losartan que le placebo (fréquences inconnues): maux de dos, infections des voies urinaires et symptômes pseudo-grippaux.

Troubles rénaux et urinaires:

En raison de l'inhibition du système de rénine angiotensine aldostérone, des changements dans la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale, ont été rapportés chez des patients à risque; ces changements dans la fonction rénale peuvent être réversibles à l'arrêt du traitement

Population pédiatrique

Le profil des effets indésirables chez les patients pédiatriques semble être similaire à celui observé chez les patients adultes. Les données dans la population pédiatrique sont limitées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de la carte jaune à l'adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Hypertension

Losartan Alter a été évalué pour l'innocuité chez plus de 3300 patients adultes traités pour une hypertension essentielle et 4058 patients / sujets dans l'ensemble. Plus de 1200 patients ont été traités pendant plus de 6 mois et plus de 800 pendant plus d'un an.

Le traitement par Losartan Alter était bien toléré avec une incidence globale d'événements indésirables similaire à celle du placebo. Dans les essais cliniques contrôlés, l'arrêt du traitement pour les événements indésirables s'est produit chez 2,3% des patients traités par Losartan Alter et 3,7% des patients sous placebo. Dans 4 essais cliniques impliquant plus de 1000 patients sous diverses doses (10-150 mg) de losartan potassique et plus de 300 patients sous placebo, les événements indésirables survenus chez ≥2% des patients traités par Losartan Alter et plus fréquemment que le placebo étaient: étourdissements (3% contre. 2%), infection des voies respiratoires supérieures (8% contre. 7%), congestion nasale (2% contre. 1%) et maux de dos (2% contre. 1%).

Les effets indésirables moins fréquents suivants ont été rapportés:

Affections hématologiques et du système lymphatique: Anémie.

Troubles psychiatriques: Dépression.

Affections du système nerveux: Somnolence, maux de tête, troubles du sommeil, paresthésie, migraine.

Affections de l'oreille et du labyrinthe: Vertige, acouphènes.

Troubles cardiaques: Palpitations, syncope, fibrillation auriculaire, CVA .

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Dyspnée.

Affections gastro-intestinales: Douleurs abdominales, constipation, nausées, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Urticaire, prurit, éruption cutanée, photosensibilité.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: Myalgie, arthralgie.

Système reproducteur et troubles mammaires: Impuissance.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Œdème.

Toux

La toux sèche persistante (avec une incidence de quelques pour cent) a été associée à l'utilisation d'un inhibiteur de l'ECA et, dans la pratique, peut être une cause d'arrêt du traitement par inhibiteur de l'ECA. Deux essais prospectifs, en groupe parallèle, en double aveugle, randomisés et contrôlés ont été menés pour évaluer les effets du losartan sur l'incidence de la toux chez les patients hypertendus qui avaient souffert de toux pendant le traitement par inhibiteur de l'ECA. Les patients qui avaient une toux typique d'inhibiteur de l'ECA lorsqu'ils étaient confrontés au lisinopril, dont la toux a disparu sous placebo, ont été randomisés pour perdre 50 mg, lisinopril 20 mg ou soit un placebo (une étude, n = 97) ou 25 mg d'hydrochlorothiazide (n = 135). La période de traitement en double aveugle a duré jusqu'à 8 semaines. L'incidence de la toux est indiquée dans le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1

Ces études démontrent que l'incidence de la toux associée au traitement par losartan, dans une population qui avait tous une toux associée au traitement par inhibiteur de l'ECA, est similaire à celle associée à l'hydrochlorothiazide ou au traitement placebo.

Des cas de toux, y compris des nouveaux défis positifs, ont été signalés avec l'utilisation du losartan dans l'expérience post-commercialisation.

Patients hypertendus avec hypertrophie ventriculaire gauche

Dans l'étude Losartan Intervention for Endpoint (LIFE), les effets indésirables avec Losartan Alter étaient similaires à ceux rapportés précédemment pour les patients souffrant d'hypertension.

Néphropathie chez les patients diabétiques de type 2

Dans l'étude sur la réduction des critères d'évaluation dans le NIDDM avec l'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II Losartan (RENAAL) impliquant 1513 patients traités par Losartan Alter ou un placebo, les incidences globales des événements indésirables rapportés étaient similaires pour les deux groupes. Les arrêts de Losartan Alter en raison d'effets secondaires étaient similaires au placebo (19% pour Losartan Alter, 24% pour le placebo). Les événements indésirables, quelle que soit la relation médicamenteuse, ont été rapportés avec une incidence ≥4% des patients traités par Losartan Alter et survenant avec une différence ≥2% dans le groupe losartan vs. placebo sur fond de thérapie antihypertenseur conventionnelle, était asthénie / fatigue, douleur thoracique, hypotension, hypotension orthostatique, diarrhée, anémie, hyperkaliémie, hypoglycémie, maux de dos, faiblesse musculaire et infection des voies urinaires.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés dans l'expérience post-commercialisation avec Losartan Alter. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence de manière fiable ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament:

Digestif: Hépatite.

Troubles généraux et conditions du site d'administration: Malaise.

Hématologique: Thrombocytopénie.

Hypersensibilité: Un œdème de Quincke, y compris un gonflement du larynx et de la glotte, provoquant une obstruction des voies respiratoires et / ou un gonflement du visage, des lèvres, du pharynx et / ou de la langue a été rarement rapporté chez des patients traités par losartan; certains de ces patients ont déjà souffert d'œdème de Quincke avec d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA. Une vascularite, y compris le purpura Henoch-Schonlein, a été rapportée. Des réactions anaphylactiques ont été rapportées.

Métabolique et nutrition: Hyponatrémie.

Musculo-squelettique: Rhabdomyolyse.

Affections du système nerveux: Dysgueusie.

Peau: Érythroderme.

Symptômes d'intoxication

Des données limitées sont disponibles en ce qui concerne le surdosage chez l'homme. La manifestation la plus probable d'un surdosage serait l'hypotension et la tachycardie. La bradycardie peut survenir à partir d'une stimulation parasympathique (vagale).

Traitement de l'intoxication

Si une hypotension symptomatique devait se produire, un traitement de soutien devrait être instauré.

Les mesures dépendent du moment de la prise du médicament et du type et de la gravité des symptômes. La stabilisation du système cardiovasculaire doit être prioritaire. Après prise orale, l'administration d'une dose suffisante de charbon activé est indiquée. Ensuite, une surveillance étroite des paramètres vitaux doit être effectuée. Les paramètres vitaux doivent être corrigés si nécessaire.

Ni Losartan Alter ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Symptômes d'intoxication

Des données limitées sont disponibles en ce qui concerne le surdosage chez l'homme. La manifestation la plus probable d'un surdosage serait l'hypotension et la tachycardie. La bradycardie peut survenir à partir d'une stimulation parasympathique (vagale).

Traitement de l'intoxication

Si une hypotension symptomatique devait se produire, un traitement de soutien devrait être instauré.

Les mesures dépendent du moment de la prise du médicament et du type et de la gravité des symptômes. La stabilisation du système cardiovasculaire doit être prioritaire. Après prise orale, l'administration d'une dose suffisante de charbon activé est indiquée. Ensuite, une surveillance étroite des paramètres vitaux doit être effectuée. Les paramètres vitaux doivent être corrigés si nécessaire.

Ni le losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Une létalité importante a été observée chez la souris et le rat après administration orale de 1000 mg / kg et 2000 mg / kg, respectivement, environ 44 et 170 fois la dose humaine maximale recommandée en mg / m².

