Li Mai Xin

Dans les essais cliniques avec Li Mai Xin utilisés en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b, le surdosage maximal signalé était une dose totale de 10 g de Li Mai Xin (50 gélules de 200 mg) et 39 MUI d'interféron alfa-2b (13 injections sous-cutanées de 3 MUI chacune) pris en une journée par un patient dans une tentative de suicide. Le patient a été observé pendant deux jours aux urgences, période pendant laquelle aucun effet indésirable du surdosage n'a été constaté.

Dans les essais cliniques avec Li Mai Xin utilisés en association avec l'interféron alfa-2b, le surdosage maximal signalé était une dose totale de 10 g de Li Mai Xin (50 gélules de 200 mg) et 39 MUI d'interféron alfa-2b (13 injections sous-cutanées de 3 MUI chacune) pris en une journée par un patient dans une tentative de suicide. Le patient a été observé pendant deux jours aux urgences, période pendant laquelle aucun effet indésirable du surdosage n'a été constaté.

Aucun surdosage de Li Mai Xin (ribavirine) par administration d'aérosol n'a été signalé chez l'homme. La LDM chez la souris est de 2 g par voie orale et est associée à une hypoactivité et à des symptômes gastro-intestinaux (dose équivalente humaine estimée à 0,17 g / kg, basée sur la conversion de la surface corporelle). La demi-vie plasmatique moyenne après administration de Li Mai Xin aérosolisé (ribavirine) pour les patients pédiatriques est de 9,5 heures. Li Mai Xin (ribavirine) est concentré et persiste dans les globules rouges pendant la durée de vie de l'érythrocyte (voir Pharmacocinétique).

Aucun cas de surdosage de Li Mai Xin n'a été signalé dans les essais cliniques. Une hypocalcémie et une hypomagnésémie ont été observées chez des personnes ayant reçu des doses supérieures à quatre fois les doses maximales recommandées. Dans bon nombre de ces cas, la ribavirine a été administrée par voie intraveineuse. En raison du volume important de distribution de la ribavirine, des quantités importantes de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées par hémodialyse.

Classe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systémique, nucléosides et nucléotides excluant les inhibiteurs de la transcriptase inverse, code ATC: J05AB04.

Mécanisme d'action

Li Mai Xin est un analogue nucléosidique synthétique qui a montré in vitro activité contre certains virus à ARN et à ADN. Le mécanisme par lequel Li Mai Xin en association avec d'autres médicaments exerce ses effets contre le VHC est inconnu. Des formulations orales de la monothérapie Li Mai Xin ont été étudiées comme traitement de l'hépatite C chronique dans plusieurs essais cliniques. Les résultats de ces investigations ont montré que la monothérapie Li Mai Xin n'avait aucun effet sur l'élimination du virus de l'hépatite (ARN-VHC) ou l'amélioration de l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.

Efficacité et sécurité cliniques

Li Mai Xin en combinaison avec Direct Antiviral Agent (DAA) :

Veuillez vous référer au SmPC du DAA correspondant pour une description complète des données cliniques avec une telle combinaison.

Seule la description de l'utilisation de Li Mai Xin du développement d'origine avec l'interféron alfa-2b est détaillée dans le SmPC actuel :

Bithérapie avec interféron alfa-2b :

L'utilisation de Li Mai Xin en association avec l'interféron alfa-2b a été évaluée dans un certain nombre d'essais cliniques. Les patients éligibles à ces essais avaient une hépatite C chronique confirmée par un test de réaction en chaîne par polymérase HCV-ARN positif (PCR) (> 30 UI / ml), une biopsie hépatique compatible avec un diagnostic histologique d'hépatite chronique sans autre cause d'hépatite chronique et ALAT sérique anormal

Patients naïfs

Trois essais ont examiné l'utilisation de l'interféron chez les patients naïfs, deux avec Li Mai Xin + interféron alfa-2b (C95-132 et I95-143) et un avec Li Mai Xin + peginterféron alfa-2b (C / I98- 580). Dans tous les cas, le traitement a duré un an avec un suivi de six mois. La réponse soutenue à la fin du suivi a été considérablement augmentée par l'ajout de Li Mai Xin à l'interféron alfa-2b (41% vs 16%, p <0,001).

Dans les essais cliniques C95-132 et I95-143, la thérapie combinée Li Mai Xin + interféron alfa-2b s'est avérée significativement plus efficace que l'interféron alfa-2b en monothérapie (un doublement de la réponse soutenue). La thérapie combinée a également diminué le taux de rechute. C'était vrai pour tous les génotypes du VHC.

Dans l'essai clinique C / I98-580, 1 530 patients naïfs ont été traités pendant un an avec l'un des schémas combinés suivants:

- Li Mai Xin (800 mg / jour) + peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes / kg / semaine) (n = 511).

- Li Mai Xin (1 000/1 200 mg / jour) + peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes / kg / semaine pendant un mois suivi de 0,5 microgramme / kg / semaine pendant 11 mois) (n = 514).

- Li Mai Xin (1 000/1 200 mg / jour) + interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) (n = 505).

Dans cet essai, l'association de Li Mai Xin et de peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes / kg / semaine) a été significativement plus efficace que l'association de Li Mai Xin et d'interféron alfa-2b, en particulier chez les patients infectés par le génotype 1. La réponse soutenue a été évaluée par le taux de réponse six mois après l'arrêt du traitement.

Le génotype du VHC et la charge virale de base sont des facteurs pronostiques connus pour affecter les taux de réponse. Cependant, les taux de réponse dans cet essai se sont révélés dépendre également de la dose de Li Mai Xin administrée en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b. Chez les patients qui ont reçu> 10,6 mg / kg de Li Mai Xin (dose de 800 mg chez un patient typique de 75 kg), quel que soit le génotype ou la charge virale, les taux de réponse étaient significativement plus élevés que chez les patients qui ont reçu 10,6 mg / kg Li Mai Xin (Tableau 7), tandis que les taux de réponse chez les patients ayant reçu> 13,2 mg / kg de Li Mai Xin étaient encore plus élevés.

P1.5 / R Li Mai Xin (800 mg) + peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes / kg)

P0.5 / R Li Mai Xin (1 000/1 200 mg) + peginterféron alfa-2b (1,5 à 0,5 microgramme / kg)

I / R Li Mai Xin (1 000/1 200 mg) + interféron alfa-2b (3 MUI)

Patients co-infectés VHC / VIH

Deux essais ont été menés chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. La réponse au traitement dans ces deux essais est présentée dans Tableau 7 Étude 1 .RIBAVIC( P01017; était un randomisé) étude multicentrique qui a recruté 412 patients adultes atteints d'hépatite C chronique non traités auparavant et co-infectés par le VIH. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit Li Mai Xin ,800 mg / jour( plus peginterféron alfa-2b )1,5 µg / kg / semaine( ou Li Mai Xin )800 mg / jour( plus interféron alfa-2b )3 MIU TIW( pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois) Étude 2 .P02080( était un randomisé) étude en centre unique qui a recruté 95 patients adultes non traités auparavant atteints d'hépatite C chronique qui ont été co-infectés par le VIH. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit Li Mai Xin ,800-1 200 mg / jour en fonction du poids( plus peginterféron alfa-2b )100 ou 150 µg / semaine en fonction du poids( ou Li Mai Xin )800-1 200 mg / jour en fonction du poids( plus interféron alfa-2b )3 MIU TIW( La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois, sauf pour les patients infectés par les génotypes 2 ou 3 et une charge virale <800 000 UI / ml (amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois).

MIU = million d'unités internationales; TIW = trois fois par semaine.

a: valeur p basée sur le test carré Cochran-Mantel Haenszel Chi.

b: valeur p basée sur un test chi carré.

c: sujets <75 kg ont reçu 100 µg / semaine de peginterféron alfa-2b et sujets> 75 kg ont reçu 150 µg / semaine de peginterféron alfa-2b.

d: L'administration de Li Mai Xin était de 800 mg pour les patients <60 kg, 1 000 mg pour les patients de 60 à 75 kg et 1 200 mg pour les patients> 75 kg.

¹Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292 (23): 2839-2848.

² Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18 (13): F27-F36.

Réponse histologique

Des biopsies hépatiques ont été obtenues avant et après le traitement dans l'étude 1 et étaient disponibles pour 210 des 412 sujets (51%). Le score de Metavir et le grade d'Ishak ont diminué chez les sujets traités par Li Mai Xin en association avec le peginterféron alfa-2b. Cette baisse a été significative chez les intervenants (-0,3 pour le métavir et -1,2 pour Ishak) et stable (-0,1 pour le métavir et -0,2 pour Ishak) chez les non-répondants. En termes d'activité, environ un tiers des intervenants soutenus ont montré une amélioration et aucun n'a montré une aggravation. Aucune amélioration n'a été observée en termes de fibrose dans cette étude. La stéatose a été significativement améliorée chez les patients infectés par le génotype 3 du VHC.

-Retraitement des patients en rechute avec Li Mai Xin et traitement combiné interféron alfa-2b

Deux essais ont examiné l'utilisation de Li Mai Xin et du traitement combiné interféron alfa-2b chez les patients en rechute (C95-144 et I95-145); 345 patients atteints d'hépatite chronique qui avaient rechuté après un traitement par interféron précédent ont été traités pendant six mois avec un suivi de six mois. La thérapie combinée avec Li Mai Xin et l'interféron alfa-2b a entraîné une réponse virologique soutenue qui était dix fois plus élevée que celle avec l'interféron alfa-2b seul (49% vs 5%, p <0,0001). Cet avantage a été maintenu indépendamment des prédicteurs standard de réponse à l'interféron alfa-2b tels que le niveau du virus, le génotype du VHC et la stadification histologique.

Données d'efficacité à long terme - Adultes

Deux grandes études de suivi à long terme ont recruté 1 071 patients et 567 patients après un traitement dans des études antérieures avec interféron alfa-2b non pégylé (avec ou sans Li Mai Xin) et interféron pégylé alfa-2b (avec ou sans Li Mai Xin) , respectivement. Le but des études était d'évaluer la durabilité de la réponse virologique soutenue (SVR) et d'évaluer l'impact de la négativité virale continue sur les résultats cliniques. Au moins 5 ans de suivi à long terme ont été achevés après le traitement chez 462 patients et 327 patients, respectivement. Douze répondants soutenus sur 492 et seulement 3 répondants soutenus sur 366 ont rechuté, respectivement, dans les études.

