Lenvima (Lenvatinibum)

thérapie de patients atteints de carcinome thyroïdien progressif à propagation locale ou à différenciation métastatique (papillaire, folliculaire, cellules gyurtulaires), réfractaire à l'iode radioactif;

en association avec l'évérolimus pour le traitement des patients atteints de carcinome à cellules rénales courant, après un cours précédent de traitement cible par des inhibiteurs des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire.

À l'intérieur, à peu près au même moment, indépendamment de l'alimentation, 1 fois par jour. La capsule doit être entièrement avalée par l'eau potable.

De plus, la capsule peut être dissoute dans de l'eau ou du jus de pomme. Pour ce faire, versez environ 1 cuillère à soupe dans un petit verre. Une cuillerée d'eau ou de jus de pomme et placez-y des capsules sans les ouvrir ni les casser. Laisser les gélules dans le liquide pendant environ 10 minutes, puis mélanger pendant environ 3 minutes et boire le liquide. Après cela, ajoutez environ la même quantité de liquide au verre, rincez le verre avec et buvez le contenu.

Lors de l'utilisation du lenvatinib en association avec l'évérolimus, ils sont pris en même temps. Vous devriez lire les instructions actuelles pour l'utilisation médicale de l'évérolimus.

Traitement avec le médicament de Lenvim^® doit être effectuée sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la conduite d'un traitement antitumoral.

Dose quotidienne recommandée de médicament de Lenvim^® pour le traitement des patients atteints de carcinome thyroïdien est de 24 mg (2 capsules. 10 mg et 1 capsules. 4 mg) 1 fois par jour. La dose quotidienne peut être révisée en fonction des manifestations de la toxicité du médicament (voir. Correction de la dose).

En cas de dépassement d'une autre dose du médicament de plus de 12 heures, cette dose doit être oubliée. La prochaine dose du médicament doit être prise en temps normal.

Dose quotidienne recommandée de médicament de Lenvim^® pour le traitement des patients atteints de carcinome à cellules rénales est de 18 mg (1 capsule. 10 mg et 2 capsules. 4 mg) 1 fois par jour en association avec 5 mg d'évérolimus 1 fois par jour. La dose quotidienne peut être révisée en fonction des manifestations de la toxicité du médicament (voir. Correction de la dose). La dose quotidienne d'éverolimus doit être ajustée conformément aux instructions actuelles sur l'utilisation médicale de l'éverolimus.

En cas de dépassement d'une autre dose du médicament de plus de 12 heures, cette dose doit être oubliée. La prochaine dose du médicament doit être prise en temps normal.

Le traitement par le médicament doit se poursuivre jusqu'à ce qu'il y ait une utilisation clinique jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable se manifeste.

Correction de la dose

Pour éliminer certaines réactions indésirables, une suspension temporaire du traitement, une correction de la dose du médicament ou son abolition complète peuvent être nécessaires (voir. "Instructions spéciales"). Les réactions indésirables légères ou modérément sévères (1ère ou 2ème gravité) dans la plupart des cas ne nécessitent pas d'interruption du traitement, sauf si elles sont mal tolérées par les patients, malgré le traitement sélectionné de manière optimale.

En cas de gravité (3e gravité) ou de mauvaise tolérance du patient, les réactions indésirables doivent être suspendues avec le médicament Lenvim^® avant la disparition ou la diminution de la gravité de la réaction indésirable, après quoi le médicament à dose réduite peut être repris (les instructions proposées pour la correction de la dose sont données dans le tableau 1).

Dans les réactions non désirées mettant la vie en danger (4e gravité), il est nécessaire d'arrêter le traitement avec le médicament de Lenvim^® L'exception est les résultats de tests de laboratoire, qui peuvent être considérés comme non mortels, tactiques dans lesquelles peuvent inclure les mêmes mesures que dans les réactions sévères (3e degré de gravité).

Lors de la détermination de la gravité d'une réaction indésirable, il faut être guidé par la version actuelle des critères terminologiques généraux pour les phénomènes indésirables de l'Institut national du cancer (National Cancer Institute (NCI) Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE).