Des données limitées sont disponibles en ce qui concerne les surdosages chez l'homme. La manifestation la plus probable d'un surdosage serait l'hypotension et la tachycardie; une bradycardie peut survenir à partir d'une stimulation parasympathique (vagale). Si une hypotension symptomatique devait se produire, un traitement de soutien devrait être instauré.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Losartan Alter est un récepteur synthétique de l'angiotensine-II par voie orale (type AT₁) antagoniste. L'angiotensine II, un vasoconstricteur puissant, est la principale hormone active du système rénine / angiotensine et un déterminant important de la physiopathologie de l'hypertension. L'angiotensine II se lie à l'AT₁ récepteur présent dans de nombreux tissus (par ex. muscle lisse vasculaire, glande surrénale, reins et cœur) et suscite plusieurs actions biologiques importantes, notamment la vasoconstriction et la libération d'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses.

Losartan Alter bloque sélectivement l'AT₁ récepteur. In vitro et in vivo Losartan Alter et son métabolite de l'acide carboxylique pharmacologiquement actif E-3174 bloquent toutes les actions physiologiquement pertinentes de l'angiotensine II, quelle que soit la source ou la voie de sa synthèse.

Losartan Alter n'a pas d'effet agoniste et ne bloque pas d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques importants dans la régulation cardiovasculaire. De plus, Losartan Alter n'inhibe pas l'ECA (kininase II), l'enzyme qui dégrade la bradykinine. Par conséquent, il n'y a pas de potentialisation des effets indésirables à médiation par la bradykinine.

Pendant l'administration de Losartan Alter, l'élimination de la rétroaction négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine entraîne une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique (PRA). L'augmentation de l'ARP entraîne une augmentation de l'angiotensine II dans le plasma. Malgré ces augmentations, l'activité antihypertenseur et la suppression de la concentration plasmatique d'aldostérone sont maintenues, indiquant un blocage efficace des récepteurs de l'angiotensine II. Après l'arrêt de Losartan Alter, les valeurs de PRA et d'angiotensine II sont tombées dans les trois jours aux valeurs de référence.

Losartan Alter et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoup plus grande pour l'AT₁ récepteur que pour l'AT₂ récepteur. Le métabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que Losartan Alter en poids.

Études d'hypertension

Dans les études cliniques contrôlées, l'administration une fois par jour de Losartan Alter à des patients souffrant d'hypertension essentielle légère à modérée a produit des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle systolique et diastolique. Les mesures de la pression artérielle 24 heures après la dose par rapport à 5 à 6 heures après la dose ont démontré une réduction de la pression artérielle sur 24 heures; le rythme diurne naturel a été conservé. La réduction de la pression artérielle à la fin de l'intervalle posologique était de 70 à 80% de l'effet observé 5 à 6 heures après la dose.

L'arrêt de Losartan Alter chez les patients hypertendus n'a pas entraîné une augmentation brutale de la pression artérielle (rebond). Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, Losartan Alter n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.

Losartan Alter est également efficace chez les hommes et les femmes, et chez les patients hypertendus plus jeunes (âgés de moins de 65 ans) et plus âgés.

Étude de la VIE

L'étude Losartan Alter Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension [LIFE] était une étude randomisée, en triple aveugle et contrôlée par l'activité chez 9193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans atteints d'hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG. Les patients ont été randomisés pour une fois par jour Losartan Alter 50 mg ou une fois par jour aténolol 50 mg. Si la pression artérielle cible (<140/90 mmHg) n'a pas été atteinte, l'hydrochlorothiazide (12,5 mg) a été ajouté en premier et, si nécessaire, la dose de Losartan Alter ou d'aténolol a ensuite été augmentée à 100 mg une fois par jour. D'autres antihypertenseurs, à l'exception des inhibiteurs de l'ECA, des antagonistes de l'angiotensine II ou des bêta-bloquants ont été ajoutés si nécessaire pour atteindre la pression artérielle cible.

La durée moyenne du suivi était de 4,8 ans.

Le critère d'évaluation principal était le composite de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires mesurées par une réduction de l'incidence combinée des décès cardiovasculaires, des accidents vasculaires cérébraux et de l'infarctus du myocarde. La pression artérielle a été considérablement abaissée à des niveaux similaires dans les deux groupes. Le traitement par Losartan Alter a entraîné une réduction du risque de 13,0% (p = 0,021, intervalle de confiance à 95% 0,77-0,98) par rapport à l'aténolol pour les patients atteignant le critère principal composite.

Cela est principalement attribuable à une réduction de l'incidence des AVC. Le traitement par Losartan Alter a réduit le risque d'AVC de 25% par rapport à l'aténolol (p = 0,001 intervalle de confiance à 95% 0,63-0,89). Les taux de mortalité cardiovasculaire et d'infarctus du myocarde n'étaient pas significativement différents entre les groupes de traitement.

Course

Dans l'étude LIFE, les patients noirs traités par Losartan Alter avaient un risque plus élevé de souffrir du critère principal combiné, c'est-à-dire. un événement cardiovasculaire (par ex. infarctus cardiaque, mort cardiovasculaire) et surtout accident vasculaire cérébral, que les patients noirs traités par l'aténolol. Par conséquent, les résultats observés avec Losartan Alter par rapport à l'aténolol dans l'étude LIFE en ce qui concerne la morbidité / mortalité cardiovasculaire ne s'appliquent pas aux patients noirs souffrant d'hypertension et d'hypertrophie ventriculaire gauche.

Étude RENAAL

La réduction des critères d'évaluation dans le NIDDM avec l'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II Losartan Alter RENAAL était une étude clinique contrôlée menée dans le monde entier chez 1513 patients diabétiques de type 2 atteints de protéinurie, avec ou sans hypertension. 751 patients ont été traités par Losartan Alter. L'objectif de l'étude était de démontrer un effet néphroprotecteur du potassium Losartan Alter au-delà du bénéfice de la baisse de la pression artérielle.

Les patients atteints de protéinurie et d'une créatinine sérique de 1,3 à 3,0 mg / dl ont été randomisés pour recevoir Losartan Alter 50 mg une fois par jour, titrés si nécessaire, pour obtenir une réponse de la pression artérielle, ou un placebo, sur fond de thérapie antihypertenseur conventionnelle à l'exclusion de l'ECA -inhibiteurs et antagonistes de l'angiotensine II.

Les enquêteurs ont été invités à titrer le médicament à l'étude à 100 mg par jour, le cas échéant; 72% des patients prenaient la dose quotidienne de 100 mg pendant la majorité du temps. D'autres agents antihypertenseurs (diurétiques, antagonistes du calcium, inhibiteurs des récepteurs alpha et bêta et également antihypertenseurs à action centrale) ont été autorisés comme traitement supplémentaire en fonction des besoins des deux groupes. Les patients ont été suivis jusqu'à 4,6 ans (3,4 ans en moyenne).

Le critère d'évaluation principal de l'étude était un critère d'évaluation composite du doublement de l'insuffisance rénale sérique du stade final de la créatinine (besoin de dialyse ou de transplantation) ou du décès.

Les résultats ont montré que le traitement par Losartan Alter (327 événements) par rapport au placebo (359 événements) a entraîné une réduction du risque de 16,1% (p = 0,022) du nombre de patients atteignant le critère principal composite. Pour les composants individuels et combinés suivants du critère d'évaluation principal, les résultats ont montré une réduction significative du risque dans le groupe traité avec Losartan Alter: 25,3% de réduction du risque de doublement de la créatinine sérique (p = 0,006) 28,6% de réduction du risque d'insuffisance rénale terminale (p = 0,002) 19,9% de réduction du risque d'insuffisance rénale terminale ou de décès (p = 0,009) 21,0% de réduction du risque de doublement de la créatinine sérique ou d'insuffisance rénale terminale (p = 0,01). Tous les taux de mortalité des causes n'étaient pas significativement différents entre les deux groupes de traitement.

