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Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 23.03.2022
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Réduire la consommation d'alcool chez les patients adultes souffrant d'alcoolisme à haut risque d'abus d'alcool (voir. «Pharmacodynamique»), en l'absence de manifestations physiques du syndrome de sevrage ou de la nécessité d'une détoxification immédiate.
Lemeng est recommandé d'être utilisé en combinaison avec un soutien psychosocial continu visant à maintenir l'adhésion au traitement et à réduire la consommation d'alcool.
Lemeng est nommé après 2 semaines de surveillance d'un patient présentant un risque élevé d'abus d'alcool.
Mode de dosage
Lors de la visite initiale, avant la nomination de Lemeng, le médecin doit évaluer l'état clinique et le niveau de consommation d'alcool du patient (d'après ses mots). Dans les cas où des informations supplémentaires sont nécessaires, le patient est invité à enregistrer le niveau de consommation d'alcool pendant environ les 2 prochaines semaines. Pour les patients qui ont un niveau d'alcool comparable au niveau initial de consommation d'alcool au cours de ces 2 semaines, Lemeng peut être nommé lors d'une deuxième visite.
Lemeng est recommandé pour être utilisé en association avec un soutien psychosocial visant à maintenir l'adhésion au traitement et à réduire la consommation d'alcool.
Lemeng n'est pas destiné à obtenir une abstinence immédiate de l'alcool. La réduction de la consommation d'alcool est un objectif intermédiaire sur la voie de l'abstinence totale.
Le lemeng est utilisé au besoin. Le patient lui-même prend la décision de prendre le médicament: à l'époque où, selon lui, il y a une forte probabilité de boire de l'alcool, 1 table est prise 1 à 2 heures avant le moment prévu. Lemeng à une dose de 18 mg. Si le patient a commencé à boire de l'alcool sans prendre d'abord la pilule Lemeng, il doit le faire le plus rapidement possible.
La dose quotidienne maximale de Lemeng est de 1 comprimé.
Dans les essais cliniques, une amélioration maximale a été observée au cours des 4 premières semaines de traitement. La réponse du patient au traitement et la pertinence de la pharmacothérapie continue doivent être évaluées régulièrement (par exemple, mensuellement). Le médecin doit constamment déterminer les progrès du patient dans la réduction de la consommation d'alcool, de son état général, de son adhérence au traitement et de la survenue d'effets secondaires. La durée des essais cliniques sur Lemeng n'a pas dépassé 12 mois, sa nomination pendant plus d'un an doit donc être effectuée avec prudence.
Mode d'application
À l'intérieur, indépendamment de manger. Les comprimés recouverts d'une coque de film doivent être pris dans leur ensemble. Les pilules ne doivent pas être divisées ou autrement violées par leur intégrité, t.to. le nalmefen peut provoquer une irritation en cas de contact direct avec la peau.
Groupes de patients spéciaux
Patients âgés (≥65 ans). Ce groupe de patients n'a pas besoin de correction de dose.
Troubles de la fonction rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, une correction de la dose n'est pas nécessaire.
Troubles de la fonction hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une correction de la dose n'est pas nécessaire.
Enfants et adolescents (moins de 18 ans). L'innocuité et l'efficacité de Lemeng chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données pour ce groupe d'âge ne sont pas disponibles.
Dans les essais cliniques, plus de 3 000 patients ont reçu un traitement par le nalmefen. En général, le profil de sécurité ressemblait dans toutes les études.
Les réactions indésirables les plus courantes étaient les nausées, les étourdissements, l'insomnie et les maux de tête. La plupart de ces réactions avaient une gravité légère à modérée et n'ont été notées qu'au début du traitement.
Des confusions et, moins souvent, des hallucinations et des troubles dissociatifs ont également été observés lors des essais cliniques. La plupart de ces réactions avaient une gravité légère à modérée et n'ont été notées qu'au début du traitement (premières heures ou jours). La plupart de ces réactions indésirables ont été autorisées lors de la poursuite du traitement et n'ont pas été renouvelées lors de la réutilisation du médicament. Ces troubles, qui sont généralement de nature à court terme, peuvent être des symptômes de psychoses alcooliques, de syndrome de gueule de bois alcoolique ou de troubles mentaux comorbides.
La fréquence des réactions indésirables du côté a été calculée sur la base des résultats de trois études randomisées contrôlées par placebo double aveugle chez des patients souffrant de dépendance à l'alcool (1144 patients ont reçu Lemeng en mode «si nécessaire» et 797 ont reçu un placebo en mode «si nécessaire») .