Le traitement sélectionné de manière optimale pour les nausées, les vomissements et la diarrhée doit être instauré avant la suspension du traitement ou la réduction de la dose de Lenvim^® Les manifestations toxiques de la part de l'écran LCD doivent être traitées activement, ce qui réduit le risque d'insuffisance rénale ou le développement d'une insuffisance rénale (voir. "Instructions spéciales").

Tableau 1

Recommandations pour la correction de la dose du médicament

¹ La réduction de la dose doit se produire séquentiellement en fonction de la dose précédente (18, 14 ou 10 mg / jour).

² Les données sur l'utilisation du médicament à des doses inférieures à 8 mg sont limitées.

³ Une nouvelle diminution de la dose du médicament doit être effectuée individuellement en raison de la quantité limitée de données sur l'utilisation du médicament à des doses inférieures à 10 mg.

Groupes séparés de patients

Patients de plus de 75 ans, représentants de la race asiatique, patients atteints de maladies concomitantes (y compris h. l'hypertension artérielle, une altération de la fonction hépatique ou rénale) ou avec un poids corporel inférieur à 60 kg peut avoir une tolérance réduite au lenvatinib (voir. "Instructions spéciales"). Tous les patients, à l'exception de ceux présentant une insuffisance hépatique ou rénale, sont sévères (voir. au dessous de) ils doivent commencer le traitement avec une dose recommandée de 24 mg (pour le traitement des patients atteints de carcinome thyroïdien) ou 18 mg de lenvatinib avec 5 mg d'évérolimus (pour le traitement des patients atteints de carcinome à cellules rénales) 1 fois par jour, après quoi la dose peut être ajustée en fonction de la tolérance individuelle du médicament.

Hypertension artérielle. Un contrôle adéquat de la pression artérielle doit être obtenu avant le début du traitement par le lenvatinib. Pendant le traitement, un suivi régulier des indicateurs de MA doit être effectué (voir. "Instructions spéciales").

Échec pédiatrique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B sur l'échelle enfant-pépain, respectivement), la correction de la dose du médicament en fonction du foie n'est pas requise. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C sur l'échelle de Child Pugh), la dose recommandée de lenvatinib est de 14 mg / jour. Une correction de dose supplémentaire du médicament peut être nécessaire, en fonction de la tolérance individuelle.

Échec rénal. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, la correction de la dose du médicament en fonction des reins n'est pas requise. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la dose recommandée de lenvatinib est de 14 mg / jour. Une correction de dose supplémentaire du médicament peut être nécessaire, en fonction de la tolérance individuelle. Le lenvatinib n'a pas été étudié chez les patients atteints de maladies rénales chroniques au stade terminal, et par conséquent l'utilisation du médicament dans cette catégorie de patients n'est pas recommandée.

Âge des personnes âgées La correction de la dose du médicament par âge n'est pas requise. Les données d'application pour les patients de plus de 75 ans sont limitées.

Enfants. L'utilisation du lenvatinib est contre-indiquée chez les enfants de moins de 2 ans en raison de la menace pour la croissance et le développement des organes internes. La sécurité et l'efficacité du lenvatinib chez les enfants de 2 à 18 ans ne sont pas établies. Aucune donnée pertinente disponible.

Affiliation raciale La correction de la dose du médicament en fonction de la race du patient n'est pas requise (voir. Pharmacocinétique). Les données sur l'utilisation chez les patients de race autre que caucasoïde et mongoloïde sont limitées.

hypersensibilité à la substance active ou à d'autres composants du médicament;

maladies rénales chroniques au stade terminal (les données sur l'efficacité et la sécurité de cette catégorie de patients ne sont pas disponibles) ;

grossesse;

période d'allaitement;

enfance jusqu'à 18 ans (les données sur l'efficacité et la sécurité de cette catégorie de patients ne sont pas disponibles).

Avec prudence : hypertension artérielle (voir. "Instructions spéciales"); degré sévère d'insuffisance hépatique (voir. "Instructions spéciales"); degré sévère d'insuffisance rénale (voir. "Instructions spéciales"); thromboembolie artérielle dans l'histoire des 6 mois précédents; chirurgie ou radiothérapie (voir. "Instructions spéciales"); âge de plus de 75 ans (voir. Groupes de patients spéciaux dans la section "Actions de bombardement"); syndrome d'intervalle allongé QT congénital, insuffisance cardiaque stagnante ou bradiarythmie; thérapie simultanée avec des médicaments qui prolongent l'intervalle QT (un suivi des indicateurs ECG est nécessaire).