Dans cette étude, Losartan Alter était généralement bien toléré, comme le montre un taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables comparables au groupe placebo.

Étude HEAAL

L'évaluation du point final de l'insuffisance cardiaque de l'antagoniste de l'angiotensine II Losartan Alter (HEAAL) était une étude clinique contrôlée menée dans le monde entier chez 3834 patients âgés de 18 à 98 ans atteints d'insuffisance cardiaque (NYHA classe II-IV) qui étaient intolérants au traitement par inhibiteur de l'ECA. Les patients ont été randomisés pour recevoir Losartan Alter 50 mg une fois par jour ou Losartan Alter 150 mg, sur fond de thérapie conventionnelle à l'exclusion des inhibiteurs de l'ECA.

Les patients ont été suivis pendant plus de 4 ans (médiane 4,7 ans). Le critère d'évaluation principal de l'étude était un critère d'évaluation composite de toute cause de décès ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Les résultats ont montré que le traitement avec 150 mg de Losartan Alter (828 événements) par rapport à 50 mg de Losartan Alter (889 événements) a entraîné une réduction du risque de 10,1% (p = 0,027 intervalle de confiance à 95% 0,82-0,99) du nombre de patients atteignant le critère principal composite. Cela s'explique principalement par une réduction de l'incidence de l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Le traitement par 150 mg de Losartan Alter a réduit le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 13,5% par rapport à 50 mg de Losartan Alter (p = 0,025 intervalle de confiance à 95% 0,76-0,98). Le taux de décès de toutes les causes n'était pas significativement différent entre les groupes de traitement. L'insuffisance rénale, l'hypotension et l'hyperkaliémie étaient plus fréquentes dans le groupe 150 mg que dans le groupe 50 mg, mais ces événements indésirables n'ont pas entraîné d'arrêts de traitement significativement plus importants dans le groupe 150 mg.

Études ELITE I et ELITE II

Dans l'étude ELITE réalisée sur 48 semaines chez 722 patients atteints d'insuffisance cardiaque (NYHA classe II-IV), aucune différence n'a été observée entre les patients traités par Losartan Alter et ceux traités par captopril en ce qui concerne le critère principal d'un long terme changement de fonction rénale. L'observation de l'étude ELITE I selon laquelle, par rapport au captopril, Losartan Alter a réduit le risque de mortalité, n'a pas été confirmée dans l'étude ELITE II ultérieure, qui est décrite ci-après.

Dans l'étude ELITE II, Losartan Alter 50 mg une fois par jour (dose initiale 12,5 mg, augmentée à 25 mg, puis 50 mg une fois par jour) a été comparé au captopril 50 mg trois fois par jour (dose initiale 12,5 mg, augmentée à 25 mg puis à 50 mg trois fois par jour). Le critère d'évaluation principal de cette étude prospective était la mortalité toutes causes confondues.

Dans cette étude, 3152 patients atteints d'insuffisance cardiaque (NYHA classe II-IV) ont été suivis pendant près de deux ans (médiane: 1,5 ans) afin de déterminer si Losartan Alter est supérieur au captopril pour réduire la mortalité toutes causes confondues. Le critère d'évaluation principal n'a montré aucune différence statistiquement significative entre Losartan Alter et captopril dans la réduction de la mortalité toutes causes.

Dans les deux comparateurs contrôlés (non contrôlé par placebo) études cliniques sur les patients atteints d'insuffisance cardiaque, la tolérabilité de Losartan Alter était supérieure à celle du captopril, mesuré sur la base d'un taux significativement plus faible d'arrêts de traitement en raison d'effets indésirables et d'une fréquence de toux significativement plus faible.

Une mortalité accrue a été observée dans ELITE II dans le petit sous-groupe (22% de tous les patients atteints de HF) prenant des bêta-bloquants au départ.

Population pédiatrique

Hypertension pédiatrique

L'effet antihypertenseur de Losartan Alter a été établi dans une étude clinique portant sur 177 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans avec un poids corporel> 20 kg et un taux de filtration glomérulaire> 30 ml / min / 1,73 m² Les patients qui pesaient> 20 kg à <50 kg ont reçu quotidiennement 2,5, 25 ou 50 mg de Losartan Alter et les patients pesant> 50 kg ont reçu 5, 50 ou 100 mg de Losartan Alter par jour. Au bout de trois semaines, l'administration de Losartan Alter a une fois par jour abaissé la pression artérielle minimale en fonction de la dose.

Dans l'ensemble, il y a eu une réponse à la dose. La relation dose-réponse est devenue très évidente dans le groupe de faible dose par rapport au groupe de dose moyenne (période I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), mais a été atténué lors de la comparaison du groupe de dose intermédiaire avec le groupe de dose élevée (période I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Les doses les plus faibles étudiées, 2,5 mg et 5 mg, correspondant à une dose quotidienne moyenne de 0,07 mg / kg, ne semblaient pas offrir une efficacité antihypertensive constante.

Ces résultats ont été confirmés au cours de la période II de l'étude où les patients ont été randomisés pour continuer Losartan Alter ou un placebo, après trois semaines de traitement. La différence d'augmentation de la pression artérielle par rapport au placebo était la plus importante dans le groupe de dose moyenne (dose moyenne de 6,70 mmHg vs. Dose élevée de 5,38 mmHg). L'augmentation de la pression artérielle diastolique minimale était la même chez les patients recevant un placebo et chez ceux continuant à Losartan Alter à la dose la plus faible de chaque groupe, ce qui suggère à nouveau que la dose la plus faible de chaque groupe n'a pas eu d'effet antihypertenseur significatif.

Les effets à long terme de Losartan Alter sur la croissance, la puberté et le développement général n'ont pas été étudiés.

L'efficacité à long terme du traitement antihypertenseur avec Losartan Alter dans l'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas non plus été établie.

Chez les enfants hypertendus (N = 60) et normotendus (N = 246) atteints de protéinurie, l'effet de Losartan Alter sur la protéinurie a été évalué dans une étude clinique de 12 semaines contrôlée contre placebo et active (amlodipine). La protéinurie a été définie comme un rapport protéine / créatinine urinaire> 0,3. Les patients hypertendus (âgés de 6 à 18 ans) ont été randomisés pour recevoir soit Losartan Alter (n = 30) soit de l'amlodipine (n = 30). Les patients normotendus (âgés de 1 à 18 ans) ont été randomisés pour recevoir soit Losartan Alter (n = 122) soit un placebo (n = 124). Losartan Alter a été administré à des doses de 0,7 mg / kg à 1,4 mg / kg (jusqu'à une dose maximale de 100 mg par jour). L'amlodipine a été administrée à des doses de 0,05 mg / kg à 0,2 mg / kg (jusqu'à une dose maximale de 5 mg par jour).

Dans l'ensemble, après 12 semaines de traitement, les patients recevant Losartan Alter ont connu une réduction statistiquement significative par rapport à la valeur initiale de la protéinurie de 36% contre une augmentation de 1% du groupe placebo / amlodipine (pâ ‰ 0,001). Les patients hypertendus recevant Losartan Alter ont connu une réduction de la protéinurie de base de -41,5% (IC 95% -29,9; -51,1) contre + 2,4% (IC 95% -22,2; 14,1) dans le groupe amlodipine. La baisse de la pression artérielle systolique et de la pression artérielle diastolique était plus importante dans le groupe Losartan Alter (-5,5 / -3,8 mmHg) par rapport au groupe amlodipine (-0,1 / + 0,8 mm Hg). Chez les enfants normotendus, une légère diminution de la pression artérielle a été observée dans le groupe Losartan Alter (-3,7 / -3,4 mm Hg) par rapport au placebo. Aucune corrélation significative entre le déclin de la protéinurie et la pression artérielle n'a été notée, mais il est possible que le déclin de la pression artérielle soit responsable, en partie, du déclin de la protéinurie dans le groupe traité par Losartan Alter.