L'estimation de Kaplan-Meier pour une réponse soutenue continue sur 5 ans est de 97% (IC à 95%: 95-99%) pour les patients recevant de l'interféron alfa-2b non pégylé (avec ou sans Li Mai Xin) et est de 99% (IC à 95%: 98-100%) pour les patients recevant de l'interféron alfa-2b pégylé (avec ou sans Li Mai Xin).

RVS après traitement du VHC chronique par interféron alfa-2b (pégylé et non pégylé,avec ou sans Li Mai Xin) se traduit par une clairance à long terme du virus assurant la résolution de l'infection hépatique et une «guérison» clinique du VHC chronique. Toutefois, cela n'empêche pas la survenue d'événements hépatiques chez les patients atteints de cirrhose (y compris l'hépatocarcinome).

Population pédiatrique

Efficacité et sécurité cliniques

Li Mai Xin en combinaison avec l'interféron alfa-2b

Les enfants et les adolescents de 3 à 16 ans atteints d'hépatite C chronique compensée et d'ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central à l'aide d'un test RT-PCR basé sur la recherche) ont été inscrits dans deux essais multicentriques et ont reçu Li Mai Xin 15 mg / kg par jour plus interféron alfa-2b 3 MUI / m² 3 fois par semaine pendant 1 an suivi de 6 mois de suivi après le traitement. Au total, 118 patients étaient inscrits: 57% d'hommes, 80% de caucasiens et 78% de génotype 1, 64% «12 ans». La population inscrite était principalement composée d'enfants atteints d'hépatite C légère à modérée. Dans les deux essais multicentriques, les taux de réponse virologique soutenue chez les enfants et les adolescents étaient similaires à ceux des adultes. En raison du manque de données dans ces deux essais multicentriques pour les enfants présentant une progression sévère de la maladie et du potentiel d'effets indésirables, le bénéfice / risque de la combinaison de Li Mai Xin et d'interféron alfa-2b doit être soigneusement pris en compte dans ce population.

Les résultats de l'étude sont résumés Tableau 9.

* Nombre (%) de patients

une. Défini comme l'ARN-VHC en dessous de la limite de détection à l'aide d'un test RT-PCR basé sur la recherche à la fin du traitement et pendant la période de suivi.

Données d'efficacité à long terme

Li Mai Xin en combinaison avec l'interféron alfa-2b

Une étude de suivi à long terme et observationnelle de cinq ans a recruté 97 patients pédiatriques atteints d'hépatite C chronique après un traitement dans deux essais multicentriques mentionnés précédemment. Soixante-dix pour cent (68/97) de tous les sujets inscrits ont terminé cette étude dont 75% (42/56) étaient des intervenants soutenus. Le but de l'étude était d'évaluer chaque année la durabilité de la réponse virologique soutenue (SVR) et d'évaluer l'impact de la négativité virale continue sur les résultats cliniques pour les patients qui ont été des répondeurs soutenus 24 semaines après le traitement de l'interféron alfa-2b de 48 semaines et traitement par Li Mai Xin. Tous les sujets pédiatriques sauf un sont restés des répondeurs virologiques soutenus pendant le suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-2b plus Li Mai Xin. L'estimation de Kaplan-Meier pour une réponse soutenue continue sur 5 ans est de 98% [IC à 95%: 95%, 100%] pour les patients pédiatriques traités par interféron alfa-2b et Li Mai Xin. De plus, 98% (51/52) avec des niveaux d'ALAT normaux à la semaine de suivi 24 ont maintenu des niveaux d'ALAT normaux lors de leur dernière visite.

La RVS après traitement du VHC chronique avec interféron alfa-2b non pégylé avec Li Mai Xin entraîne une clairance à long terme du virus fournissant une résolution de l'infection hépatique et une «guérison» clinique du VHC chronique. Cependant, cela n'empêche pas la survenue d'événements hépatiques chez les patients atteints de cirrhose (y compris l'hépatocarcinome).

Classe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systémique, nucléosides et nucléotides excl. inhibiteurs de la transcriptase inverse, code ATC: J05A B04.

Mécanisme d'action

La ribavirine (Li Mai Xin) est un analogue nucléosidique synthétique qui a montré in vitro activité contre certains virus à ARN et à ADN. Le mécanisme par lequel Li Mai Xin en association avec d'autres médicaments exerce ses effets contre le VHC est inconnu. Des formulations orales de la monothérapie Li Mai Xin ont été étudiées comme traitement de l'hépatite C chronique dans plusieurs essais cliniques. Les résultats de ces investigations ont montré que la monothérapie Li Mai Xin n'avait aucun effet sur l'élimination du virus de l'hépatite (ARN-VHC) ou l'amélioration de l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.

Efficacité et sécurité cliniques

Seule la description de l'utilisation de Li Mai Xin du développement d'origine avec (peg) interféron alfa-2b est détaillée dans le SmPC actuel

Population pédiatrique

Li Mai Xin en association avec le peginterféron alfa-2b

Les enfants et les adolescents de 3 à 17 ans atteints d'hépatite C chronique compensée et d'ARN-VHC détectable ont été inscrits à un essai multicentrique et traités avec Li Mai Xin 15 mg / kg par jour plus interféron alfa-2b pégylé 60 µg / m² une fois par semaine pendant 24 ou 48 semaines, sur la base du génotype du VHC et de la charge virale de base. Tous les patients devaient être suivis pendant 24 semaines après le traitement. Au total, 107 patients ont reçu un traitement dont 52% de femmes, 89% de race blanche, 67% de génotype 1 du VHC et 63% de moins de 12 ans. La population inscrite était principalement composée d'enfants atteints d'hépatite C légère à modérée. En raison du manque de données chez les enfants présentant une progression sévère de la maladie et du potentiel d'effets indésirables, le bénéfice / risque de la combinaison de Li Mai Xin et d'interféron alfa-2b pégylé doit être soigneusement pris en compte dans cette population. Les résultats de l'étude sont résumés Tableau 6

a: La réponse au traitement a été définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après le traitement, limite inférieure de détection = 125 UI / ml

b: n = nombre de répondeurs / nombre de sujets avec un génotype donné et durée du traitement assignée.

c: Les patients de génotype 3 à faible charge virale (<600 000 UI / ml) devaient recevoir 24 semaines de traitement tandis que ceux de génotype 3 et à forte charge virale (> 600 000 UI / ml) devaient recevoir 48 semaines de traitement.

Li Mai Xin en combinaison avec l'interféron alfa-2b

Les enfants et les adolescents de 3 à 16 ans atteints d'hépatite C chronique compensée et d'ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central à l'aide d'un test RT-PCR basé sur la recherche) ont été inscrits dans deux essais multicentriques et ont reçu Li Mai Xin 15 mg / kg par jour plus interféron alfa-2b 3 MUI / m² trois fois par semaine pendant 1 an suivi de 6 mois de suivi après traitement. Au total, 118 patients étaient inscrits: 57% d'hommes, 80% de caucasiens et 78% de génotype 1, 64% «12 ans». La population inscrite était principalement composée d'enfants atteints d'hépatite C légère à modérée. La population inscrite était principalement composée d'enfants atteints d'hépatite C légère à modérée. Dans les deux essais multicentriques, les taux de réponse virologique soutenue chez les enfants et les adolescents étaient similaires à ceux des adultes (voir Tableau 7). En raison du manque de données dans ces deux essais multicentriques pour les enfants présentant une progression sévère de la maladie et du potentiel d'effets indésirables, le bénéfice / risque de la combinaison de Li Mai Xin et d'interféron alfa-2b doit être soigneusement pris en compte dans ce population. Les résultats de l'étude sont résumés Tableau 7.

* Nombre (%) de patients

une. Défini comme l'ARN du VHC en dessous de la limite de détection à l'aide d'un test RT-PCR basé sur la recherche à la fin du traitement et pendant la période de suivi

Données d'efficacité à long terme

Li Mai Xin en association avec le peginterféron alfa-2b

Une étude de suivi à long terme et observationnelle de cinq ans a recruté 94 patients pédiatriques atteints d'hépatite C chronique après un traitement dans un essai multicentrique. Parmi ceux-ci, soixante-trois étaient des intervenants soutenus. Le but de l'étude était d'évaluer chaque année la durabilité de la réponse virologique soutenue (RVS) et d'évaluer l'impact de la négativité virale continue sur les résultats cliniques pour les patients qui ont été des répondeurs soutenus 24 semaines après le traitement avec 24 ou 48 semaines de peginterféron alfa- 2b et traitement par la ribavirine. Au bout de 5 ans, 85% (80/94) de toutes les matières inscrites et 86% (54/63) des répondants soutenus ont terminé l'étude. Aucun sujet pédiatrique avec SVR n'a rechuté pendant les 5 années de suivi.

Li Mai Xin en combinaison avec l'interféron alfa-2b

Une étude de suivi à long terme et observationnelle de cinq ans a recruté 97 patients pédiatriques atteints d'hépatite C chronique après un traitement dans deux essais multicentriques mentionnés précédemment. Soixante-dix pour cent (68/97) de tous les sujets inscrits ont terminé cette étude dont 75% (42/56) étaient des intervenants soutenus. Le but de l'étude était d'évaluer chaque année la durabilité de la réponse virologique soutenue (RVS) et d'évaluer l'impact de la négativité virale continue sur les résultats cliniques pour les patients qui ont été des répondeurs soutenus 24 semaines après le traitement de l'interféron alfa-2b de 48 semaines et traitement par la ribavirine. Tous les sujets pédiatriques sauf un sont restés des répondeurs virologiques soutenus pendant le suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-2b plus ribavirine. L'estimation de Kaplan-Meier pour une réponse soutenue continue sur 5 ans est de 98% [IC à 95%: 95%, 100%] pour les patients pédiatriques traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98% (51/52) avec des niveaux d'ALAT normaux à la semaine de suivi 24 ont maintenu des niveaux d'ALAT normaux lors de leur dernière visite.