Les doses maximales de lenvatinib étudiées cliniquement étaient de 32 et 40 mg / jour.

Symptômes : la survenue de réactions indésirables telles que l'hypertension artérielle, les nausées, la diarrhée, la fatigue, la stomatite, la protéinurie, les maux de tête et l'exacerbation du syndrome LPE (en cas d'apport erroné à des doses uniques de 40 à 48 mg).

Symptômes : la survenue de réactions indésirables cohérentes avec le profil de sécurité du lenvatinib étudié (par exemple, la survenue d'une insuffisance rénale ou cardiaque) ou le cours en l'absence de rapports de réactions indésirables (cas de surdosage de lenvatinib, y compris son usage unique à des doses de 6 à 10 fois supérieures aux doses quotidiennes recommandées).

Traitement: en cas de surdosage suspecté, il est nécessaire d'arrêter de prendre le médicament et, si nécessaire, de commencer une thérapie de soutien appropriée. Il n'y a pas d'antidote spécifique pour un surdosage de lenvatinib.

Le lenvatinib est un inhibiteur de la multi-kinase qui a montré une activité anti-angiogénique in vitro et in vivoainsi que le freinage direct de la croissance tumorale dans les modèles in vitro.

Le mécanisme d'action. Le lenvatinib est un inhibiteur des récepteurs de la thyrozincinase, supprimant sélectivement l'activité de la kinase des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3 (FLT4). De plus, le lenvatinib a un effet inhibiteur sur d'autres récepteurs de la thyrozincinase impliqués dans les mécanismes proangiogéniques et oncogènes, y compris les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR1, 2, 3 et 4), le récepteur alpha de croissance des plaquettes trombocytaires (PDGFRα), ainsi que les récepteurs de la tirozincinase KIT et R

Une augmentation de l'activité anti-angiogénique et antitumorale a été observée lors de l'étude de l'association du lenvatinib avec l'évérolimus dans les modèles précliniques.

La relation entre l'apparition de l'hypertension artérielle dans le contexte du traitement par le lenvatinib avec les caractéristiques de son mécanisme d'action n'a pas été étudiée séparément, mais le développement de l'hypertension est vraisemblablement associé à l'inhibition du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR) de type 2 (VEGFR2). De même, la relation entre les caractéristiques du mécanisme du lenvatinib avec le développement de la protéinurie n'a pas été étudiée, son occurrence est probablement due à l'inhibition des récepteurs VEGFR1 et VEGFR2 dans les sous-cens de la balle rénale.

Le mécanisme d'action du lenvatinib sur l'hypothyroïdie n'est pas complètement clarifié.

Efficacité clinique. L'efficacité du médicament Lenvim^® dans le traitement du cancer de la thyroïde différencié, l'iode réfractaire à radioactif a été confirmé lors d'un double aveugle randomisé multicentral, essai clinique contrôlé par placebo impliquant 392 patients, dans lequel survie sans progression (VBP) était les derniers points de l'évaluation des performances, ainsi que la fréquence totale de réponse au traitement et à la survie globale.

L'efficacité du médicament Lenvim^® lorsqu'il est utilisé en monothérapie ou en association avec l'évérolimus pour le traitement du carcinome rénal évolutif ou métastatique néopérable, a été confirmé dans un essai clinique ouvert randomisé multicentrique impliquant 153 patients, dans lequel les derniers points de l'évaluation des performances étaient le VBP, ainsi que le taux de survie global et la fréquence d'une réponse objective au traitement, tel qu'estimé par le chercheur, en groupe, en utilisant une combinaison de lonvatinib avec de l'évérolimus contre des groupes de monothérapie avec du lenvatinib et une monothérapie avec de l'évérolimus.

Extension de l'intervalle QT . Une étude de l'effet du lenvatinib sur l'intervalle QT chez des volontaires sains a montré que la prise de doses uniques de lenvatinib 32 mg n'augmente pas la durée de l'intervalle QT / QTc, cependant, les cas d'allongement de l'intervalle QT / QTc étaient plus fréquents dans le groupe lenvatinib par rapport au groupe placebo (voir. «Actions collatérales» et «Instructions spéciales»).