Les effets à long terme de Losartan Alter chez les enfants atteints de protéinurie ont été étudiés jusqu'à 3 ans dans la phase d'extension de sécurité en ouvert de la même étude, à laquelle tous les patients ayant terminé l'étude de base de 12 semaines ont été invités à participer. Au total, 268 patients sont entrés dans la phase d'extension en ouvert et ont été re-randomisés à Losartan Alter (N = 134) ou énalapril (N = 134) et 109 patients avaient> 3 ans de suivi (point de terminaison prédéfini de> 100 patients ayant effectué 3 ans de suivi pendant la période d'extension). Les plages de doses de Losartan Alter et d'énalapril, administrées selon la discrétion de l'investigateur, étaient respectivement de 0,30 à 4,42 mg / kg / jour et de 0,02 à 1,13 mg / kg / jour. Les doses quotidiennes maximales de 50 mg pour <50 kg de poids corporel et 100 mg> 50 kg n'ont pas été dépassées pour la plupart des patients pendant la phase d'extension de l'étude.

En résumé, les résultats de l'extension de sécurité montrent que Losartan Alter était bien toléré et a entraîné une diminution soutenue de la protéinurie sans changement sensible du taux de filtration glomérulaire (DFG) sur 3 ans. Pour les patients normotendus (n = 205), l'énalapril a eu un effet numériquement plus important que Losartan Alter sur la protéinurie (-33,0% (95% IC -47,2; -15,0) vs -16,6% (95% IC -34,9; 6,8)) et sur GFR (9,5,5% 9,95% 95% 1% 1,9% 1% 1,9% 1,9%. Pour les patients hypertendus (n = 49), Losartan Alter a eu un effet numériquement plus important sur la protéinurie (-44,5% (IC 95% -64,8; -12,4) vs -39,5% (IC 95% -62,5; -2,2)) ) et GFR (18,9 (IC 95% 5% IC 5)².

Un essai clinique ouvert et variant en fonction de la dose a été mené pour étudier l'innocuité et l'efficacité de Losartan Alter chez les patients pédiatriques âgés de 6 mois à 6 ans souffrant d'hypertension. Au total, 101 patients ont été randomisés pour l'une des trois doses initiales différentes de Losartan Alter en ouvert: une faible dose de 0,1 mg / kg / jour (N = 33), une dose moyenne de 0,3 mg / kg / jour (N = 34), ou une dose élevée de 0,7 mg / kg / jour (N = 34). Parmi ceux-ci, 27 étaient des nourrissons définis comme des enfants âgés de 6 mois à 23 mois.

Le médicament à l'étude a été titré à la dose suivante aux semaines 3, 6 et 9 pour les patients qui n'étaient pas à l'objectif de pression artérielle et qui n'étaient pas encore à la dose maximale (1,4 mg / kg / jour, ne dépassant pas 100 mg / jour) de Losartan Alter.

Sur les 99 patients traités par un médicament à l'étude, 90 (90,9%) patients ont poursuivi l'étude d'extension par des visites de suivi tous les 3 mois. La durée moyenne du traitement était de 264 jours.

En résumé, la diminution moyenne de la pression artérielle par rapport à la valeur initiale était similaire dans tous les groupes de traitement (le passage de la ligne de base à la semaine 3 en SBP était de -7,3, -7.6, et -6,7 mmHg pour les bas, moyen-, et groupes à forte dose, respectivement; la réduction de la ligne de base à la semaine 3 dans le DBP était de -8,2, -5.1, et 6,7 mmHg pour les bas, moyen-, et les groupes à forte dose.); cependant, il n'y avait pas d'effet de réponse statistiquement significatif en fonction de la dose pour SBP et DBP

Losartan Alter, à des doses pouvant atteindre 1,4 mg / kg, était généralement bien toléré chez les enfants hypertendus âgés de 6 mois à 6 ans après 12 semaines de traitement. Le profil de sécurité global semblait comparable entre les groupes de traitement.

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (Telmisartan en cours seul et en combinaison avec le Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ont examiné l'utilisation de la combinaison d'un inhibiteur de l'ECA avec un angiotensine II bloqueur des récepteurs.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2 accompagnée de signes de lésions des organes finaux. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n'ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et / ou cardiovasculaires et la mortalité, tandis qu'un risque accru d'hyperkaliémie, de lésion rénale aiguë et / ou d'hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d'autres inhibiteurs de l'ECA et les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II.

Les inhibiteurs de l'ECA et les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés en concomitance chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Essai sur l'aliskiren dans le diabète de type 2 en utilisant des critères d'évaluation des maladies cardiovasculaires et rénales) était une étude conçue pour tester l'avantage d'ajouter de l'aliskiren à un traitement standard d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et de maladie rénale chronique, maladie cardiovasculaire, ou les deux. L'étude a été interrompue tôt en raison d'un risque accru de résultats négatifs. Les décès et les accidents vasculaires cérébraux du CV étaient tous deux numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves d'intérêt (hyperkaliémie, hypotension et dysfonctionnement rénal) ont été plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Le losartan est un récepteur synthétique de l'angiotensine-II par voie orale (type AT₁) antagoniste. L'angiotensine II, un vasoconstricteur puissant, est la principale hormone active du système rénine / angiotensine et un déterminant important de la physiopathologie de l'hypertension. L'angiotensine II se lie à l'AT₁ récepteur présent dans de nombreux tissus (par ex. muscle lisse vasculaire, glande surrénale, reins et cœur) et suscite plusieurs actions biologiques importantes, notamment la vasoconstriction et la libération d'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses.

Losartan bloque sélectivement l'AT₁ récepteur. In vitro et in vivo le losartan et son métabolite de l'acide carboxylique pharmacologiquement actif E-3174 bloquent toutes les actions physiologiquement pertinentes de l'angiotensine II, quelle que soit la source ou la voie de sa synthèse.

Le losartan n'a pas d'effet agoniste et ne bloque pas d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques importants dans la régulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n'inhibe pas l'ECA (kininase II), l'enzyme qui dégrade la bradykinine. Par conséquent, il n'y a pas de potentialisation des effets indésirables à médiation par la bradykinine.

Pendant l'administration de losartan, l'élimination de la rétroaction négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine entraîne une augmentation de l'activité rénine plasmatique (PRA). L'augmentation de l'ARP entraîne une augmentation de l'angiotensine II dans le plasma. Malgré ces augmentations, l'activité antihypertenseur et la suppression de la concentration plasmatique d'aldostérone sont maintenues, indiquant un blocage efficace des récepteurs de l'angiotensine II. Après l'arrêt du losartan, les valeurs de PRA et d'angiotensine II sont tombées dans les trois jours aux valeurs de référence.

Le losartan et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoup plus grande pour l'AT₁ récepteur que pour l'AT₂ récepteur. Le métabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que le losartan en fonction du poids.

Études d'hypertension

Dans les études cliniques contrôlées, l'administration quotidienne de losartan à des patients souffrant d'hypertension essentielle légère à modérée a produit des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle systolique et diastolique. Les mesures de la pression artérielle 24 heures après la dose par rapport à 5 à 6 heures après la dose ont démontré une réduction de la pression artérielle sur 24 heures; le rythme diurne naturel a été conservé. La réduction de la pression artérielle à la fin de l'intervalle posologique était de 70 à 80% de l'effet observé 5 à 6 heures après la dose.