La fréquence est déterminée comme suit: très souvent (≥1 / 10), souvent (de ≥1/100 à <1/10); rarement (de ≥1/1000 à <1/100); rarement (de ≥1/10000 à <1/1000); très rarement (<1/1000).
Tableau 2
Systèmes d'organes et d'organes | Fréquence | Réaction indésirable |
Du côté du métabolisme et de la nutrition | Souvent | Diminution de l'appétit |
Troubles mentaux | Très souvent | Insomnie |
Souvent | Troubles du sommeil | |
Confusion | ||
Anxiété | ||
Réduction de la libido (y compris.h. absence) | ||
Fréquence inconnue | Hallucinations (y compris.h. auditif, tactile, visuel et somatique) | |
Troubles dissociaux | ||
Du côté du système nerveux | Très souvent | Vertiges |
Maux de tête | ||
Souvent | Somnolence | |
Tremblement | ||
Trouble d'attention | ||
Paresthésie | ||
Hypesthésie | ||
Du côté du cœur | Souvent | Tachycardie |
La sensation de rythme cardiaque | ||
Du côté de l'écran LCD | Très souvent | Nausées |
Souvent | Vomissements | |
Bouche sèche | ||
De la peau et du tissu sous-cutané | Souvent | Transpiration accrue |
Du côté du muscle squelettique et du tissu conjonctif | Souvent | Crampes musculaires |
Troubles et troubles généraux sur le lieu d'administration | Souvent | Fatigant |
Asthénie | ||
Malnutrition | ||
Le sentiment de changement d'État (y compris.h. sensation de brouillard dans la tête, engourdissement) | ||
Données de laboratoire et d'outil | Souvent | Diminution du poids corporel |
Dans une étude chez des patients diagnostiqués avec une dépendance pathologique au jeu, le nalmefen a été utilisé à des doses allant jusqu'à 90 mg / jour pendant 16 semaines. Dans une étude chez des patients atteints de cistite interstitielle, 20 patients ont pris du nalmefène à une dose de 108 mg / jour pendant plus de 2 ans. Un apport unique de nalmefen à une dose de 450 mg a été signalé, ce qui ne s'est pas accompagné d'un changement de pression artérielle, de fréquence cardiaque, de fréquence respiratoire ou de température corporelle.
Dans ces cas, le profil de sécurité du nalmefen correspondait à celui décrit dans la section «Actions de bombardement» ci-dessus, mais l'expérience d'observation est limitée.
Traitement: pour un surdosage, une thérapie symptomatique et une surveillance du patient sont recommandées.
Le mécanisme d'action
Le nalmefen est un modulateur d'un système opioïde avec une affinité prononcée pour les récepteurs μ-, δ- et κ.
Recherche in vitro a montré que le nalmefen est un ligand sélectif des récepteurs opioïdes, montrant les propriétés d'un antagoniste par rapport aux récepteurs μ- et δ et d'un agoniste partiel par rapport aux récepteurs κ.
Recherche in vivo a montré que le nalmefen réduit la consommation d'alcool, modulant apparemment les fonctions cortic-mésolimbiques.
Les données des études précliniques, des essais cliniques et de la littérature n'impliquent pas que le nalmefen a la capacité de provoquer une dépendance ou un abus.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité du nalmefen dans la réduction de la consommation d'alcool chez les patients souffrant de dépendance à l'alcool a été évaluée dans deux études. Les patients atteints de délire d'alcool dans l'histoire, d'hallucinations, de convulsions convulsives, de troubles mentaux graves, les patients présentant une insuffisance hépatique significative ont été exclus des études. Les patients qui présentaient de graves symptômes physiques de sevrage alcoolique au moment du dépistage ou de la randomisation ont également été exclus. La plupart des patients (80%) inclus dans la recherche, au moment du dépistage, présentait un risque élevé ou très élevé de développer les effets nocifs de la consommation d'alcool (tel que défini par l'OMS, réception> 60 g / jour d'alcool pur pour homme et> 40 g / jour d'alcool pur pour femme) de ceux-ci, 65% ont conservé un degré de risque élevé ou très élevé jusqu'à la randomisation.
Les deux études étaient des études randomisées contrôlées par placebo en double aveugle dans des groupes parallèles, et après 6 mois de traitement, les patients recevant du nalmefen ont été reclassés pour recevoir soit du nalmefen soit un placebo pendant 1 mois. courir période. L'efficacité du nalmefen a également été étudiée dans une étude randomisée en double aveugle d'un an contrôlée contre placebo en groupes parallèles. Au total, 1941 patients ont été traités dans ces études, dont 1144 patients ont reçu du nalmefen à une dose de 18 mg (si nécessaire).