Les paramètres pharmaceutiques du lenvatinib ont été étudiés chez des volontaires adultes en bonne santé, des patients adultes présentant une insuffisance hépatique et rénale, ainsi que des patients adultes atteints de tumeurs solides.

Aspiration

Lenvatinib rapidement absorbé après administration orale: T_max est environ 1 à 4 heures après l'admission. Manger n'affecte pas le degré d'aspiration, mais ralentit la vitesse de ce processus. Lorsque vous prenez un médicament alimentaire avec des volontaires sains, atteignez C_max le médicament dans le plasma sanguin a ralenti de 2 heures.

La biodisponibilité absolue du lenvatinib dans le corps humain n'est pas définie, cependant, les données de l'étude du bilan massique suggèrent qu'il est d'environ 85%. Le lenvatinib a montré une bonne biodisponibilité lors de l'administration orale chez le chien (70,4%) et le singe (78,4%).

Distribution

Dans des conditions in vitro le lenvatinib a montré un degré élevé de liaison du plasma sanguin humain avec les protéines, qui variait de 98 à 99%. Le médicament était principalement associé à l'albumine et, dans une faible mesure, à l'alpha₁- glycoprotéine acide et gamma-globuline. Le rapport de la concentration de lenvatinib in vitro dans le sang total et dans le plasma variait de 0,589 à 0,608 (0,1–10 μg / ml de mésilate).

Le lenvatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP et n'est pas un substrat de protéines organiques de transfert d'anions et de cations (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2) et un pulvérisateur d'acide biliaire (BSEP).

Médiane de l'apparent V_d (Vz / F) de la première dose chez les patients variait de 50,5 à 92 l et était généralement proportionnelle à la dose en groupes de 3,2 à 32 mg. Similaire à la médiane de l'apparent V_d à l'état stationnaire (Vz / Fss) était généralement proportionnelle à la dose et variait de 43,2 à 121 litres.

Métabolisme

En recherche in vitro il a été démontré que le CYP3A4 est l'isoforme prédominante (> 80%) du cytochrome P450, participant au métabolisme médié par P450 du lonvatinib. Cependant, dans des expériences in vivo Les inducteurs et inhibiteurs de l'isophénium du CYP3A4 ont eu un impact minimal sur l'exposition au lenvatinib (voir. "Interaction").

Dans les microcosomes des cellules hépatiques humaines, une forme démétilée de lenvatinib (M2) a été découverte, qui est le principal métabolite du médicament. Les métabolites M2 ’et M3’ (découverts en masses fécondes humaines) sont constitués respectivement de M2 et de lenvatinib, avec la participation de l’aldéhydroxidase.

Selon des études radiochromatographiques d'échantillons de plasma sanguin prélevés jusqu'à 24 heures après la prise de lenvatinib, le lenvatinib constant a généré 97% de la radioactivité, tandis que le métabolite M2 n'a généré que 2,5%. Analyse de l'AUC_0-inf a montré que la radioactivité du lenvatinib était respectivement de 60 et 64% de la radioactivité totale du plasma et du sang total.

Des études sur le bilan massique et l'excrétion du lenvatinib ont montré que le médicament est soumis à un métabolisme actif dans le corps humain. Les principaux chemins de métabolisme identifiés chez une personne comprennent: l'oxydation, médié par l'aldehydoxidase; déméthylation avec la participation de l'isopherm du CYP3A4, conjugaison avec glutathion dans l'élimination de l'o-aril (chlorobenzilova) groupes et combinaisons de ces mécanismes avec une biotransformation supplémentaire, y compris la glucuronisation, hydrolyse du glutathion, destruction des résidus de cystéine, ainsi que le regroupement intra-moléculaire des conjugués cystéinyl-glycinium et cystéine avec dimérisation ultérieure. Identification des mécanismes métaboliques répertoriés dans les conditions in vivo cohérent avec les résultats de la recherche in vitro utilisant des biomatériaux obtenus des humains.