L'arrêt du losartan chez les patients hypertendus n'a pas entraîné une augmentation brutale de la pression artérielle (rebond). Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, le losartan n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.

Le losartan est également efficace chez les hommes et les femmes, et chez les patients hypertendus plus jeunes (âgés de moins de 65 ans) et plus âgés.

Étude de la VIE

L'étude Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension [LIFE] était une étude randomisée, en triple aveugle et contrôlée par l'activité chez 9193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans atteints d'hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG. Les patients ont été randomisés pour un losartan une fois par jour à 50 mg ou une fois par jour à 50 mg d'aténolol. Si la pression artérielle cible (<140/90 mmHg) n'a pas été atteinte, l'hydrochlorothiazide (12,5 mg) a été ajouté en premier et, si nécessaire, la dose de losartan ou d'aténolol a ensuite été augmentée à 100 mg une fois par jour. D'autres antihypertenseurs, à l'exception des inhibiteurs de l'ECA, des antagonistes de l'angiotensine II ou des bêta-bloquants ont été ajoutés si nécessaire pour atteindre la pression artérielle cible.

La durée moyenne du suivi était de 4,8 ans.

Le critère d'évaluation principal était le composite de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires mesurées par une réduction de l'incidence combinée des décès cardiovasculaires, des accidents vasculaires cérébraux et de l'infarctus du myocarde. La pression artérielle a été considérablement abaissée à des niveaux similaires dans les deux groupes. Le traitement par losartan a entraîné une réduction du risque de 13,0% (p = 0,021, intervalle de confiance à 95% 0,77-0,98) par rapport à l'aténolol pour les patients atteignant le critère principal composite.

Cela est principalement attribuable à une réduction de l'incidence des AVC. Le traitement par losartan a réduit le risque d'AVC de 25% par rapport à l'aténolol (p = 0,001 intervalle de confiance à 95% 0,63-0,89). Les taux de mortalité cardiovasculaire et d'infarctus du myocarde n'étaient pas significativement différents entre les groupes de traitement.

Course

Dans l'étude LIFE, les patients noirs traités par losartan présentaient un risque plus élevé de souffrir du critère principal combiné, c'est-à-dire. un événement cardiovasculaire (par ex. infarctus cardiaque, mort cardiovasculaire) et surtout accident vasculaire cérébral, que les patients noirs traités par l'aténolol. Par conséquent, les résultats observés avec le losartan par rapport à l'aténolol dans l'étude LIFE en ce qui concerne la morbidité / mortalité cardiovasculaire ne s'appliquent pas aux patients noirs souffrant d'hypertension et d'hypertrophie ventriculaire gauche.

Étude RENAAL

La réduction des critères d'évaluation dans le NIDDM avec l'étude RENAAL sur l'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II était une étude clinique contrôlée menée dans le monde entier chez 1513 patients diabétiques de type 2 atteints de protéinurie, avec ou sans hypertension. 751 patients ont été traités par losartan. L'objectif de l'étude était de démontrer un effet néphroprotecteur de Losartan Alter au-delà du bénéfice de la baisse de la pression artérielle.

Les patients atteints de protéinurie et d'une créatinine sérique de 1,3 à 3,0 mg / dl ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan une fois par jour, titrés si nécessaire, pour obtenir une réponse de la pression artérielle ou un placebo, sur fond de thérapie antihypertenseur conventionnelle à l'exclusion des inhibiteurs de l'ECA et antagonistes de l'angiotensine II.

Les enquêteurs ont été invités à titrer le médicament à l'étude à 100 mg par jour, le cas échéant; 72% des patients prenaient la dose quotidienne de 100 mg pendant la majorité du temps. D'autres agents antihypertenseurs (diurétiques, antagonistes du calcium, inhibiteurs des récepteurs alpha et bêta et également antihypertenseurs à action centrale) ont été autorisés comme traitement supplémentaire en fonction des besoins des deux groupes. Les patients ont été suivis jusqu'à 4,6 ans (3,4 ans en moyenne).

Le critère d'évaluation principal de l'étude était un critère d'évaluation composite du doublement de l'insuffisance rénale sérique du stade final de la créatinine (besoin de dialyse ou de transplantation) ou du décès.

Les résultats ont montré que le traitement par losartan (327 événements) par rapport au placebo (359 événements) a entraîné une réduction du risque de 16,1% (p = 0,022) du nombre de patients atteignant le critère principal composite. Pour les composants individuels et combinés suivants du critère d'évaluation principal, les résultats ont montré une réduction significative du risque dans le groupe traité par losartan: 25,3% de réduction du risque de doublement de la créatinine sérique (p = 0,006) 28,6% de réduction du risque d'insuffisance rénale terminale (p = 0,002) 19,9% de réduction du risque d'insuffisance rénale terminale ou de décès (p = 0,009) 21,0% de réduction du risque de doublement de la créatinine sérique ou d'insuffisance rénale terminale (p = 0,01). Tous les taux de mortalité des causes n'étaient pas significativement différents entre les deux groupes de traitement.

Dans cette étude, le losartan était généralement bien toléré, comme le montre un taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables comparables au groupe placebo.

Étude HEAAL

L'évaluation du point final de l'insuffisance cardiaque de l'étude sur l'antagoniste de l'angiotensine II Losartan (HEAAL) était une étude clinique contrôlée menée dans le monde entier chez 3834 patients âgés de 18 à 98 ans atteints d'insuffisance cardiaque (NYHA classe II-IV) qui étaient intolérants au traitement par inhibiteur de l'ECA. Les patients ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan une fois par jour ou 150 mg de losartan, sur fond de thérapie conventionnelle à l'exclusion des inhibiteurs de l'ECA.

Les patients ont été suivis pendant plus de 4 ans (médiane 4,7 ans). Le critère d'évaluation principal de l'étude était un critère d'évaluation composite de toute cause de décès ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Les résultats ont montré que le traitement par 150 mg de losartan (828 événements) par rapport à 50 mg de losartan (889 événements) a entraîné une réduction du risque de 10,1% (p = 0,027 intervalle de confiance à 95% 0,82-0,99) du nombre de patients atteignant le critère principal composite. Cela s'explique principalement par une réduction de l'incidence de l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Le traitement par 150 mg de losartan a réduit le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 13,5% par rapport à 50 mg de losartan (p = 0,025 intervalle de confiance à 95% 0,76-0,98). Le taux de décès de toutes les causes n'était pas significativement différent entre les groupes de traitement. L'insuffisance rénale, l'hypotension et l'hyperkaliémie étaient plus fréquentes dans le groupe 150 mg que dans le groupe 50 mg, mais ces événements indésirables n'ont pas entraîné d'arrêts de traitement significativement plus importants dans le groupe 150 mg.

Études ELITE I et ELITE II

Dans l'étude ELITE réalisée sur 48 semaines chez 722 patients atteints d'insuffisance cardiaque (NYHA classe II-IV), aucune différence n'a été observée entre les patients traités par losartan et ceux traités par captopril en ce qui concerne le critère principal d'un changement à long terme dans fonction rénale. L'observation de l'étude ELITE I selon laquelle, par rapport au captopril, le losartan a réduit le risque de mortalité, n'a pas été confirmée dans l'étude ELITE II ultérieure, qui est décrite ci-après.

Dans l'étude ELITE II, le losartan 50 mg une fois par jour (dose initiale 12,5 mg, augmentée à 25 mg, puis 50 mg une fois par jour) a été comparé au captopril 50 mg trois fois par jour (dose initiale 12,5 mg, augmentée à 25 mg puis à 50 mg trois fois par jour). Le critère d'évaluation principal de cette étude prospective était la mortalité toutes causes confondues.