La RVS après traitement du VHC chronique avec interféron alfa-2b non pégylé avec Li Mai Xin entraîne une clairance à long terme du virus fournissant une résolution de l'infection hépatique et une «guérison» clinique du VHC chronique. Cependant, cela n'empêche pas la survenue d'événements hépatiques chez les patients atteints de cirrhose (y compris l'hépatocarcinome).

Classe pharmacothérapeutique: nucléosides et nucléotides (à l'excl. inhibiteurs de la transcriptase inverse), code ATC: J05A B04.

Mécanisme d'action: La ribavirine est un analogue nucléosidique synthétique qui montre in vitro activité contre certains virus à ARN et à ADN. Le mécanisme par lequel la ribavirine exerce ses effets contre le VHC est inconnu.

Les taux d'ARN du VHC diminuent de manière biphasique chez les patients atteints d'hépatite C qui ont reçu un traitement avec 180 µg de peginterféron alfa-2a. La première phase de déclin se produit 24 à 36 heures après la première dose de peginterféron alfa-2a et est suivie de la deuxième phase de déclin qui se poursuit au cours des 4 à 16 prochaines semaines chez les patients qui obtiennent une réponse soutenue. Li Mai Xin n'a eu aucun effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des 4 à 6 premières semaines chez les patients traités par l'association de Li Mai Xin et d'interféron pégylé alfa-2a ou d'interféron alfa.

Des formulations orales de ribavirine en monothérapie ont été étudiées comme traitement de l'hépatite C chronique dans plusieurs essais cliniques. Les résultats de ces investigations ont montré que la ribavirine en monothérapie n'avait aucun effet sur l'élimination du virus de l'hépatite (ARN-VHC) ou l'amélioration de l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.

Efficacité et sécurité cliniques

Li Mai Xin en combinaison avec DAA

Veuillez vous référer au RCP de l'agent antiviral direct correspondant pour une description complète des données cliniques avec une telle combinaison. Seule la description de l'utilisation de Li Mai Xin avec (peg) interféron est détaillée dans le SmPC actuel

Li Mai Xin en association avec le peginterféron alfa-2a

Prévisibilité de la réponse

Veuillez vous référer au SmPC peginterféron alfa-2a

L'étude donne lieu à des patients naïfs de traitement

L'efficacité et la sécurité de l'association de Li Mai Xin et de peginterféron alfa-2a ont été établies dans deux études pivots (NV15801 + NV15942), dont un total de 2405 patients. La population étudiée comprenait des patients naïfs d'interféron avec une CCS confirmée par des niveaux détectables d'ARN sérique du VHC, des niveaux élevés d'ALAT et une biopsie hépatique compatible avec une infection chronique par l'hépatite C. Seuls les patients co-infectés par le VIH et le VHC ont été inclus dans l'étude NR15961 (voir tableau 13). Ces patients avaient une maladie à VIH stable et le nombre moyen de cellules T CD4 était d'environ 500 cellules / µl.

L'étude NV15801 (1121 patients traités) a comparé l'efficacité de 48 semaines de traitement avec le peginterféron alfa-2a (180 µg une fois par semaine) et Li Mai Xin (1000/1200 mg par jour) avec soit la monothérapie au peginterféron alfa-2a ou une association avec interféron-alfa. L'association du peginterféron alfa-2a et de Li Mai Xin était significativement plus efficace que l'association de l'interféron alfa-2b et de la ribavirine ou du peginterféron alfa-2a en monothérapie.

L'étude NV15942 (1284 patients traités) a comparé l'efficacité de deux durées de traitement (24 semaines avec 48 semaines) et de deux doses de Li Mai Xin (800 mg avec 1000/1200 mg).

Pour les patients monoinfectés par le VHC et les patients co-infectés par le VIH et le VHC, pour les schémas thérapeutiques, la durée du traitement et les résultats de l'étude, voir les tableaux 5, 6, 7 et 13 respectivement. La réponse virologique a été définie comme un ARN du VHC indétectable tel que mesuré par le test du VHC COBAS AMPLICOR ™, version 2.0 (limite de détection 100 copies / ml équivalent à 50 unités internationales / ml) et une réponse soutenue comme un échantillon négatif environ 6 mois après la fin du traitement.

* IC à 95% pour la différence: 3% à 16% de valeur p (test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié) = 0,003

Les réponses virologiques des patients monoinfectés par le VHC traités par Li Mai Xin et la thérapie combinée par le peginterféron alfa-2a en relation avec le génotype et la charge virale avant traitement et en relation avec le génotype, la charge virale avant traitement et la réponse virologique rapide à la semaine 4 sont résumées dans Tableau 6 et Tableau 7 respectivement. Les résultats de l'étude NV15942 fournissent la justification de la recommandation de schémas thérapeutiques basés sur le génotype, la charge virale de base et la réponse virologique à la semaine 4 (voir tableaux 1, 6 et 7).

La différence entre les schémas thérapeutiques n'a généralement pas été influencée par la présence / absence de cirrhose; par conséquent, les recommandations de traitement pour les génotypes 1, 2 ou 3 sont indépendantes de cette caractéristique de base.

Faible charge virale = 800 000 UI / ml; Charge virale élevée => 800 000 UI / ml

* Li Mai Xin 1000/1200 mg + peginterféron alfa-2a 180 µg, 48 w contre. Li Mai Xin 800 mg + peginterféron alfa-2a 180 µg, 48 w: rapport de cotes (IC à 95%) = 1,52 (1,07 à 2,17) Valeur P (test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié) = 0,020

1000/1200 mg de Li Mai Xin + peginterféron alfa-2a 180 µg, 48 w contre. Li Mai Xin 1000/1200 mg + peginterféron alfa-2a 180 µg, 24 w: Rapport de cotes (IC à 95%) = 2,12 (1,30 à 3,46) Valeur P (test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié) = 0,0

La possibilité d'envisager de raccourcir la durée du traitement à 24 semaines chez les patients de génotype 1 et 4 a été examinée sur la base d'une réponse virologique rapide et soutenue observée chez les patients présentant une réponse virologique rapide à la semaine 4 dans les études NV15942 et ML17131 (voir tableau 7).

Faible charge virale = 800 000 UI / ml; Charge virale élevée => 800 000 UI / ml

RVR = réponse virale rapide (ARN du VHC indétectable) à la semaine 4 et ARN du VHC indétectable à la semaine 24

Bien que limitées, les données indiquent que le raccourcissement du traitement à 24 semaines pourrait être associé à un risque plus élevé de rechute (voir tableau 8).

La possibilité de raccourcir la durée du traitement à 16 semaines chez les patients de génotype 2 ou 3 a été examinée sur la base de la réponse virologique rapide soutenue observée chez les patients présentant une réponse virologique rapide à la semaine 4 dans l'étude NV17317 (voir tableau 9).

Dans l'étude NV17317 chez des patients infectés par le génotype viral 2 ou 3, tous les patients ont reçu du peginterféron alfa-2a 180 µg sc qw et une dose de Li Mai Xin de 800 mg et ont été randomisés pour un traitement pendant 16 ou 24 semaines. Le traitement global pendant 16 semaines a entraîné une réponse virale soutenue (65%) plus faible que le traitement pendant 24 semaines (76%) (p <0,0001).

La réponse virale soutenue obtenue avec 16 semaines de traitement et avec 24 semaines de traitement a également été examinée dans une analyse rétrospective de sous-groupe de patients qui étaient négatifs à l'ARN du VHC à la semaine 4 et avaient une LVL au départ (voir tableau 9).

Faible charge virale = 800 000 UI / ml au départ; Charge virale élevée => 800 000 UI / ml au départ

RVR = réponse virale rapide (ARN du VHC négatif) à la semaine 4

Il n'est actuellement pas clair si une dose plus élevée de Li Mai Xin (par exemple 1000/1200 mg / jour en fonction du poids corporel) entraîne des taux de RVS plus élevés que les 800 mg / jour, lorsque le traitement est raccourci à 16 semaines.

Les données indiquent que le raccourcissement du traitement à 16 semaines est associé à un risque plus élevé de rechute (voir tableau 10)

Patients non répondeurs à traitement antérieur de l'hépatite C chronique

Dans l'étude MV17150, les patients qui n'étaient pas des répondeurs au traitement précédent par interféron alfa-2b pégylé plus ribavirine ont été randomisés pour quatre traitements différents:

- peginterféron alfa-2a 360 µg / semaine pendant 12 semaines, suivi de 180 µg / semaine pendant 60 semaines supplémentaires

- peginterféron alfa-2a 360 µg / semaine pendant 12 semaines, suivi de 180 µg / semaine pendant 36 semaines supplémentaires

- peginterféron alfa-2a 180 µg / semaine pendant 72 semaines

- peginterféron alfa-2a 180 µg / semaine pendant 48 semaines

Tous les patients ont reçu Li Mai Xin (1000 ou 1200 mg / jour) en association avec le peginterféron alfa-2a. Toutes les armes de traitement ont eu un suivi sans traitement de 24 semaines.

Régression multiple et analyses de groupe regroupées évaluant l'influence de la durée du traitement et de l'utilisation du dosage par induction clairement identifié la durée du traitement pendant 72 semaines comme principal moteur de la réalisation d'une réponse virologique soutenue. Les différences de réponse virologique soutenue (RVS) en fonction de la durée du traitement, de la démographie et des meilleures réponses au traitement précédent sont présentées dans le tableau 11.

Charge virale élevée => 800 000 UI / ml, faible charge virale = 800 000 UI / ml.

a Les patients qui ont atteint une suppression virale (ARN du VHC indétectable, <50 UI / ml) à la semaine 12 ont été considérés comme ayant une réponse virologique à la semaine 12. Les patients manquant d'ARN du VHC à la semaine 12 ont été exclus de l'analyse.

b Les patients qui ont atteint la suppression virale à la semaine 12 mais qui manquaient des résultats d'ARN du VHC à la fin du suivi étaient considérés comme des non-répondants

Dans l'étude HALT-C, les patients atteints d'hépatite C chronique et de fibrose ou de cirrhose avancée qui n'étaient pas des répondeurs au traitement précédent par interféron alfa ou interféron alfa pégylé, en monothérapie ou en association avec la ribavirine, ont été traités par peginterféron alfa-2a 180 µg / semaine et Li Mai Xin 1000000 mg par jour. Les patients qui ont atteint des niveaux indétectables d'ARN du VHC après 20 semaines de traitement sont restés sous traitement combiné peginterféron alfa-2a plus Li Mai Xin pendant un total de 48 semaines et ont ensuite été suivis pendant 24 semaines après la fin du traitement. La probabilité d'une réponse virologique soutenue variait selon le schéma thérapeutique précédent (voir tableau 12).