Lors de la première visite, l'état clinique, la situation sociale et la nature de la consommation d'alcool du patient ont été évalués (selon le patient). Avec la randomisation, qui a été effectuée après 1 à 2 semaines, le niveau de risque de développer les effets nocifs de l'alcool a été réévalué et le traitement par le nalmefen a été prescrit en association avec une intervention psychosociale (BRENDA)visant à maintenir l'adhésion au traitement et à réduire la consommation d'alcool. Le nalmefen a été pris au besoin, ce qui représentait en moyenne la moitié des jours de séjour dans l'étude.
L'efficacité du nalmefen a été évaluée selon deux critères principaux: une modification du nombre de jours d'ivresse intense (TPP) par mois pour la période comprise entre l'examen initial et le 6e mois et une modification de la dose quotidienne d'alcool (SDA) pour la période comprise entre l'examen initial et le 6e mois. L'accident a été défini comme le jour où ≥60 g d'alcool pur ont été consommés par les hommes et ≥40 g par les femmes.
Entre la visite initiale (crining) et la randomisation, certains patients ont connu une diminution significative des accidents et des ATS en raison d'effets non pharmacologiques. Dans les études 1 (n = 579) et 2 (n = 655), 18 et 33% du nombre total de patients participant à l'étude, respectivement, ont considérablement réduit la consommation d'alcool entre le dépistage et la randomisation. Quant aux patients présentant un risque initialement élevé et très élevé de développer les effets nocifs de la consommation d'alcool, dont 35% se sont améliorés en raison de causes non pharmacologiques entre dépistage et randomisation. Chez ces patients, au moment de la randomisation, la quantité d'alcool consommée était si faible que les possibilités d'amélioration étaient très limitées (le niveau initial correspondait presque au minimum).
Les patients qui ont conservé un niveau de risque élevé et très élevé de développer les effets nocifs de la consommation d'alcool entre le dépistage et la randomisation ont constitué rétrospectivement la population cible. Dans ce groupe, l'effet du traitement était plus important que dans l'ensemble de la population.
L'efficacité clinique du nalmephen et la fiabilité des données ont été analysées chez des patients présentant un risque élevé et très élevé de développer les effets nocifs de la consommation d'alcool lors du dépistage et de la randomisation. Initialement, ces patients ont eu en moyenne 23 accidents / mois (chez 11% des patients - moins de 14 accidents / mois) avec une consommation quotidienne de 106 g d'alcool pur. Chez la plupart des patients, le niveau de dépendance à l'alcool, mesuré sur l'échelle de dépendance à l'alcool, était faible (0–13 points chez 55% des patients) ou intermédiaire (14–21 points chez 36% des patients).
Analyse rétrospective de l'efficacité chez les patients présentant un risque élevé et très élevé de développer les effets nocifs de la consommation d'alcool au moment de la randomisation
Dans l'étude 1, la proportion de patients ayant abandonné l'étude était plus élevée dans le groupe de nalmefen que dans le groupe placebo (50 et 32%, respectivement). Le nombre d'accidents au cours de l'enquête initiale était de 23 jours par mois à la fois dans le groupe de nalmefen (n = 171) et dans le groupe placebo (n = 167). Parmi les patients qui ont continué à participer à l'étude et qui ont reçu des données sur l'efficacité après 6 mois, le nombre d'accidents était de 9 jours par mois dans le groupe du nalmefen (n = 85) et de 14 jours par mois dans le groupe placebo (n = 114). Dans l'enquête initiale, le SDA était de 102 g dans le groupe de nalmefen et de 99 g dans le groupe placebo. Parmi les patients qui ont continué à participer à l'étude et qui ont reçu des données de performance après 6 mois, l'ADC était de 40 g dans le groupe nalmefen et de 57 g dans le groupe placebo.
Dans l'étude 2, la proportion de patients ayant abandonné l'étude était plus élevée dans le groupe de nalmefen que dans le groupe placebo (30 et 28%, respectivement). Dans l'enquête initiale, le nombre d'accidents était de 23 jours par mois dans le groupe de nalmefen (n = 148) et de 22 jours par mois dans le groupe placebo (n = 155). Parmi les patients qui ont continué à participer à l'étude et qui ont reçu des données sur l'efficacité après 6 mois, le nombre d'accidents était de 10 jours par mois dans le groupe de nalmephen (n = 103) et de 12 jours par mois dans le groupe placebo (n = 111). Dans l'enquête initiale, le SDA était de 113 g dans le groupe de nalmefen et de 108 g dans le groupe placebo. Parmi les patients qui ont continué à participer à l'étude et qui ont reçu des données de performance après 6 mois, l'ADC était de 44 g dans le groupe nalmefen et de 52 g dans le groupe placebo.