Recherche sur les protéines porteurs in vitro

Pour les protéines de transport suivantes, l'inhibition cliniquement significative a été exclue en fonction de la fin de la collecte de données à:

IC₅₀ > 50 × C_{max sans rapport}.

Le lenvatinib a montré une activité inhibitrice minimale ou absente par rapport au transport médié par la R-gp et médié par la BCRP. De même, l'induction de l'expression P-gp et de l'ARNm n'a pas été observée.

Le lenvatinib a montré un effet inhibiteur minimal ou absent sur l'OATR1B3. Le lenvatinib n'inhibe pas l'activité de l'aldéhydroxidase dans les cytosols du foie humain.

La conclusion

Après avoir atteint C_max la concentration de lenvatinib dans le plasma sanguin diminue de façon bioexponentielle. T_1/2 le lonvatinib dans la phase d'élimination est d'environ 28 heures.

Après l'introduction de 6 patients atteints de tumeurs solides du lenvatinib marqué par radioactivité, environ 2/3 de la dose entrée a été rejetée par les intestins et 1/4 par les reins.

Le métabolite prédominant dans les excréments était le métabolite M3 (environ 17% de la dose), suivi des métabolites M2 (environ 11% de la dose) et M2 (environ 4,4% de la dose).

Linéarité / non-linéarité

Proportionnalité des indicateurs d'exposition systémique de la dose du médicament et accumulation du médicament dans le corps. Chez les patients atteints de tumeurs solides qui ont reçu des doses uniques et multiples de lenvatinib 1 fois par jour, des indicateurs de l'exposition systémique du médicament (C_max et AUC) a augmenté en proportion directe à l'augmentation de sa dose de 3,2 à 32 mg / jour.

En équilibre, le lenvatinib a démontré une capacité minimale à s'accumuler dans le corps. Dans le contexte de l'introduction du médicament dans la plage de doses spécifiée de l'indice d'accumulation médian (R_ac) variait de 0,96 (20 mg) à 1,54 (6,4 mg).

Groupes séparés de patients

Échec pédiatrique. Les produits pharmaceutiques du lenvatinib ont été étudiés chez 6 patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (classe A et B à l'échelle de l'enfant-poif, respectivement), qui ont reçu le médicament à doses uniques de 10 mg chacun. Chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C sur l'échelle Child-Pew), le médicament a été utilisé à une dose de 5 mg. Le groupe témoin comprenait 8 volontaires sains avec des indicateurs démographiques similaires qui ont reçu du lenvatinib à une dose de 10 mg. Médiane T_1/2 le médicament avait des valeurs comparables chez les patients présentant des degrés d'insuffisance hépatique légers, modérés et sévères, allant de 26 à 31 heures, et était similaire chez les volontaires sains. Une partie de la dose de lenvatinib retirée par les reins était faible dans toutes les cohortes de patients (moins de 2,16%).

Le niveau d'exposition au lenvatinib, qui a été estimé à l'aide d'indicateurs de l'ASC ajustés en fonction de la dose_{0 - t} et AUC_{0 - inf} chez les patients présentant des degrés d'insuffisance hépatique légers, modérés et sévères, environ 119, 107 et 180% (respectivement) du niveau d'exposition systémique du médicament chez les patients ayant une fonction hépatique normale.

On ne sait pas s'il y a un changement de liaison avec les protéines plasmatiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir. «La méthode d'utilisation et les doses» contenant des recommandations pour l'administration du médicament aux patients atteints d'insuffisance hépatique).

Échec rénal. Les produits pharmaceutiques du lenvatinib ont été étudiés chez 6 patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, qui ont reçu le médicament à des doses uniques de 24 mg chacun. Le groupe de comparaison comprenait 8 volontaires sains avec des indicateurs démographiques similaires. Aucune étude du lenvatinib chez des patients atteints de maladies rénales chroniques au stade terminal n'a été menée.

Le niveau d'exposition au lenvatinib, estimé par l'ASC_{0 - inf}chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère était de 101, 90 et 122% (respectivement) de ceux des patients ayant une fonction rénale normale. On ne sait pas s'il y a un changement de liaison avec les protéines plasmatiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir. «La méthode d'utilisation et les doses» contenant des recommandations pour l'administration du médicament aux patients atteints d'insuffisance rénale).