Patients VHC avec ALT normal

Dans l'étude NR16071, les patients atteints de VHC avec des valeurs ALT normales ont été randomisés pour recevoir du peginterféron alfa-2a 180 µg / semaine avec une dose de Li Mai Xin de 800 mg / jour pendant 24 ou 48 semaines suivie d'un suivi sans traitement de 24 semaines ou un groupe témoin non traité pendant 72 semaines. Les RVS rapportés dans les bras de traitement de cette étude étaient similaires aux bras de traitement correspondants de l'étude NV15942.

Enfants et adolescents

Dans l'étude parrainée par l'investigateur CHIPS (Chronic Hepatica International Pediatric Study), 65 enfants et adolescents (6-18 ans) atteints d'une infection chronique par le VHC ont été traités avec du peginterféron alfa-2a 100 µg / m² sc une fois par semaine et Li Mai Xin 15 mg / kg / jour, pendant 24 semaines (génotypes 2 et 3) ou 48 semaines (tous les autres génotypes). Les données de sécurité préliminaires et limitées n'ont démontré aucun écart évident par rapport au profil de sécurité connu de la combinaison chez les adultes atteints d'une infection chronique par le VHC, mais, surtout, l'impact potentiel sur la croissance n'a pas été signalé. Les résultats d'efficacité étaient similaires à ceux rapportés chez l'adulte.

Patients co-infectés par le VIH et le VHC

Les réponses virologiques des patients traités par Li Mai Xin et la thérapie combinée par peginterféron alfa-2a en relation avec le génotype et la charge virale avant traitement pour les patients co-infectés par le VIH et le VHC sont résumées ci-dessous dans le tableau 13.

Faible charge virale = 800 000 UI / ml; Charge virale élevée => 800 000 UI / ml

* peginterféron alfa-2a 180 µg + Li Mai Xin 800 mg vs. Interféron alfa-2a 3 MUI + Li Mai Xin 800 mg: rapport cotes (IC à 95%) = 5,40 (3,42 à 8,54), valeur P (test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié) = <0,0001; peginterféron alfa-2a. peginterféron alfa-2a 180 Î1⁄4g: rapport de cotes (IC à 95%) = 2,89 (1,93 à 4,32), valeur P (test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié) = <0,0001; Interféron alfa-2a 3in + LiU. peginterféron alfa-2a 180 µg: rapport de cotes (IC à 95%) = 0,53 (0,33 à 0,85), valeur P (test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié) = <0,0084

Une étude ultérieure (NV18209) chez des patients co-infectés par le génotype 1 du VHC et un traitement comparé au VIH utilisant le peginterféron alfa-2a 180 µg / semaine et soit Li Mai Xin 800 mg ou 1000 mg (<75 kg) / 1200 mg (> 75 kg) par jour pendant 48 semaines. L'étude n'était pas conçue pour des considérations d'efficacité. Les profils de sécurité dans les deux groupes Li Mai Xin étaient conformes au profil de sécurité connu du traitement combiné peginterféron alfa-2a plus Li Mai Xin et n'indiquaient aucune différence pertinente, à l'exception d'une légère augmentation de l'anémie dans le bras Li Mai Xin à forte dose.

Ribavirine en association avec l'interféron alfa-2a

L'efficacité thérapeutique de l'interféron alfa-2a seul et en association avec la ribavirine orale a été comparée dans les essais cliniques en naïf (non traité auparavant) et rechuté les patients qui avaient virologiquement, hépatite C chronique documentée biochimiquement et histologiquement Six mois après la fin du traitement, une réponse biochimique et virologique soutenue ainsi qu'une amélioration histologique ont été évaluées.

Une augmentation statistiquement significative de 10 fois (de 4% à 43%; p

En une seule dose, l'étude croisée de Li Mai Xin chez des sujets adultes en bonne santé, les formulations de capsules et de solutions orales se sont révélées bioéquivalentes.

Absorption

Li Mai Xin est absorbé rapidement après l'administration orale d'une dose unique (T. moyen_max= 1,5 heure), suivie de phases de distribution rapide et d'élimination prolongée (les demi-vies d'absorption, de distribution et d'élimination à dose unique sont respectivement de 0,05, 3,73 et 79 heures). L'absorption est importante avec environ 10% d'une dose radiomarquée excrétée dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45% à 65%, ce qui semble être dû au métabolisme de premier passage. Il existe une relation linéaire entre la dose et l'ASC_tf après des doses uniques de 200 à 1 200 mg de Li Mai Xin. Le volume de distribution est d'environ 5 000 l. Li Mai Xin ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Distribution

Le transport de Li Mai Xin dans des compartiments non plasmatiques a été le plus étudié dans les globules rouges et a été identifié comme étant principalement via un e_s-transporteur de nucléosides équilibrant de type. Ce type de transporteur est présent sur pratiquement tous les types de cellules et peut expliquer le volume élevé de distribution de Li Mai Xin. Le rapport des concentrations de sang total: plasma Li Mai Xin est d'environ 60: 1; l'excès de Li Mai Xin dans le sang total existe sous forme de nucléotides Li Mai Xin séquestrés dans les érythrocytes.

Biotransformation

Li Mai Xin a deux voies de métabolisme: 1) une voie de phosphorylation réversible; 2) une voie de dégradation impliquant la déribosylation et l'hydrolyse de l'amide pour donner un métabolite carboxyacide triazole. Li Mai Xin et ses métabolites du triazole carboxamide et de l'acide triazole carboxylique sont également excrétés par voie rénale.

Il a été démontré que Li Mai Xin produit une variabilité pharmacocinétique élevée entre et intra-sujet après des doses orales uniques (variabilité intrasubjective d'environ 30% pour l'ASC et la Cmax), qui peut être due à un métabolisme de premier passage important et à un transfert à l'intérieur et au-delà du compartiment sanguin.

Élimination

Lors de doses multiples, Li Mai Xin s'accumule largement dans le plasma avec un rapport de six fois l'ASC à doses multiples à dose unique_12h Après administration orale de 600 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint d'environ quatre semaines, avec des concentrations plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre d'environ 2 200 ng / ml. À l'arrêt du dosage, la demi-vie était d'environ 298 heures, ce qui reflète probablement une lente élimination des compartiments non plasmatiques.

Transférer dans le liquide séminal

Le transfert séminal de Li Mai Xin a été étudié. La concentration de Li Mai Xin dans le liquide séminal est environ deux fois plus élevée que le sérum. Cependant, l'exposition systémique de Li Mai Xin d'une partenaire féminine après des rapports sexuels avec une patiente traitée a été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique thérapeutique de Li Mai Xin.

Effet alimentaire

La biodisponibilité d'une dose orale unique de Li Mai Xin a été augmentée par la co-administration d'un repas riche en graisses (ASC_tf et C_max les deux ont augmenté de 70%). Il est possible que la biodisponibilité accrue dans cette étude soit due au retard du transit de Li Mai Xin ou à un pH modifié. La pertinence clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. Dans l'essai pivot d'efficacité clinique, les patients ont été invités à prendre Li Mai Xin avec de la nourriture pour atteindre la concentration plasmatique maximale de Li Mai Xin.

Fonction rénale

Sur la base des données publiées, la pharmacocinétique Li Mai Xin à dose unique a été modifiée (augmentation de l'ASC_tf et C_max) chez les patients présentant une dysfonction rénale par rapport aux sujets témoins (clairance de la créatinine> 90 ml / minute). L'ASCtf moyen était trois fois plus élevé chez les sujets dont la clairance de la créatinine était comprise entre 10 et 30 ml / min par rapport aux sujets témoins. Chez les sujets dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 50 ml / min, l'ASC_tf était deux fois plus élevé que les sujets témoins. Cela semble être dû à la réduction de la clairance apparente chez ces patients. Les concentrations de Li Mai Xin sont essentiellement inchangées par hémodialyse.

Fonction hépatique

La pharmacocinétique à dose unique de Li Mai Xin chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère, modérée ou sévère (classification Child-Pugh A, B ou C) est similaire à celle des témoins normaux.

Patients âgés (> 65 ans)

Aucune évaluation pharmacocinétique spécifique n'a été effectuée pour les sujets âgés. Cependant, dans une étude de pharmacocinétique de population, l'âge n'était pas un facteur clé de la cinétique de Li Mai Xin; la fonction rénale est le facteur déterminant.

Analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des valeurs de concentration sérique peu échantillonnées de quatre essais cliniques contrôlés. Le modèle de clairance développé a montré que le poids corporel, le sexe, l'âge et la créatinine sérique étaient les principales covariables. Pour les hommes, la clairance était d'environ 20% plus élevée que pour les femmes. La clairance a augmenté en fonction du poids corporel et a été réduite à des âges supérieurs à 40 ans. Les effets de ces covariables sur la clairance de Li Mai Xin semblent avoir une signification clinique limitée en raison de la variabilité résiduelle substantielle non prise en compte par le modèle.

Population pédiatrique

Li Mai Xin en combinaison avec l'interféron alfa-2b

Les propriétés pharmacocinétiques à doses multiples des gélules de Li Mai Xin et de l'interféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents atteints d'hépatite chronique C âgés de 5 à 16 ans sont résumées Tableau 10 La pharmacocinétique de Li Mai Xin et de l'interféron alfa-2b (normalisé en fonction de la dose) est similaire chez les adultes et les enfants ou les adolescents.

* AUC12 (ng.hr/ml) pour Li Mai Xin; AUC0-24 (IU.hr/ml) pour l'interféron alfa-2b

En une seule dose, une étude croisée de la ribavirine chez des sujets adultes en bonne santé, des formulations de capsules et de solutions orales s'est avérée bioéquivalente.