Une analyse des données résumées pour les patients qui ont participé à deux études qui ont répondu au traitement est donnée dans le tableau 1.
Tableau 1
Résultats résumés de l'analyse des patients présentant un risque élevé et très élevé de développer les effets nocifs de la consommation d'alcool au moment du dépistage et de la randomisation, qui ont répondu au traitement
Réponsea | Placebo,% | Nalmefen,% | Taux d'inégalité (IC à 95%) | valeur p |
SDA R70b | 19.9 | 25.4 | 1,44 (0,97; 2,13) | 0,067 |
0–4 accidentsc | 16.8 | 22.3 | 1,54 (1,02; 2,35) | 0,04 |
a Lors de l'analyse des patients qui ont quitté l'étude, ils ont été classés comme ne répondant pas au traitement.
b Diminution de ≥70% du niveau initial de CDA de 6 mois (période de 28 jours).
c De 0 à 4 accidents par mois à 6 mois (période de 28 jours).
Pour le groupe de nalmefen, il n'y a que des données de performance limitées obtenues sur une période d'un mois courir période.
Recherche d'un an
L'étude a inclus 665 patients, 52% d'entre eux présentaient un risque élevé ou très élevé de développer les effets nocifs de la consommation d'alcool au moment du dépistage, à son tour, 52% de ces patients (27% de la population totale) a conservé un degré de risque élevé ou très élevé au moment de la randomisation. Dans cette population cible, chez les patients ayant interrompu prématurément le traitement, plus de patients appartenaient au groupe nalmefen (45%) par rapport aux patients qui ont arrêté le traitement dans le groupe placebo (31%). Dans l'enquête initiale, le nombre d'accidents était de 19 jours par mois à la fois dans le groupe de nalmefen (n = 141) et dans le groupe placebo (n = 42). Parmi les patients qui ont continué à participer à l'étude et qui ont reçu des données de performance après 1 an, le nombre d'accidents était de 5 jours par mois dans le groupe de nalmephen (n = 78) et de 10 jours par mois dans le groupe placebo (n = 29 ). Dans l'enquête initiale, le SDA était de 100 g dans le groupe de nalmefen et de 101 g dans le groupe placebo. Parmi les patients qui ont continué à participer à l'étude et qui ont reçu des données de performance après 1 an, le SDA était de 24 g dans le groupe nalmefen et de 47 g dans le groupe placebo.
Aspiration. Après l'introduction d'une dose orale unique de 18,06 mg, le nalmefen est rapidement absorbé. Cmax dans le plasma sanguin - 16,5 ng / ml - est atteint après environ 1,5 heure. L'exposition (ASC) est de 131 ng · h / ml.
La biodisponibilité absolue du nalmefen après avoir été absorbé est de 41%. L'apport simultané avec des aliments riches en graisses augmente l'exposition totale (ASC) de 30% et Cmax de 50%, tandis que Tmax dans le sang, le plasma augmente de 30 minutes, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement significatif.
Distribution. La liaison des protéines plasmatiques est d'environ 30%. Sembling Vd - environ 3200 l.
Selon les données obtenues au cours de l'étude par tomographie par émission de positons (TEP), après prise unique et répétée de nalmefen à une dose quotidienne de 18,06 mg, la liaison de 94 à 100% des récepteurs est atteinte après 3 heures, ce qui suggère que le nalmefen pénètre facilement à travers le GEB
Biotransformation. Lorsqu'il est pris à l'intérieur, le nalmefen subit un métabolisme important du principal métabolite nalmefène-3-O-glucuronide, principalement sous l'influence de l'isopurgeon UGT2B7 et dans une moindre mesure en raison des isophères de l'UGT1A3 et de l'UGT1A8. Une quantité relativement faible de nalmefen est métabolisée en nornalmephène sous l'influence de l'isopurment CYP3A4 / 5 et du nalmefen-3-O-sulfate par sulfation. Le nornalmefen, à son tour, se transforme en normalmephen-3-O-glucuronide et nornalmefen-3-O-sulfate. Les métabolites n'apportent pas de contribution significative aux effets pharmacodynamiques associés à l'exposition aux récepteurs aux opioïdes chez l'homme, à l'exception du nalmefène-3-O-sulfate, qui a une activité comparable au nalmefen. Cependant, la concentration de nalmefen-3-O-sulfate est inférieure à 10% de la concentration de nalmefen. Pour cette raison, il est peu probable que ce métabolite apporte une contribution significative au développement des effets pharmacologiques du nalmefen.