Les effets de l'âge, du sexe, du poids corporel et de la race. Les résultats de l'analyse pharmacocinétique populaire ont montré que chez les patients qui ont reçu du lenvatinib à des doses allant jusqu'à 24 mg / jour, âge, sexe, poids corporel et race n'ont pas affecté le médicament.

Enfants. Aucune étude sur le lonvatinib chez l'enfant n'a été menée.

• Anti-fumeur - inhibiteur de la protéine kinase [Farguide - inhibiteurs de la protéine kinase]

Les informations ci-dessous concernent l'utilisation du lenvatinib. Lorsqu'il est utilisé en association avec l'évérolimus, vous devez également lire les instructions actuelles pour l'utilisation médicale de l'évérolimus.

Autres médicaments chimiothérapeutiques. L'utilisation simultanée de lenvatinib, de fibre de carbone et de paclitaxel ne s'est accompagnée d'aucun changement significatif dans la pharmacocinétique de l'un des trois médicaments.

L'effet du lenvatinib sur d'autres médicaments

Il n'y a pas de données pour éliminer le risque d'induction avec un lenvatinib de l'isopurmium CYP3A4 ou P-gp dans l'écran LCD. Cela peut potentiellement entraîner une diminution de l'exposition des substrats de l'isophénium CYP3A4 ou R-gp lorsqu'ils sont pris par voie orale, qui doit être pris en compte lors du partage de ces médicaments, dont l'efficacité de soutien est très importante.

Sujets de l'isophénum CYP3A4 avec un indice thérapeutique étroit connu (par ex. l'astémisol, la terphénadine, le cisapride, le pimoside, la chinidine, l'alcaloïde bégoïde ou spongieux (ergotamine, dihydroergotamine) doivent être utilisés avec prudence chez les patients prenant du lenvatinib.

Contraception perorale. On ne sait pas actuellement si le lenvatinib réduit l'efficacité de la contraception hormonale, il est donc conseillé aux femmes qui prennent une contraception hormonale orale d'utiliser en outre des méthodes de contraception barrière (voir. «Application pour grossesse et allaitement»).

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas appliquer après la date d'expiration indiquée sur le colis.

Capsules, 4 mg, 10 mg. 10 caps chacun. dans l'emballage des cellules de contour (blister) en aluminium, feuille de polymère laminé.

3 bl. placé dans un pack carton. Les places d'ouverture des packs en carton sont collées avec deux autocollants de sécurité transparents.

Les informations ci-dessous concernent l'utilisation du lenvatinib. Lorsqu'il est utilisé en association avec l'évérolimus, vous devez également lire les instructions actuelles pour l'utilisation médicale de l'évérolimus.

Les femmes en âge de procréer doivent être protégées de la grossesse, en utilisant des méthodes de contraception efficaces pendant l'utilisation du lenvatinib et pendant au moins 1 mois après la fin du traitement. Pour le moment, on ne sait pas si le lenvatinib réduit l'efficacité de la contraception hormonale, il est donc recommandé d'utiliser en outre des méthodes de contraception barrière.

Aucune information sur l'utilisation du lenvatinib chez la femme enceinte n'est disponible. Lors de l'introduction de rats et de lapins, le lenvatinib a eu un effet embryotoxique et tératogène.

Le lenvatinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

On ne sait pas si le lenvatinib avec du lait maternel humain est sécrété. Le lenvatinib et ses métabolites sont excrétés avec du lait maternel de rats. En raison d'effets indésirables potentiels pour le bébé, l'allaitement doit être arrêté lorsque la mère prend le lenvatinib.

L'effet du lenvatinib sur la fertilité humaine n'a pas été étudié. L'introduction du médicament chez le rat, le chien et le singe s'est accompagnée d'effets toxiques sur les testicules et les ovaires.

Selon la recette.

Информация, приведенная ниже, относится к применению ленватиниба. При применении в комбинации с эверолимусом, следует прочитать также действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса.