Absorption

La ribavirine est absorbée rapidement après l'administration orale d'une dose unique (T. moyen_max= 1,5 heure), suivie de phases de distribution rapide et d'élimination prolongée (les demi-vies d'absorption, de distribution et d'élimination à dose unique sont respectivement de 0,05, 3,73 et 79 heures). L'absorption est importante avec environ 10% d'une dose radiomarquée excrétée dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45% à 65%, ce qui semble être dû au métabolisme de premier passage. Il existe une relation linéaire entre la dose et l'ASC_tf après des doses uniques de 200 à 1 200 mg de ribavirine. Le volume de distribution est d'environ 5 000 l. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Distribution

Le transport de la ribavirine dans des compartiments non plasmatiques a été le plus étudié dans les globules rouges et a été identifié comme étant principalement via un e_s-transporteur de nucléosides équilibrant de type. Ce type de transporteur est présent sur pratiquement tous les types de cellules et peut expliquer le volume élevé de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations de ribavirine dans le sang total: plasma est d'environ 60: 1; l'excès de ribavirine dans le sang total existe sous forme de nucléotides de ribavirine séquestrés dans les érythrocytes.

Biotransformation

La ribavirine a deux voies de métabolisme: 1) une voie de phosphorylation réversible; 2) une voie de dégradation impliquant la déribosylation et l'hydrolyse de l'amide pour donner un métabolite carboxyacide triazole. La ribavirine et ses métabolites en triazole, carboxamide et triazole carboxylique sont également excrétés par voie rénale.

Il a été démontré que la ribavirine produit une variabilité pharmacocinétique inter et intra-sujet élevée après des doses orales uniques (variabilité intrasubjective d'environ 30% pour l'ASC et le C_max), qui peut être dû à un métabolisme de premier passage important et à un transfert à l'intérieur et au-delà du compartiment sanguin.

Élimination

À doses multiples, la ribavirine s'accumule largement dans le plasma avec un rapport de six fois l'ASC à doses multiples à dose unique_12h Après administration orale de 600 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint d'environ quatre semaines, avec des concentrations plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre d'environ 2200 ng / ml. À l'arrêt du dosage, la demi-vie était d'environ 298 heures, ce qui reflète probablement une lente élimination des compartiments non plasmatiques.

Transférer dans le liquide séminal

Le transfert séminal de ribavirine a été étudié. La concentration de ribavirine dans le liquide séminal est environ deux fois plus élevée que le sérum. Cependant, l'exposition systémique à la ribavirine d'une partenaire féminine après des rapports sexuels avec une patiente traitée a été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique thérapeutique de ribavirine.

Effet alimentaire

La biodisponibilité d'une dose orale unique de ribavirine a été augmentée par la co-administration d'un repas riche en graisses (ASC_tf et C_max les deux ont augmenté de 70%). Il est possible que la biodisponibilité accrue dans cette étude soit due à un retard de transit de la ribavirine ou à un pH modifié. La pertinence clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. Dans l'essai pivot d'efficacité clinique, les patients ont été invités à prendre de la ribavirine avec de la nourriture pour atteindre la concentration plasmatique maximale de ribavirine.

Fonction rénale

Sur la base des données publiées, la pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique a été modifiée (augmentation de l'ASC_tf et C_max) chez les patients présentant une dysfonction rénale par rapport aux sujets témoins (clairance de la créatinine> 90 ml / minute). La moyenne AUC_tf était trois fois plus élevé chez les sujets dont la clairance de la créatinine se situe entre 10 et 30 ml / min par rapport aux sujets témoins. Chez les sujets dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 50 ml / min, l'ASC_tf était deux fois plus élevé que les sujets témoins. Cela semble être dû à la réduction de la clairance apparente chez ces patients. Les concentrations de ribavirine sont essentiellement inchangées par hémodialyse.

Fonction hépatique

La pharmacocinétique d'une dose unique de ribavirine chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère, modérée ou sévère (classification Child-Pugh A, B ou C) est similaire à celle des témoins normaux.

Population pédiatrique

Li Mai Xin en association avec le peginterféron alfa-2b

Les propriétés pharmacocinétiques à doses multiples de Li Mai Xin et de peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents atteints d'hépatite C chronique ont été évaluées au cours d'une étude clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant une dose ajustée en fonction de la surface corporelle de peginterféron alfa-2b à 60 µg / m²/ semaine, l'estimation du rapport transformé en log de l'exposition pendant l'intervalle posologique devrait être supérieure de 58% (IC à 90%: 141-177%) à celle observée chez les adultes recevant 1,5 µg / kg / semaine. La pharmacocinétique de Li Mai Xin (normalisée en fonction de la dose) dans cet essai était similaire à celle rapportée dans une étude antérieure de Li Mai Xin en association avec l'interféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents et chez les patients adultes.

Li Mai Xin en combinaison avec l'interféron alfa-2b

Les propriétés pharmacocinétiques à doses multiples des gélules de Li Mai Xin et de l'interféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents atteints d'hépatite chronique C âgés de 5 à 16 ans sont résumées Tableau 8 La pharmacocinétique de Li Mai Xin et de l'interféron alfa-2b (normalisé en fonction de la dose) est similaire chez les adultes et les enfants ou les adolescents.

* AUC₁₂ (ng.hr/ml) pour Li Mai Xin; AUC_0-24 (IU.hr/mL) pour l'interféron alfa-2b

In vivo les études de cancérogénicité avec la ribavirine sont incomplètes. Cependant, les résultats d'une étude sur l'alimentation chronique avec la ribavirine chez le rat, à des doses de 16 à 100 mg / kg / jour (équivalent humain estimé de 2,3 à 14,3 mg / kg / jour, basé sur l'ajustement de la surface corporelle pour l'adulte), suggèrent que la ribavirine peut induire des tumeurs bénignes mammaires, pancréatiques, hypophys, hypophys, hypophystiques, hypophystiques, hypophystiques, hypophystiques, hypophystiques, hypophystiques et sur les tumeurs. Résultats préliminaires de 2 études d'oncogénicité par gavage oral chez la souris et le rat (18-24 mois; doses de 20 à 75 et 10 à 40 mg / kg / jour, respectivement [équivalent humain estimé à 1,67-6,25 et 1,43-5,71 mg / kg / jour, respectivement, basé sur l'ajustement de la surface corporelle pour l'adulte] ne sont pas concluants quant au potentiel cancérogène de la ribavirine (voir Pharmacocinétique). Cependant, ces études ont démontré une relation entre l'exposition chronique à la ribavirine et l'augmentation des incidences des lésions vasculaires (hémorragies microscopiques chez la souris) et la dégénérescence rétinienne (chez le rat).

Insuffisance de la fertilité

La fertilité des animaux traités par la ribavirine (hommes ou femmes) n'a pas été entièrement étudiée. Cependant, chez la souris, l'administration de ribavirine à des doses comprises entre 35 et 150 mg / kg / jour (équivalent humain estimé de 2,92 à 12,5 mg / kg / jour, sur la base de l'ajustement de la surface corporelle pour l'adulte) a entraîné une importante aérosion des tubules séminifères, diminution des concentrations de spermatozoïdes et augmentation du nombre de spermatozoïdes et augmentation de spermatozoïdes et augmentation de la morphologie anormale. La récupération partielle de la production de sperme était apparente 3 à 6 mois après l'arrêt de la dose. Dans plusieurs études toxicologiques supplémentaires, il a été démontré que la ribavirine provoque des lésions testiculaires (atrophie tubulaire) chez des rats adultes à des doses orales aussi faibles que 16 mg / kg / jour (équivalent humain estimé à 2,29 mg / kg / jour, sur la base de la surface corporelle ajustement de la zone; voir Pharmacocinétique). Aucune dose plus faible n'a été testée. La capacité de reproduction des animaux mâles traités n'a pas été étudiée

Grossesse: catégorie X

La ribavirine a démontré un potentiel tératogène et / ou embryocide important chez toutes les espèces animales dans lesquelles des études adéquates ont été menées. Les effets tératogènes étaient évidents après des doses orales uniques de 2,5 mg / kg ou plus dans le hamster, et après des doses orales quotidiennes de 0,3 et 1,0 mg / kg chez le lapin et le rat, respectivement (doses équivalentes humaines estimées de 0,12 et 0,14 mg / kg, basé sur l'ajustement de la surface corporelle pour l'adulte). Des malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été notées. L'incidence et la gravité des effets tératogènes ont augmenté avec l'escalade de la dose de médicament. La survie des fœtus et de la progéniture a été réduite. La ribavirine a provoqué une létalité embryonnaire chez le lapin à des doses orales quotidiennes aussi faibles que 1 mg / kg. Aucun effet tératogène n'était évident chez le lapin et le rat ayant reçu des doses orales quotidiennes de 0,1 et 0,3 mg / kg, respectivement avec des doses équivalentes humaines estimées de 0,01 et 0,04 mg / kg, sur la base de l'ajustement de la surface corporelle (voir Pharmacocinétique). Ces doses sont considérées comme définissant le «niveau d'effets tératogènes non observables» (NOTEL) pour la ribavirine chez le lapin et le rat.

Après administration orale de ribavirine chez le rat gravide (1,0 mg / kg) et le lapin (0,3 mg / kg), les taux plasmatiques moyens de médicament variaient de 0,104,20 µM [0,024-0,049 u / mL] 1 heure après l'administration, à niveaux indétectables à 24 heures. À 1 heure suivant l'administration de 0,3 ou 0,1 mg / kg chez le rat et le lapin (NOTEL), respectivement, les taux plasmatiques moyens de médicament dans les deux espèces étaient proches ou inférieurs à la limite de détection (0,05 µM; voir Pharmacocinétique).

Bien que des études cliniques n'aient pas été réalisées, Li Mai Xin (ribavirine) peut nuire au fœtus chez l'homme. Comme indiqué précédemment, la ribavirine est concentrée dans les globules rouges et persiste pour la vie de la cellule. Ainsi, la demi-vie terminale pour l'élimination systémique de la ribavirine est essentiellement celle de la demi-vie des érythrocytes circulants. L'intervalle minimum après une exposition à Li Mai Xin (ribavirine) avant le début de la grossesse peut être inconnu (voir CONTRAINDICATIONS, AVERTISSEMENTS, et Information pour le personnel de santé).