Dans cette étude, 3152 patients atteints d'insuffisance cardiaque (NYHA classe II-IV) ont été suivis pendant près de deux ans (médiane: 1,5 an) afin de déterminer si le losartan est supérieur au captopril pour réduire la mortalité toutes causes confondues. Le critère d'évaluation principal n'a montré aucune différence statistiquement significative entre le losartan et le captopril dans la réduction de la mortalité toutes causes confondues.

Dans les deux études cliniques contrôlées par comparateur (non contrôlées contre placebo) sur des patients atteints d'insuffisance cardiaque, la tolérabilité du losartan était supérieure à celle du captopril, mesurée sur la base d'un taux significativement plus faible d'arrêts de traitement en raison d'effets indésirables et d'une fréquence significativement plus faible de toux.

Une mortalité accrue a été observée dans ELITE II dans le petit sous-groupe (22% de tous les patients atteints de HF) prenant des bêta-bloquants au départ.

Population pédiatrique

Hypertension pédiatrique

L'effet antihypertenseur du losartan a été établi dans une étude clinique portant sur 177 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans avec un poids corporel> 20 kg et un taux de filtration glomérulaire> 30 ml / min / 1,73 m² Les patients qui pesaient> 20 kg à <50 kg ont reçu 2,5, 25 ou 50 mg de losartan par jour et les patients qui pesaient> 50 kg ont reçu 5, 50 ou 100 mg de losartan par jour. Au bout de trois semaines, l'administration de losartan une fois par jour a abaissé la pression artérielle par rapport à la dose.

Dans l'ensemble, il y a eu une réponse à la dose. La relation dose-réponse est devenue très évidente dans le groupe de faible dose par rapport au groupe de dose moyenne (période I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), mais a été atténué lors de la comparaison du groupe de dose intermédiaire avec le groupe de dose élevée (période I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Les doses les plus faibles étudiées, 2,5 mg et 5 mg, correspondant à une dose quotidienne moyenne de 0,07 mg / kg, ne semblaient pas offrir une efficacité antihypertensive constante.

Ces résultats ont été confirmés au cours de la période II de l'étude où les patients ont été randomisés pour continuer le losartan ou le placebo, après trois semaines de traitement. La différence d'augmentation de la pression artérielle par rapport au placebo était la plus importante dans le groupe de dose moyenne (dose moyenne de 6,70 mmHg vs. Dose élevée de 5,38 mmHg). L'augmentation de la pression artérielle diastolique minimale était la même chez les patients recevant un placebo et chez ceux qui continuaient de perdre le losartan à la dose la plus faible de chaque groupe, ce qui suggère à nouveau que la dose la plus faible de chaque groupe n'avait pas d'effet antihypertenseur significatif.

Les effets à long terme du losartan sur la croissance, la puberté et le développement général n'ont pas été étudiés.

L'efficacité à long terme du traitement antihypertenseur avec le losartan dans l'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas non plus été établie.

Chez les enfants hypertendus (N = 60) et normotendus (N = 246) atteints de protéinurie, l'effet du losartan sur la protéinurie a été évalué dans une étude clinique de 12 semaines contrôlée contre placebo et active (amlodipine). La protéinurie a été définie comme un rapport protéine / créatinine urinaire> 0,3. Les patients hypertendus (âgés de 6 à 18 ans) ont été randomisés pour recevoir soit du losartan (n = 30) soit de l'amlodipine (n = 30). Les patients normotendus (âgés de 1 à 18 ans) ont été randomisés pour recevoir soit du losartan (n = 122) soit un placebo (n = 124). Le losartan a été administré à des doses de 0,7 mg / kg à 1,4 mg / kg (jusqu'à une dose maximale de 100 mg par jour). L'amlodipine a été administrée à des doses de 0,05 mg / kg à 0,2 mg / kg (jusqu'à une dose maximale de 5 mg par jour).

Dans l'ensemble, après 12 semaines de traitement, les patients recevant du losartan ont connu une réduction statistiquement significative par rapport à la protéinurie de 36% contre une augmentation de 1% du groupe placebo / amlodipine (pâ ‰ 0,001). Les patients hypertendus recevant du losartan ont connu une réduction de la protéinurie de base de -41,5% (IC à 95% -29,9; -51,1) contre + 2,4% (IC à 95% -22,2; 14,1) dans le groupe amlodipine. La baisse de la pression artérielle systolique et de la pression artérielle diastolique était plus importante dans le groupe losartan (-5,5 / -3,8 mmHg) que dans le groupe amlodipine (-0,1 / + 0,8 mm Hg). Chez les enfants normotensifs, une légère diminution de la pression artérielle a été observée dans le groupe losartan (-3,7 / -3,4 mm Hg) par rapport au placebo. Aucune corrélation significative entre le déclin de la protéinurie et la pression artérielle n'a été notée, mais il est possible que le déclin de la pression artérielle soit responsable, en partie, du déclin de la protéinurie dans le groupe traité par le losartan.

Les effets à long terme du losartan chez les enfants atteints de protéinurie ont été étudiés jusqu'à 3 ans dans la phase d'extension de sécurité en ouvert de la même étude, à laquelle tous les patients ayant terminé l'étude de base de 12 semaines ont été invités à participer. Au total, 268 patients sont entrés dans la phase d'extension en ouvert et ont été re-randomisés en losartan (N = 134) ou enalapril (N = 134) et 109 patients avaient> 3 ans de suivi (point de terminaison prédéfini de> 100 patients ayant terminé 3 ans de suivi pendant la période d'extension). Les plages de doses de losartan et d'énalapril, administrées selon la discrétion de l'investigateur, étaient respectivement de 0,30 à 4,42 mg / kg / jour et de 0,02 à 1,13 mg / kg / jour. Les doses quotidiennes maximales de 50 mg pour <50 kg de poids corporel et 100 mg> 50 kg n'ont pas été dépassées pour la plupart des patients pendant la phase d'extension de l'étude.

En résumé, les résultats de l'extension de sécurité montrent que le losartan était bien toléré et a entraîné une diminution soutenue de la protéinurie sans changement sensible du taux de filtration glomérulaire (DFG) sur 3 ans. Pour les patients normotensifs (n = 205), l'énalapril a eu un effet numériquement plus élevé que le losartan sur la protéinurie (-33,0% (IC 95% -47,2; -15,0) vs -16,6% (IC 95% -34,9; 6,8)) et sur le RG (9,5,5,5% 4. Pour les patients hypertendus (n = 49), le losartan a eu un effet numériquement plus important sur la protéinurie (-44,5% (IC 95% -64,8; -12,4) vs -39,5% (IC 95% -62,5; -2,2)) et GFR (18,9 (IC 95% 5% 5)².

Un essai clinique ouvert, variant en fonction de la dose, a été mené pour étudier l'innocuité et l'efficacité du losartan chez les patients pédiatriques âgés de 6 mois à 6 ans souffrant d'hypertension. Au total, 101 patients ont été randomisés pour l'une des trois doses initiales différentes de losartan en ouvert: une faible dose de 0,1 mg / kg / jour (N = 33), une dose moyenne de 0,3 mg / kg / jour (N = 34), ou une dose élevée de 0,7 mg / kg / jour (N = 34). Parmi ceux-ci, 27 étaient des nourrissons définis comme des enfants âgés de 6 mois à 23 mois.

Le médicament à l'étude a été titré à la dose suivante aux semaines 3, 6 et 9 pour les patients qui n'étaient pas à l'objectif de pression artérielle et qui n'étaient pas encore à la dose maximale (1,4 mg / kg / jour, ne dépassant pas 100 mg / jour) de losartan.