Артериальная гипертензия. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась артериальная гипертензия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения (см. «Побочныедействия»). Достаточный контроль показателей АД должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Пациенты со склонностью к артериальной гипертензии должны принимать стабильную дозу антигипертензивной терапии в течение не менее 1 нед до начала терапии ленватинибом. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии имеет большое значение для минимизации необходимости временной приостановки лечения ленватинибом или снижения дозы препарата. Прием антигипертензивных препаратов должен быть начат сразу после подтверждения повышения АД. Обследование для выявления артериальной гипертензии должно проводиться через 1 нед после начала приема ленватиниба, в течение первых 2 мес лечения — каждые 2 нед, затем — ежемесячно. Выбор антигипертензивной терапии должен быть индивидуализирован с учетом состояния пациента и соответствовать стандартной медицинской практике.

Для пациентов, имеющих нормальное АД, до начала лечения, в случае повышения АД, следует начать антигипертензивную монотерапию препаратом одного из классов антигипертензивных препаратов. Для пациентов, принимающих антигипертензивные препараты до начала лечения ленватинибом, может потребоваться увеличение дозы данного антигипертензивного препарата, либо добавление препарата из другого класса. Для пациентов с артериальной гипертензией и протеинурией, предпочтительным является лечение ингибиторами АПФ или АРА II. При необходимости при лечении артериальной гипертензии могут быть использованы рекомендации, представленные в таблице 2.

Таблица 2

Рекомендации по лечению артериальной гипертензии

Женщины детородного возраста. Женщинам детородного возраста следует предохраняться от наступления беременности, используя высокоэффективные методы контрацепции во время применения ленватиниба и на протяжении, по меньшей мере, 1 мес после завершения лечения (см. «Взаимодействие»). На настоящий момент неизвестно, повышает ли ленватиниб риск развития тромбоэмболии в комбинации с пероральной контрацепцией.

Протеинурия. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась протеинурия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. У пациентов, получающих ленватиниб, необходимо проводить регулярное исследование мочи на наличие белка. При обнаружении в моче значительных количеств белка экспресс-методом (≥2+) может потребоваться приостановка лечения ленватинибом, коррекция его дозы или полная отмена препарата (см. «Способ применения и дозы»). При возникновении нефротического синдрома, лечение ленватинибом необходимо отменить.

Нарушение функции почек или почечная недостаточность. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалось нарушение функции почек, в т.ч. случаи почечной недостаточности (см. «Побочные действия»). Основным идентифицированным фактором риска нарушения функции почек являлась дегидратация и/или гиповолемия вследствие токсического воздействия на ЖКТ. Токсические проявления со стороны ЖКТ должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности.

Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы ленватиниба (см. «Способ применения и дозы»).

Сердечная недостаточность. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась сердечная недостаточность (с частотой менее 1%), а также снижение ФВЛЖ (см. «Побочные действия»).

Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов и клинических признаков декомпенсации функции сердца, наличие которых может потребовать временной приостановки лечения, коррекции дозы препарата или его полной отмены (см. «Способ применения и дозы»).

Синдром обратимой задней энцефалопатии/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали синдром обратимой задней энцефалопатии (с частотой менее 1%; см. «Побочные действия»). Данный синдром представляет собой неврологическое заболевание, клиническая картина которого может включать головную боль, судороги, летаргию, спутанность сознания, расстройство мыслительных способностей, бледность, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Может иметь место артериальная гипертензия от умеренной до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза необходимо проведение МРТ. Должны быть приняты соответствующие меры для контроля показателей АД (см. Артериальная гипертензия).

У пациентов с симптомами и клиническими признаками синдрома обратимой задней энцефалопатии может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксическое действие. Наиболее частые нежелательные реакции, связанные с гепатотоксическим действием препарата, включали повышение активности АЛТ, АСТ и концентрации билирубина в крови. У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали печеночную недостаточность и острый гепатит (с частотой менее 1%, см. «Побочные действия»). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с прогрессирующим метастатическим поражением печени. Исследование показателей функции печени должно проводиться до начала приема ленватиниба, в течение первых 2 мес лечения — каждые 2 нед, затем — ежемесячно на протяжении всего периода лечения. В случае возникновения признаков гепатотоксического действия может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы ленватиниба (см. «Способ применения и дозы»).