La conclusion. La liaison au glukuronide est le principal mécanisme qui détermine les clirènes du nalmefen. L'excrétion rénale est le principal moyen d'éliminer le nalmefène et ses métabolites. 54% est excrété avec de l'urine sous forme de nalmefen-3-O-glucuronide, tandis que le nalmefen lui-même et ses autres métabolites sont déterminés dans l'urine en une quantité ne dépassant pas 3% chacun.
La clairance du nalmefen pris par voie orale est de 169 l / h. Fin T1/2 égal à 12,5 heures. Les données sur la distribution, le métabolisme et le retrait du nalmefen indiquent sa clairance hépatique élevée.
Linéarité / non-linéarité. Les produits pharmaceutiques du nalmefen sont de nature linéaire dose-dépendante dans la plage de doses de 18,06 à 72,24 mg. En équilibre, par rapport à l'apport unique de nalmefen, une augmentation de C est observéemax 4,4 fois et l'exposition totale du médicament (ASC0 – τ) 4,3 fois. Aucune différence significative n'a été trouvée dans la pharmacocinétique du nalmefen en fonction du sexe, de l'âge ou de l'origine ethnique. Il a été constaté que la taille corporelle affecte de manière minimale les paramètres pharmacocinétiques du nalmefène (avec l'augmentation de la taille corporelle, la clairance augmente), mais cette différence n'est probablement pas cliniquement significative.
Violation de la fonction des reins. Actuellement, il n'y a pas de données sur la pharmacocinétique du nalmefen pendant l'administration orale chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'introduction de 1 mg de nalmefen chez / chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère a entraîné une augmentation de l'exposition au nalmefen (ajustée pour la dose d'ASCinf) 1,6 fois par rapport aux entités saines. T1/2 porté à 26 heures par rapport aux entités saines.
Violation de la fonction hépatique. Lors de la prise d'une dose unique de 18,06 mg de nalmefen chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de l'exposition au nalmefen a été observée par rapport aux entités saines. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, une augmentation de l'exposition au médicament a été observée 1,5 fois et une diminution de la clairance d'environ 35%. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'exposition a augmenté de 2,9 fois, Cmax 1,7 fois et le dégagement a diminué d'environ 60%. Modifications Tmax et T1/2 n'avait aucune signification clinique dans aucun groupe de patients. Actuellement, il n'y a pas de données sur la pharmacocinétique du nalmefen après administration orale chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Patients âgés. Aucune étude spéciale de la pharmacocinétique du nalmefène après administration orale chez des patients âgés de 65 ans et plus n'a été menée. L'étude avec l'introduction du nalmefen n'a pas révélé de différences significatives de pharmacocinétique entre les groupes d'âge.
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Études d'interaction avec d'autres médicaments in vivo non réalisé.
Selon les données de recherche in vitroIl n'y a aucune raison de supposer une interaction cliniquement significative entre le nalmefen ou ses métabolites et les médicaments soumis au métabolisme avec la participation de la plupart des isopermes CYP450 et UGT ou des vecteurs membranaires. L'utilisation simultanée de médicaments puissants inhibiteurs de l'isoferment UGT2B7 (par exemple, le diclofénac, le fluconazole, l'acétate de médroxiprogestérone, l'acide mélofénamique) peut augmenter considérablement l'exposition au nalmefène. Il est peu probable que l'utilisation rare de ces médicaments en même temps que le naphen entraîne des conséquences cliniquement significatives. Dans le même temps, dans le cas d'une utilisation simultanée prolongée de puissants inhibiteurs de l'isopurge UGT2B7, l'augmentation potentiellement possible de l'exposition au nalmefen ne peut être exclue (voir. "Instructions spéciales"). En conséquence, utilisation simultanée avec des inducteurs UGT (par ex. la dexaméthasone, le phénobarbital, la rifampicine, l'oméprazole) peuvent potentiellement entraîner une diminution de la concentration de nalmefène dans le plasma en dessous du niveau thérapeutique.
Dans le cas de l'utilisation du nalmefen simultanément avec des agonistes opioïdes (par exemple, certains anti-itudinaux, anti-prostudiés, anti-hydroceries et analgésiques opioïdes), une diminution de leur effet thérapeutique peut être observée (voir. "Instructions spéciales").
Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre le nalmefen et l'alcool.
Après avoir utilisé du nalmefen, une légère détérioration des fonctions cognitives et psychomoteurs peut se produire. Cependant, le résultat de la consommation simultanée de naphène et d'alcool n'a pas dépassé la somme des effets de chaque substance utilisée séparément.
L'utilisation simultanée d'alcool et de Lemeng n'empêche pas le développement d'une intoxication alcoolique.