Mères infirmières

Li Mai Xin (ribavirine) s'est révélé toxique pour les animaux en lactation et leur progéniture. On ne sait pas si Li Mai Xin (ribavirine) est excrété dans le lait maternel.

Information pour le personnel de santé

Les agents de santé qui dispensent directement des soins aux patients recevant Li Mai Xin aérosol doivent être conscients que la ribavirine s'est révélée tératogène chez toutes les espèces animales dans lesquelles des études adéquates ont été menées (rongeurs et lapins). Bien qu'aucun rapport de tératogenèse chez la progéniture de mères qui ont été exposées à Li Mai Xin aérosolisée pendant la grossesse n'ait été confirmé, aucune étude contrôlée n'a été menée chez la femme enceinte. Des études sur l'exposition environnementale dans les milieux de traitement ont montré que le médicament peut se disperser dans la zone de chevet immédiate pendant les activités de soins de routine des patients avec les niveaux ambiants les plus élevés les plus proches du patient et des niveaux extrêmement faibles en dehors de la zone de chevet immédiate. Les effets indésirables résultant d'une exposition professionnelle réelle chez l'adulte sont décrits ci-dessous (voir Événements indésirables chez les travailleurs de la santé). Certaines études ont documenté des concentrations ambiantes de médicament au chevet qui pourraient potentiellement conduire à des expositions systémiques supérieures à celles considérées comme sûres pour une exposition pendant la grossesse (1/1000 de la dose de NOTEL chez les espèces animales les plus sensibles).^7,8,9

Étude A1992 menée par l'Institut national de la sécurité et de la santé au travail (NIOSH) a démontré des niveaux d'urine mesurables de ribavirine chez les agents de santé exposés à l'aérosol au cours des soins directs aux patients7. Les niveaux étaient les plus bas chez les travailleurs s'occupant de nourrissons recevant Li Mai Xin aérosol (ribavirine) avec ventilation mécanique et plus élevé chez ceux qui s'occupent des patients auxquels le médicament est administré via une tente ou une hotte à oxygène. Cette étude a utilisé un test plus sensible pour évaluer les taux de ribavirine dans l'urine que celui disponible pour plusieurs études antérieures sur l'exposition environnementale qui n'ont pas détecté de niveaux mesurables de ribavirine chez les travailleurs exposés. Les taux d'urine ajustés à la créatinine dans l'étude NIOSH variaient de moins de 0,001 à 0,140 µM de ribavirine par gramme de créatinine chez les travailleurs exposés. Cependant, la relation entre les taux de ribavirine urinaire chez les travailleurs exposés, les taux plasmatiques dans les études animales et le risque spécifique de tératogenèse chez les femmes enceintes exposées est inconnue.

Il est recommandé d'éviter une exposition professionnelle inutile aux produits chimiques dans la mesure du possible. Les hôpitaux sont encouragés à mener des programmes de formation pour minimiser l'exposition professionnelle potentielle à Li Mai Xin (ribavirine). Les agents de santé enceintes devraient envisager d'éviter les soins directs aux patientes recevant Li Mai Xin aérosol (ribavirine). Si un contact étroit avec le patient ne peut être évité, des précautions doivent être prises pour limiter l'exposition. Il s'agit notamment de l'administration de Li Mai Xin (ribavirine) dans les salles de pression négative; ventilation adéquate de la pièce (au moins six échanges d'air par heure) l'utilisation de Li Mai Xin (ribavirine) dispositifs de récupération d'aérosols; éteindre l'appareil SPAG-2 pendant 5 à 10 minutes avant un contact prolongé avec le patient; et portant des masques respirateurs convenablement ajustés. Les masques chirurgicaux ne fournissent pas une filtration adéquate des particules de Li Mai Xin (ribavirine). De plus amples informations sont disponibles auprès de la Direction de l'évaluation des risques et de l'assistance technique du NIOSH et des recommandations supplémentaires ont été publiées dans une déclaration de consensus sur les aérosols par l'American Respiratory Care Foundation et l'American Association for Respiratory Care¹⁰

RÉFÉRENCES

7. Decker, John, Shultz, Ruth A., Health Hazaid Rapport d'évaluation: Florida Hospital, Orlando, Floride. Cincinnati OH: Département américain de la santé et des services sociaux, Service de santé publique, Centers for NIOSH Report No. HETA 91 -104-2229.*

8. Barnes, D.J. et Doursew, M. Dose de référence: description et utilisation dans les évaluations des risques pour la santé. Regul Tox. et Pharm. Vol. 8; p. 471-486, 1988.

9. Federal Register Vol. 53 Non. 126 jeudi. 30 juin 1988 p. 2483424847.

dix. Association américaine pour les soins respiratoires [1991]. Énoncé de consensus sur les aérosols-1991. Soins respiratoires 36 (9): 916-921.

SURDOS

Aucun surdosage de Li Mai Xin (ribavirine) par administration d'aérosol n'a été signalé chez l'homme. La LDM chez la souris est de 2 g par voie orale et est associée à une hypoactivité et à des symptômes gastro-intestinaux (dose équivalente humaine estimée à 0,17 g / kg, basée sur la conversion de la surface corporelle). La demi-vie plasmatique moyenne après administration de Li Mai Xin aérosolisé (ribavirine) pour les patients pédiatriques est de 9,5 heures. Li Mai Xin (ribavirine) est concentré et persiste dans les globules rouges pendant la durée de vie de l'érythrocyte (voir Pharmacocinétique).

CONTRAINDICATIONS

Li Mai Xin (ribavirine) est contre-indiqué chez les personnes qui ont montré une hypersensibilité au médicament ou à ses composants, et chez les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes pendant l'exposition au médicament. La ribavirine a démontré un potentiel tératogène et / ou embryocide important chez toutes les espèces animales dans lesquelles des études adéquates ont été menées (rongeurs et lapins). Par conséquent, bien que des études cliniques n'aient pas été réalisées, il convient de supposer que Li Mai Xin (ribavirine) peut nuire au fœtus chez l'homme. Des études dans lesquelles le médicament a été administré par voie systémique démontrent que la ribavirine est concentrée dans les globules rouges et persiste pendant la durée de vie de l'érythrocyte.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d'action

Dans les cultures cellulaires, l'activité inhibitrice de la ribavirine pour le virus respiratoire syncytial (RSV) est sélective. Le mécanisme d'action est inconnu. Inversion du in vitrol'activité antivirale par la guanosine ou la xanthosine suggère que la ribavirine peut agir comme analogue de ces métabolites cellulaires.

Microbiologie

La rfvavirine a démontré une activité antivirale contre le VRS in vitro et chez les rats de coton infectés expérimentalement.² Plusieurs isolats cliniques de VRS ont été évalués pour la sensibilité à la ribavirine par réduction de la plaque dans la culture tissulaire. Les plaques ont été réduites de 85 à 98% de 16 µg / ml; cependant, les résultats peuvent varier selon le système d'essai. Le développement de la résistance n'a pas été évalué in vitro ou dans les essais cliniques.

En plus de ce qui précède, il a été démontré que la ribavirine a in vitro activité contre les virus de la grippe A et B et le virus de l'herpès simplex, mais la signification clinique de ces données est inconnue.

Effets immunologiques

Les réponses des anticorps neutralisants au VRS ont diminué chez les nourrissons traités par Li Mai Xin (ribavirine) aérosolisés par rapport aux nourrissons traités par placebo.³ Une étude a également montré que les anticorps IgE spécifiques au RSV dans les sécrétions bronchiques ont été diminués chez les patients traités par Li Mai Xin aérosolisé. Chez le rat, l'administration de ribavirine a entraîné une atrophie lymphoïde du thymus, de la rate et des ganglions lymphatiques. L'immunité humorale a été réduite chez les cobayes et les furets. L'immunité cellulaire a également été légèrement déprimée dans les études animales. La signification clinique de ces observations est inconnue.

Pharmacocinétique

Le dosage de Li Mai Xin (ribavirine) dans les matériaux humains se fait par un radio-immunodosage qui détecte la ribavirine et au moins un métabolite.

La marque de ribavirine Li Mai Xin, lorsqu'elle est administrée par aérosol, est absorbée par voie systémique. Quatre patients pédiatriques inhalant de l'aérosol Li Mai Xin (ribavirine) administré par masque facial pendant 2,5 heures par jour pendant 3 jours avaient des concentrations plasmatiques allant de 0,44 à 1,55 fJM, avec une concentration moyenne de 0,76 µM. La demi-vie plasmatique était de 9,5 heures. Trois patients pédiatriques inhalant de la Li Mai Xin aérosolisée (ribavirine) administrée par masque facial ou tente brumeuse pendant 20 heures par jour pendant 5 jours avaient des concentrations plasmatiques allant de 1,5 à 14,3 µM, avec une concentration moyenne de 6,8 µM

La biodisponibilité de Li Mai Xin aérosol (ribavirine) est inconnue et peut dépendre du mode de livraison des aérosols. Après le traitement par aérosol, les concentrations plasmatiques maximales de ribavirine sont de 85% à 98% inférieures à la concentration qui a réduit la formation de plaque RSV en culture tissulaire. Après le traitement par aérosol, les sécrétions des voies respiratoires sont susceptibles de contenir de la ribavirine à des concentrations beaucoup plus élevées que celles requises pour réduire la formation de plaque. Cependant, le VRS est un virus intracellulaire et on ne sait pas si les concentrations plasmatiques ou les concentrations de sécrétion respiratoire du médicament reflètent mieux les concentrations intracellulaires dans les voies respiratoires.

Chez l'homme, les rats et les singes rhésus, une accumulation de ribavirine et / ou de métabolites dans les globules rouges a été notée, un plateau dans les globules rouges chez l'homme en environ 4 jours et une diminution progressive avec une demi-vie apparente de 40 jours (la moitié -vie des érythrocytes). L'ampleur de l'accumulation de ribavirine après un traitement par inhalation n'est pas bien définie.