Кровотечения. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались серьезные случаи кровотечений (см. «Побочные действия»). Наиболее часто регистрируемым нежелательнымявлением кровотечения было носовое кровотечение средней степени тяжести. Тем не менее при терапии ленватинибом были зарегистрированы серьезные кровотечения, связанные с опухолью, в т.ч. со смертельным исходом. Из-за потенциального риска серьезного кровотечения, связанного с уменьшением или некрозом опухоли на фоне терапии ленватинибом следует учитывать степень инвазии опухоли, инфильтрацию крупных кровеносных сосудов (например сонной артерии). В случае возникновения кровотечения может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. «Способ применения и дозы»).

Тромбоэмболии артерий (ТЭА). У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали заболевания из группы ТЭА, в т.ч. цереброваскулярные расстройства, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда (см. «Побочные действия»). Ленватиниб не исследовался у пациентов с ТЭА, перенесенными на протяжении предшествующих 6 мес, и поэтому его следует использовать с осторожностью у таких пациентов. Решение о начале лечения должно быть основано на оценке польза-риск для конкретного пациента. При возникновении артериальной тромбоэмболии, терапию ленватинибом следует отменить.

Гастроинтестинальная перфорация и образование фистул. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи гастроинтестинальной перфорации или образования фистул (см. «Побочные действия»). В большинстве случаев они имели место у пациентов с наличием факторов риска, к которым относились перенесенные хирургические операции или лучевая терапия. Может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. «Способ применения и дозы»).

Удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT/QTc у пациентов, получавших ленватиниб, встречалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (см. «Побочные действия»). МониторингЭКГ-показателей должен проводиться у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты с известной способностью удлинять интервал QT (в т.ч. антиаритмические препараты классов Iа и III). Нарушения баланса электролитов, такие как гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия увеличивают риск удлинения интервала QT, поэтому следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов у всех пациентов до начала лечения. В процессе лечения следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и электролитов (магния, калия и кальция).

Нарушение подавления уровня ТТГ в крови/Дисфункция щитовидной железы. У пациентов, получавших ленватиниб были зарегистрированы случаи гипотиреоза (см. «Побочные действия»). Мониторинг функции щитовидной железы следует проводить до начала, а также в процессе лечения ленватинибом. Лечение гипотиреоза следует проводить в соответствии с принятыми стандартами лечения до достижения эутиреоидного состояния.

Ленватиниб нарушает экзогенную супрессию ТТГ (см. «Побочные действия»). Следует проводить регулярный мониторинг уровня ТТГ и корректировать принимаемую дозу гормонов щитовидной железы до достижения приемлемого уровня ТТГ с учетом терапевтической мишени конкретного пациента.

Особые группы пациентов. Данных по применению ленватиниба у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и монголоидной, а также старше 75 лет, недостаточно. Лечение ленватинибом у таких пациентов следует проводить с осторожностью, принимая во внимание пониженную переносимость ленватиниба пациентами монголоидной расы и пожилыми пациентами (см. «Побочные действия»).

Нет данных о применении ленватиниба сразу после терапии сорафенибом или другими противоопухолевыми препаратами, поэтому возможен риск развития добавленной токсичности, если не соблюден адекватный период вымывания между курсами лечения. Минимальный период вымывания в клинических исследованиях составлял 4 нед.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Информация, приведенная ниже, относится к применению ленватиниба. При применении в комбинации с эверолимусом, следует прочитать также действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса. Ленватиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами из-за нежелательных эффектов, таких как утомляемость и головокружение. Пациенты, у которых имеют место это симптомы, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с движущимися механизмами.

• C64 Néoplasme rénal malin, à l'exception du bassin rénal
• C73 Néoplasme thyroïdien malin

Capsules, 4 mg: capsules de taille No. 4 avec un couvercle et un corps rouge-orange, avec de l'encre noire appliquée avec le signe «e» sur le couvercle et «LENV 4 mg» sur le corps, contenant des granulés de couleur blanche ou presque blanche.

Capsules, 10 mg: capsules de taille No. 4 avec un couvercle rouge-orange et un corps jaune, avec de l'encre noire marquée «e» sur le couvercle et «LENV 10 mg» sur le corps, contenant des granules de couleur blanche ou presque blanche.