Sur les 99 patients traités par un médicament à l'étude, 90 (90,9%) patients ont poursuivi l'étude d'extension par des visites de suivi tous les 3 mois. La durée moyenne du traitement était de 264 jours.

En résumé, la diminution moyenne de la pression artérielle par rapport à la valeur initiale était similaire dans tous les groupes de traitement (le passage de la ligne de base à la semaine 3 en SBP était de -7,3, -7.6, et -6,7 mmHg pour les bas, moyen-, et groupes à forte dose, respectivement; la réduction de la ligne de base à la semaine 3 dans le DBP était de -8,2, -5.1, et 6,7 mmHg pour les bas, moyen-, et les groupes à forte dose.); cependant, il n'y avait pas d'effet de réponse statistiquement significatif en fonction de la dose pour SBP et DBP

Le losartan, à des doses aussi élevées que 1,4 mg / kg, était généralement bien toléré chez les enfants hypertendus âgés de 6 mois à 6 ans après 12 semaines de traitement. Le profil de sécurité global semblait comparable entre les groupes de traitement.

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (Telmisartan en cours seul et en combinaison avec le Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ont examiné l'utilisation de la combinaison d'un inhibiteur de l'ECA avec un angiotensine II bloqueur des récepteurs.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2 accompagnée de signes de lésions des organes finaux. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n'ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et / ou cardiovasculaires et la mortalité, tandis qu'un risque accru d'hyperkaliémie, de lésion rénale aiguë et / ou d'hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d'autres inhibiteurs de l'ECA et les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II.

Les inhibiteurs de l'ECA et les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés en concomitance chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Essai sur l'aliskiren dans le diabète de type 2 en utilisant des critères d'évaluation des maladies cardiovasculaires et rénales) était une étude conçue pour tester l'avantage d'ajouter de l'aliskiren à un traitement standard d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et de maladie rénale chronique, maladie cardiovasculaire, ou les deux. L'étude a été interrompue tôt en raison d'un risque accru de résultats négatifs. Les décès et les accidents vasculaires cérébraux du CV étaient tous deux numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves d'intérêt (hyperkaliémie, hypotension et dysfonctionnement rénal) ont été plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Le losartan inhibe l'effet presseur des perfusions d'angiotensine II (ainsi que d'angiotensine I). Une dose de 100 mg inhibe l'effet du presseur d'environ 85% au pic avec une inhibition de 25 à 40% persistant pendant 24 heures. L'élimination de la rétroaction négative de l'angiotensine II provoque un doublement du triplement de l'activité rénine plasmatique et une augmentation conséquente de la concentration plasmatique d'angiotensine II chez les patients hypertendus. Le losartan n'affecte pas la réponse à la bradykinine, tandis que les inhibiteurs de l'ECA augmentent la réponse à la bradykinine. Les concentrations plasmatiques d'aldostérone diminuent après l'administration de losartan. Malgré l'effet du losartan sur la sécrétion d'aldostérone, très peu d'effet sur le potassium sérique a été observé.

L'effet du losartan est sensiblement présent en une semaine, mais dans certaines études, l'effet maximal s'est produit en 3 à 6 semaines. Dans les études de suivi à long terme (sans contrôle placebo), l'effet du losartan semble être maintenu jusqu'à un an. Il n'y a aucun effet de rebond apparent après un retrait brutal du losartan. Il n'y a eu pratiquement aucun changement dans la fréquence cardiaque moyenne chez les patients traités par losartan dans les essais contrôlés.

Absorption

Après administration orale, Losartan Alter est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage, formant un métabolite actif de l'acide carboxylique et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité systémique des comprimés de Losartan Alter est d'environ 33%. Les concentrations maximales moyennes de Losartan Alter et de son métabolite actif sont atteintes en 1 heure et en 3 à 4 heures, respectivement.

Distribution

Losartan Alter et son métabolite actif sont liés à 99% aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. Le volume de distribution de Losartan Alter est de 34 litres.

Biotransformation

Environ 14% d'une dose de Losartan Alter administrée par voie intraveineuse ou orale est convertie en son métabolite actif. Après administration orale et intraveineuse de ¹⁴C étiqueté Losartan Alter potassium, la radioactivité plasmatique circulante est principalement attribuée à Losartan Alter et à son métabolite actif. Une conversion minimale de Losartan Alter en son métabolite actif a été observée chez environ 1% des individus étudiés.

En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs se forment.

Élimination

La clairance plasmatique de Losartan Alter et de son métabolite actif est d'environ 600 ml / min et 50 ml / min, respectivement. La clairance rénale de Losartan Alter et de son métabolite actif est d'environ 74 ml / min et 26 ml / min, respectivement.

Lorsque Losartan Alter est administré par voie orale, environ 4% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et environ 6% de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique de Losartan Alter et de son métabolite actif est linéaire avec des doses orales de Losartan Alter de potassium jusqu'à 200 mg.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques de Losartan Alter et de son métabolite actif diminuent de façon polyexponentielle, avec une demi-vie terminale d'environ 2 heures et 6 à 9 heures, respectivement. Lors d'une administration quotidienne de 100 mg, ni Losartan Alter ni son métabolite actif ne s'accumulent de manière significative dans le plasma.

Les excrétions biliaires et urinaires contribuent à l'élimination du Losartan Alter et de ses métabolites. Après une dose orale / administration intraveineuse de ¹⁴Losartan Alter chez l'homme est étiqueté C, environ 35% / 43% de la radioactivité est récupérée dans l'urine et 58% / 50% dans les fèces.

Caractéristiques chez les patients

Chez les patients hypertendus âgés, les concentrations plasmatiques de Losartan Alter et de son métabolite actif ne diffèrent pas essentiellement de celles trouvées chez les jeunes patients hypertendus.

Chez les patientes hypertendues, les taux plasmatiques de Losartan Alter étaient jusqu'à deux fois plus élevés que chez les patientes hypertendues, tandis que les taux plasmatiques du métabolite actif ne différaient pas entre les hommes et les femmes.

Chez les patients atteints de cirrhose hépatique induite par l'alcool légère à modérée, les taux plasmatiques de Losartan Alter et de son métabolite actif après administration orale étaient respectivement 5 et 1,7 fois plus élevés que chez les jeunes volontaires masculins.

Les concentrations plasmatiques de Losartan Alter ne sont pas modifiées chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 10 ml / minute. Comparé aux patients ayant une fonction rénale normale, l'ASC de Losartan Alter est environ 2 fois plus élevée chez les patients hémodialysés.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ne sont pas modifiées chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou chez les patients hémodialysés.

Ni Losartan Alter ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Pharmacocinétique chez les patients pédiatriques

La pharmacocinétique de Losartan Alter a été étudiée chez 50 patients pédiatriques hypertendus> 1 mois à <16 ans après une administration orale une fois par jour d'environ 0,54 à 0,77 mg / kg de Losartan Alter (doses moyennes).

Les résultats ont montré que le métabolite actif est formé de Losartan Alter dans tous les groupes d'âge. Les résultats ont montré des paramètres pharmacocinétiques à peu près similaires de Losartan Alter après administration orale chez les nourrissons et les tout-petits, les enfants d'âge préscolaire, les enfants d'âge scolaire et les adolescents. Les paramètres pharmacocinétiques du métabolite différaient dans une plus large mesure entre les groupes d'âge. Lorsque l'on compare les enfants d'âge préscolaire avec les adolescents, ces différences sont devenues statistiquement significatives. L'exposition chez les nourrissons / tout-petits était relativement élevée.