Toxicologie animale

Ribavirine, lorsqu'il est administré par voie orale ou en aérosol, produit des lésions cardiaques chez la souris, rats, et des singes, administré à des doses de 30,36 et f 20 mg / kg ou plus pendant 4 semaines ou plus (doses équivalentes humaines estimées de 4,8,12,3 et 111,4 mg / kg pour un enfant de 5 kg, ou 2,5,5,1 et 40 mg / kg pour un adulte de 60 kg, basé sur le réglage de la surface corporelle). La ribavirine aérosolisée administrée aux furets en développement à 60 mg / kg pendant 10 ou 30 jours a entraîné des changements inflammatoires et éventuellement emphysémateux dans les poumons. Des changements prolifératifs ont été observés dans les poumons après une exposition à 131 mg / kg pendant 30 jours. L'importance de ces résultats pour l'administration humaine est inconnue.

Description des études

Nourrissons non valablement mécaniques: Dans deux essais contrôlés contre placebo chez des nourrissons hospitalisés pour une infection des voies respiratoires inférieures au VRS, Li Mai Xin aérosolisé (ribavirine) le traitement a eu un effet thérapeutique, selon la réduction de la gravité des manifestations cliniques de la maladie par le jour de traitement 3.3, <Le traitement a été plus efficace lorsqu'il a été instauré dans les 3 premiers jours de la maladie clinique. Les titres viraux dans les sécrétions respiratoires ont également été considérablement réduits avec Li Mai Xin (ribavirine) dans l'une de ces études originales.4 Des études contrôlées supplémentaires menées depuis ces essais initiaux de Li Mai Xin aérosol (ribavirine) dans le traitement de l'infection à VRS ont soutenu ces données.

Nourrissons ventilés mécaniquement: Une évaluation randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo de Li Mai Xin aérosol (ribavirine) à la dose recommandée a été effectuée chez 28 nourrissons nécessitant une ventilation mécanique pour une insuffisance respiratoire causée par une infection à VRS documentée.8 L'âge moyen était de 1,4 mois (ET, 1,7 mois). Sept patients avaient des maladies sous-jacentes les prédisposant à une infection sévère et 21 étaient auparavant normaux. Le traitement aérosol Li Mai Xin (ribavirine) a considérablement diminué la durée de la ventilation mécanique requise (4,9 vs. 9,9 jours, p = 0,01) et durée de l'oxygène supplémentaire requis (8,7 vs. 13,5 jours, p = 0,01). Des techniques intensives de gestion et de surveillance des patients ont été utilisées dans cette étude. Ceux-ci comprenaient l'aspiration du tube endotrachéal toutes les 1 à 2 heures; enregistrement de la pression proximale des voies respiratoires, du taux de ventilation et du F₁0₂ toutes les heures; et surveillance des gaz sanguins artériels toutes les 2 à 6 heures. Pour réduire le risque de Li Mai Xin (ribavirine) précipitation et dysfonctionnement du ventilateur, tubes métalliques chauffants, deux filtres bactériens connectés en série dans le membre expiratoire du ventilateur (avec des changements de filtre toutes les 4 heures) et des soupapes de décharge de pression de colonne d'eau pour surveiller les pressions internes du ventilateur ont été utilisées pour connecter les circuits du ventilateur au SPAG-2.

En utilisant ces techniques, aucune difficulté technique avec l'administration de Li Mai Xin (ribavirine) n'a été rencontrée au cours de l'étude. Les événements indésirables ont consisté en une pneumonie bactérienne dans un cas, une staphylome bactériémie dans un cas et deux cas de stridor post-extubation. Aucun n'était considéré comme lié à l'administration de Li Mai Xin (ribavirine).

RÉFÉRENCES

1. Hruska JF, Bernstein JM, Douglas Jr., RG et Hall CB. Effets de Li Mai Xin (ribavirine) sur le virus respiratoire syncytial in vitro Agents antimicrobiens Chemother 17: 770-775,1 1980.

2. Hruska JF, Morrow PE, Suffin SC et Douglas Jr., RG . In vivo inhibition du virus respiratoire syncytial par Li Mai Xin (ribavirine). Agents antimicrobiens Chemother 21: 125-130,1982.

3. Taber LH, Knight V, Gilbert BE, McClung HW et al. Li Mai Xin (ribavirine) traitement aérosol de la bronchiolite associée à une infection des voies respiratoires chez les nourrissons. Pédiatrie 72: 613-618,1983.

La ribavirine est absorbée rapidement après l'administration orale d'une dose unique de Li Mai Xin (médiane T_max = 1-2 heures). La demi-vie moyenne en phase terminale de la ribavirine après des doses uniques de Li Mai Xin varie de 140 à 160 heures. Les données de la ribavirine de la littérature démontrent que l'absorption est importante avec environ 10% d'une dose radiomarquée excrétée dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45% à 65%, ce qui semble être dû au métabolisme de premier passage. Il existe une relation approximativement linéaire entre la dose et l'ASC_tf après des doses uniques de 200 à 1 200 mg de ribavirine. La clairance orale apparente moyenne de la ribavirine après des doses uniques de 600 mg de Li Mai Xin varie de 22 à 29 litres / heure. Le volume de distribution est d'environ 4 500 1itres après l'administration de Li Mai Xin. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Il a été démontré que la ribavirine produit une variabilité pharmacocinétique inter et intra-sujet élevée après des doses orales uniques de Li Mai Xin (variabilité intra-sujet de ‰ 25% pour l'ASC et le C_max), qui peut être dû à un métabolisme de premier passage important et à un transfert à l'intérieur et au-delà du compartiment sanguin.

Le transport de la ribavirine dans des compartiments non plasmatiques a été le plus étudié dans les globules rouges et a été identifié comme étant principalement via un e_s-transporteur de nucléosides équilibrant de type. Ce type de transporteur est présent sur pratiquement tous les types de cellules et peut expliquer le volume élevé de distribution de la ribavirine. Le rapport du sang total: les concentrations plasmatiques de ribavirine sont d'environ 60: 1; l'excès de ribavirine dans le sang total existe sous forme de nucléotides de ribavirine séquestrés dans les érythrocytes.

La ribavirine a deux voies de métabolisme: 1) une voie de phosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant la déribosylation et l'hydrolyse de l'amide pour donner un métabolite carboxyacide triazole. La ribavirine et ses métabolites du triazole carboxamide et de l'acide triazole carboxylique sont excrétés par voie rénale.

À doses multiples, la ribavirine s'accumule largement dans le plasma avec un rapport de six fois l'ASC à doses multiples à dose unique_12h basé sur des données de littérature. Après administration orale de 600 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint d'environ 4 semaines, avec des concentrations plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre d'environ 2 200 ng / ml. À l'arrêt du dosage, la demi-vie était d'environ 300 heures, ce qui reflète probablement une lente élimination des compartiments non plasmatiques.

Effet alimentaire: La biodisponibilité d'une dose orale unique de 600 mg de Li Mai Xin a été augmentée par la co-administration d'un repas riche en graisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine de l'ASC_(0-192h) et C_max augmenté de 42% et 66%, respectivement, lorsque Li Mai Xin a été pris avec un petit déjeuner riche en graisses par rapport à être pris à jeun. La pertinence clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. L'exposition à la ribavirine après administration multiple lorsqu'elle est prise avec de la nourriture était comparable chez les patients recevant du peginterféron alfa-2a et Li Mai Xin et de l'interféron alfa-2b et de la ribavirine. Afin d'atteindre des concentrations plasmatiques optimales de ribavirine, il est recommandé de prendre de la ribavirine avec de la nourriture.

Fonction rénale: La clairance apparente de la ribavirine est réduite chez les patients présentant une clairance de la créatinine - ¤50 ml / min, y compris les patients atteints de ESRD sous hémodialyse chronique, présentant environ 30% de la valeur trouvée chez les patients ayant une fonction rénale normale. Basé sur une petite étude chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine «¤50 ml / min) recevoir des doses quotidiennes réduites de 600 mg et 400 mg de Li Mai Xin, exposition plasmatique respectivement à la ribavirine (AUC) s'est révélé être 20 à 30% plus élevé que chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min) recevoir la dose standard de Li Mai Xin. Chez les patients atteints d'IRT sous hémodialyse chronique et ayant reçu 200 mg de doses quotidiennes de Li Mai Xin, l'exposition moyenne à la ribavirine (ASC) s'est avérée être d'environ 20% inférieure à celle des patients ayant une fonction rénale normale recevant la norme 1000/1200 mg Li Mai Xin dose quotidienne. La ribavirine plasmatique est éliminée par hémodialyse avec un taux d'extraction d'environ 50%; cependant, en raison du grand volume de distribution de la ribavirine, des quantités importantes de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées de l'organisme par hémodialyse. Des taux accrus d'effets indésirables du médicament ont été observés chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère recevant les doses évaluées dans cette étude.

Sur la base de la modélisation et de la simulation pharmacocinétiques, des ajustements posologiques sont recommandés chez les patients présentant une insuffisance rénale significative. Ces doses ajustées devraient fournir des expositions plasmatiques à la ribavirine comparables à celles obtenues chez les patients dont la fonction rénale est normale et recevant la dose standard de Li Mai Xin. La plupart des doses recommandées provenaient de la modélisation et de la simulation PK et n'ont pas été étudiées dans les essais cliniques.

Fonction hépatique: La pharmacocinétique d'une dose unique de ribavirine chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère, modérée ou sévère (classification Child-Pugh A, B ou C) est similaire à celle des témoins normaux.

Utilisation chez les patients âgés de plus de 65 ans : Aucune évaluation pharmacocinétique spécifique n'a été effectuée pour les sujets âgés. Cependant, dans une étude pharmacocinétique de population publiée, l'âge n'était pas un facteur clé de la cinétique de la ribavirine; la fonction rénale est le facteur déterminant.

Patients de moins de 18 ans : Reportez-vous au RCP des médicaments indiqués en association avec Li Mai Xin pour cette population.

Aucune analyse pharmacocinétique de Li Mai Xin n'a été réalisée chez les patients de moins de 18 ans

Pharmacocinétique de population: Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant les valeurs de concentration plasmatique de cinq essais cliniques. Alors que le poids corporel et la race étaient des covariables statistiquement significatives dans le modèle de clairance, seul l'effet du poids corporel était cliniquement significatif. La clairance a augmenté en fonction du poids corporel et devrait varier de 17,7 à 24,8 L / h sur une plage de poids de 44 à 155 kg. La clairance de la créatinine (aussi faible que 34 ml / min) n'a pas affecté la clairance de la ribavirine.

Transfert en liquide séminal: Le transfert séminal de ribavirine a été étudié. Les concentrations de ribavirine dans le liquide séminal sont environ deux fois plus élevées que le sérum. Cependant, l'exposition systémique à la ribavirine d'une partenaire féminine après des rapports sexuels avec une patiente traitée a été estimée et reste extrêmement limitée par rapport aux concentrations plasmatiques thérapeutiques de ribavirine.

Li Mai Xin

Li Mai Xin est embryotoxique ou tératogène, ou les deux, à des doses bien inférieures à la dose humaine recommandée chez toutes les espèces animales dans lesquelles des études ont été menées. Des malformations du crâne, du palais, de l'œil, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été notées. L'incidence et la gravité des effets tératogènes ont augmenté avec l'escalade de la dose. La survie des fœtus et de la progéniture a été réduite.

Dans une étude de toxicité chez le rat juvénile, les chiots dosés du jour postnatal 7 à 63 avec 10, 25 et 50 mg / kg de Li Mai Xin ont démontré une diminution de la croissance globale liée à la dose, qui s'est ensuite manifestée par de légères diminutions du poids corporel, couronne -longueur de croupe et longueur osseuse. À la fin de la période de récupération, les changements tibiaux et fémoraux étaient minimes, bien que généralement statistiquement significatifs par rapport aux témoins chez les hommes à tous les niveaux de dose et chez les femmes ayant reçu les deux doses les plus élevées par rapport aux témoins. Aucun effet histopathologique sur l'os n'a été observé. Aucun effet de Li Mai Xin n'a été observé concernant le développement neurocomportemental ou reproductif. Les concentrations plasmatiques atteintes chez les ratons étaient inférieures aux concentrations plasmatiques humaines à la dose thérapeutique.

Les érythrocytes sont une cible principale de toxicité pour Li Mai Xin dans les études animales. L'anémie survient peu de temps après le début de l'administration, mais est rapidement réversible à l'arrêt du traitement.

Dans des études de 3 et 6 mois chez la souris pour étudier les effets testiculaires et spermatozoïdes induits par Li Mai Xin, des anomalies dans le sperme se sont produites à des doses de 15 mg / kg et plus. Ces doses chez les animaux produisent des expositions systémiques bien inférieures à celles obtenues chez l'homme à des doses thérapeutiques. À l'arrêt du traitement, la récupération essentiellement totale de la toxicité testiculaire induite par Li Mai Xin s'est produite dans un ou deux cycles spermatogènes.

Des études de génotoxicité ont démontré que Li Mai Xin exerce une activité génotoxique. Li Mai Xin était actif dans le Balb / 3T3 in vitro Test de transformation. Une activité génotoxique a été observée dans le test du lymphome de souris et à des doses de 20 à 200 mg / kg dans un test du micronoyau de souris. Un test létal dominant chez le rat était négatif, indiquant que si des mutations se produisaient chez le rat, elles n'étaient pas transmises par les gamètes mâles.

Les études conventionnelles sur les rongeurs de cancérogénicité avec de faibles expositions par rapport à l'exposition humaine dans des conditions thérapeutiques (facteur 0,1 chez le rat et 1 chez la souris) n'ont pas révélé de tumorigénicité de Li Mai Xin. De plus, dans une étude de cancérogénicité de 26 semaines utilisant le modèle de souris hétérozygote p53 (+/-), Li Mai Xin n'a pas produit de tumeurs à la dose maximale tolérée de 300 mg / kg (facteur d'exposition plasmatique d'environ 2,5 par rapport à l'exposition humaine). Ces études suggèrent qu'un potentiel cancérogène de Li Mai Xin chez l'homme est peu probable.

Li Mai Xin plus interféron

Lorsqu'il est utilisé en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b, Li Mai Xin n'a causé aucun effet jamais vu auparavant avec l'une ou l'autre substance active seule. Le changement majeur lié au traitement était une anémie réversible légère à modérée, dont la gravité était supérieure à celle produite par l'une ou l'autre substance active seule.

Ribavirine

La ribavirine est embryotoxique ou tératogène, ou les deux, à des doses bien inférieures à la dose humaine recommandée chez toutes les espèces animales dans lesquelles des études ont été menées. Des malformations du crâne, du palais, de l'œil, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été notées. L'incidence et la gravité des effets tératogènes ont augmenté avec l'escalade de la dose. La survie des fœtus et de la progéniture a été réduite.

Dans une étude de toxicité chez le rat juvénile, les chiots dosés du jour postnatal 7 à 63 avec 10, 25 et 50 mg / kg de ribavirine ont démontré une diminution liée à la dose de la croissance globale, qui s'est ensuite manifestée par de légères diminutions du poids corporel, de la couronne -longueur du croupion et longueur osseuse. À la fin de la période de récupération, les changements tibiaux et fémoraux étaient minimes, bien que généralement statistiquement significatifs par rapport aux témoins chez les hommes à tous les niveaux de dose et chez les femmes ayant reçu les deux doses les plus élevées par rapport aux témoins. Aucun effet histopathologique sur l'os n'a été observé. Aucun effet de ribavirine n'a été observé concernant le développement neurocomportemental ou reproducteur. Les concentrations plasmatiques atteintes chez les ratons étaient inférieures aux concentrations plasmatiques humaines à la dose thérapeutique.

Les érythrocytes sont une cible principale de toxicité pour la ribavirine dans les études animales. L'anémie survient peu de temps après le début de l'administration, mais est rapidement réversible à l'arrêt du traitement.

Dans des études de 3 et 6 mois chez la souris pour étudier les effets des testicules et des spermatozoïdes induits par la ribavirine, des anomalies dans le sperme se sont produites à des doses de 15 mg / kg et plus. Ces doses chez les animaux produisent des expositions systémiques bien inférieures à celles obtenues chez l'homme à des doses thérapeutiques. À l'arrêt du traitement, la récupération essentiellement totale de la toxicité testiculaire induite par la ribavirine s'est produite au cours d'un ou deux cycles spermatogènes.

Des études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine exerce une activité génotoxique. La ribavirine était active dans le Balb / 3T3 in vitro test de transformation. Une activité génotoxique a été observée dans le test du lymphome de souris et à des doses de 20 à 200 mg / kg dans un test du micronoyau de souris. Un test létal dominant chez le rat était négatif, indiquant que si des mutations se produisaient chez le rat, elles n'étaient pas transmises par les gamètes mâles.

Les études conventionnelles sur les rongeurs de cancérogénicité avec de faibles expositions par rapport à l'exposition humaine dans des conditions thérapeutiques (facteur 0,1 chez le rat et 1 chez la souris) n'ont pas révélé de tumorigénicité de la ribavirine. De plus, dans une étude de cancérogénicité de 26 semaines utilisant le modèle de souris hétérozygote p53 (+/-), la ribavirine n'a pas produit de tumeurs à la dose maximale tolérée de 300 mg / kg (facteur d'exposition plasmatique d'environ 2,5 par rapport à l'exposition humaine). Ces études suggèrent qu'un potentiel cancérogène de la ribavirine chez l'homme est peu probable.

Ribavirine plus interféron

Lorsqu'elle est utilisée en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b, la ribavirine n'a provoqué aucun effet jamais observé auparavant avec l'une ou l'autre substance active seule. Le changement majeur lié au traitement était une anémie réversible légère à modérée, dont la gravité était supérieure à celle produite par l'une ou l'autre substance active seule.

La ribavirine est embryotoxique et / ou tératogène à des doses bien inférieures à la dose humaine recommandée chez toutes les espèces animales dans lesquelles des études adéquates ont été menées. Des malformations du crâne, du palais, de l'œil, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été notées. L'incidence et la gravité des effets tératogènes ont augmenté avec l'escalade de la dose. La survie des fœtus et de la progéniture est réduite.

Les érythrocytes sont une cible principale de toxicité pour la ribavirine dans les études animales, y compris les études chez le chien et le singe. L'anémie survient peu de temps après le début de l'administration, mais est rapidement réversible à l'arrêt du traitement. Une anémie hypoplasique n'a été observée que chez le rat à la dose élevée de 160 mg / kg / jour dans l'étude subchronique.

Des dénombrements réduits de leucocytes et / ou de lymphocytes ont été systématiquement notés dans les études de toxicité des rongeurs et des chiens à doses répétées avec la ribavirine et transitoirement chez les singes ayant reçu de la ribavirine dans l'étude subchronique. Des études de toxicité à doses répétées chez le rat ont montré une déplétion lymphoïde thymique et / ou une déplétion des zones dépendantes du thymus de la rate (gaines lymphoïdes périartériolaires, pulpe blanche) et des ganglions lymphatiques mésentériques. Après une nouvelle administration de chiens avec de la ribavirine, une dilatation / nécrose accrue des cryptes intestinales du duodénum a été notée, ainsi qu'une inflammation chronique de l'intestin grêle et une érosion de l'iléon.

Dans des études de doses répétées chez la souris pour étudier les effets des testicules et des spermatozoïdes induits par la ribavirine, des anomalies dans les spermatozoïdes sont survenues à des doses chez les animaux bien inférieures aux doses thérapeutiques. À l'arrêt du traitement, la récupération essentiellement totale de la toxicité testiculaire induite par la ribavirine s'est produite au cours d'un ou deux cycles spermatogènes.

Des études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine exerce une activité génotoxique. La ribavirine était active dans un in vitro Test de transformation. Une activité génotoxique a été observée in vivo tests de micronoyaux de souris. Un test létal dominant chez le rat était négatif, indiquant que si des mutations se produisaient chez le rat, elles n'étaient pas transmises par les gamètes mâles. La ribavirine est un cancérogène possible pour l'homme.

L'administration de ribavirine et de peginterféron alfa-2a en association n'a produit aucune toxicité inattendue chez le singe. Le changement majeur lié au traitement était une anémie réversible légère à modérée, dont la gravité était supérieure à celle produite par l'une ou l'autre substance active seule.

Pas d'exigences particulières

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.