Absorption

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage, formant un métabolite actif de l'acide carboxylique et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité systémique des comprimés de losartan est d'environ 33%. Les concentrations maximales moyennes de losartan et de son métabolite actif sont atteintes en 1 heure et en 3 à 4 heures, respectivement.

Distribution

Le losartan et son métabolite actif sont liés à 99% aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres.

Biotransformation

Environ 14% d'une dose de losartan administrée par voie intraveineuse ou orale est convertie en son métabolite actif. Après administration orale et intraveineuse de ¹⁴L'alté Losartan Alter de C est principalement attribué au losartan et à son métabolite actif. Une conversion minimale du losartan en son métabolite actif a été observée chez environ 1% des individus étudiés.

En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs se forment.

Élimination

La clairance plasmatique du losartan et de son métabolite actif est d'environ 600 ml / min et 50 ml / min, respectivement. La clairance rénale du losartan et de son métabolite actif est d'environ 74 ml / min et 26 ml / min, respectivement.

Lorsque le losartan est administré par voie orale, environ 4% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et environ 6% de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif est linéaire avec des doses orales de Losartan Alter allant jusqu'à 200 mg.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif diminuent de façon polyexponentielle, avec une demi-vie terminale d'environ 2 heures et 6 à 9 heures, respectivement. Lors d'une administration quotidienne de 100 mg, ni le losartan ni son métabolite actif ne s'accumulent de manière significative dans le plasma.

Les excrétions biliaires et urinaires contribuent à l'élimination du losartan et de ses métabolites. Après une dose orale / administration intraveineuse de ¹⁴Losartan marqué C chez l'homme, environ 35% / 43% de la radioactivité est récupérée dans l'urine et 58% / 50% dans les fèces.

Caractéristiques chez les patients

Chez les patients hypertendus âgés, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif ne diffèrent pas essentiellement de celles observées chez les jeunes patients hypertendus.

Chez les patientes hypertendues, les taux plasmatiques de losartan étaient jusqu'à deux fois plus élevés que chez les patientes hypertendues, tandis que les taux plasmatiques du métabolite actif ne différaient pas entre les hommes et les femmes.

Chez les patients atteints de cirrhose hépatique induite par l'alcool légère à modérée, les taux plasmatiques de losartan et de son métabolite actif après administration orale étaient respectivement 5 et 1,7 fois plus élevés que chez les jeunes volontaires masculins.

Les concentrations plasmatiques de losartan ne sont pas modifiées chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 10 ml / minute. Comparé aux patients ayant une fonction rénale normale, l'ASC du losartan est environ 2 fois plus élevée chez les patients hémodialysés.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ne sont pas modifiées chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou chez les patients hémodialysés.

Ni le losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Pharmacocinétique chez les patients pédiatriques

La pharmacocinétique du losartan a été étudiée chez 50 patients pédiatriques hypertendus> 1 mois à <16 ans après une administration orale une fois par jour d'environ 0,54 à 0,77 mg / kg de losartan (doses moyennes).

Les résultats ont montré que le métabolite actif est formé de losartan dans tous les groupes d'âge. Les résultats ont montré des paramètres pharmacocinétiques à peu près similaires du losartan après administration orale chez les nourrissons et les tout-petits, les enfants d'âge préscolaire, les enfants d'âge scolaire et les adolescents. Les paramètres pharmacocinétiques du métabolite différaient dans une plus large mesure entre les groupes d'âge. Lorsque l'on compare les enfants d'âge préscolaire avec les adolescents, ces différences sont devenues statistiquement significatives. L'exposition chez les nourrissons / tout-petits était relativement élevée.

Absorption

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage important. La biodisponibilité systémique du losartan est d'environ 33%. Les concentrations maximales moyennes de losartan et de son métabolite actif sont atteintes en 1 heure et en 3 à 4 heures, respectivement. Alors que les concentrations plasmatiques maximales de losartan et de son métabolite actif sont approximativement égales, l'ASC (zone sous la courbe) du métabolite est environ 4 fois plus importante que celle du losartan. Un repas ralentit l'absorption du losartan et diminue son C_max mais n'a que des effets mineurs sur l'ASC du losartan ou sur l'ASC du métabolite (~ 10% de diminution). La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif est linéaire avec des doses orales de losartan allant jusqu'à 200 mg et ne change pas avec le temps.

Distribution

Le volume de distribution du losartan et du métabolite actif est d'environ 34 litres et 12 litres, respectivement. Le losartan et son métabolite actif sont fortement liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine, avec des fractions sans plasma de 1,3% et 0,2%, respectivement. La liaison aux protéines plasmatiques est constante sur la plage de concentration atteinte avec les doses recommandées. Des études chez le rat indiquent que le losartan traverse mal la barrière hémato-encéphalique, voire pas du tout.

Métabolisme

Le losartan est un agent actif par voie orale qui subit un métabolisme de premier passage substantiel par les enzymes du cytochrome P450. Il est converti, en partie, en un métabolite actif de l'acide carboxylique qui est responsable de la plupart de l'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II qui suit le traitement par le losartan. Environ 14% d'une dose de losartan administrée par voie orale est convertie en métabolite actif. En plus du métabolite actif de l'acide carboxylique, plusieurs métabolites inactifs se forment. In vitro des études indiquent que le cytochrome P450 2C9 et 3A4 sont impliqués dans la biotransformation du losartan en ses métabolites.

Élimination

La clairance plasmatique totale du losartan et du métabolite actif est d'environ 600 ml / min et 50 ml / min, respectivement, avec une clairance rénale d'environ 75 ml / min et 25 ml / min, respectivement. La demi-vie terminale du losartan est d'environ 2 heures et du métabolite est d'environ 6 à 9 heures. Après des doses uniques de losartan administrées par voie orale, environ 4% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et environ 6% est excrétée dans l'urine sous forme de métabolite actif. L'excrétion biliaire contribue à l'élimination du losartan et de ses métabolites. Après oral ¹⁴Losartan marqué en C, environ 35% de la radioactivité est récupérée dans l'urine et environ 60% dans les fèces. Après une dose intraveineuse de ¹⁴Losartan marqué en C, environ 45% de la radioactivité est récupérée dans l'urine et 50% dans les fèces. Ni le losartan ni son métabolite ne s'accumulent dans le plasma lors d'une administration répétée une fois par jour.

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base d'études conventionnelles de pharmacologie générale, de génotoxicité et de potentiel cancérogène. Dans des études de toxicité à doses répétées, l'administration de Losartan Alter a induit une diminution des paramètres des globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) une augmentation de l'urée N dans le sérum et des augmentations occasionnelles de la créatinine sérique, une diminution du poids cardiaque (sans corrélation histologique) et changements gastro-intestinaux (lésions muqueuses, ulcères, érosions, hémorragies). Comme d'autres substances qui affectent directement le système rénine-angiotensine, il a été démontré que Losartan Alter induit des effets néfastes sur le développement fœtal tardif, entraînant la mort fœtale et des malformations.

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base d'études conventionnelles de pharmacologie générale, de génotoxicité et de potentiel cancérogène. Dans des études de toxicité à doses répétées, l'administration de losartan a induit une diminution des paramètres des globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) une augmentation de l'urée N dans le sérum et des augmentations occasionnelles de la créatinine sérique, une diminution du poids cardiaque (sans corrélation histologique) et changements gastro-intestinaux (lésions muqueuses, ulcères, érosions, hémorragies). Comme d'autres substances qui affectent directement le système rénine-angiotensine, il a été démontré que le losartan induit des effets néfastes sur le développement fœtal tardif, entraînant la mort fœtale et des malformations.