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Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 10.04.2022
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Fludarabin-Teva
La Fludarabine
Traitement de la leucémie lymphocytaire chronique à cellules B (LLC) chez les patients adultes ayant des réserves de moelle osseuse suffisantes.
Le traitement de première ligne par Fludarabine-Teva ne doit être initié que chez les patients adultes présentant une maladie avancée, des stades Iai III/IV (stade Binet C) ou Iai I/II (stade Binet A/B), lorsque le patient présente des symptômes liés à la maladie ou des signes de progression de la maladie.
Traitement de la leucémie lymphocytaire chronique à cellules B (LLC) chez les patients adultes ayant des réserves de moelle osseuse suffisantes.
Le traitement de première ligne par la Fludarabine ne doit être initié que chez les patients adultes présentant une maladie avancée, des stades Iai III/IV (stade Binet C) ou Iai I/II (stade Binet A/B), lorsque le patient présente des symptômes liés à la maladie ou des signes de maladie évolutifs.
Posologie
La dose recommandée est de 25 mg de phosphate de Fludarabine-Tévabine / mÂ2 de surface corporelle administrée quotidiennement pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours par voie intraveineuse. Chaque flacon doit être constitué dans 2 ml d'eau pour injection. Chaque ml de la solution résultante contiendra 25 mg de phosphate de fludarabine-tévabine.
La dose requise (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) de la solution reconstituée est aspirée dans une seringue. Pour l'injection intraveineuse en bolus, cette dose est ensuite diluée dans 10 ml de chlore de sodium à 9 mg / ml (0,9%). Alternativement, pour la perfusion, la dose requise établie dans une seringue peut être diluée dans 100 ml de chlore de sodium 9 mg/ml (0,9%) et perfusée pendant environ 30 minutes.
La durée du traitement dépend du succès du traitement et de la tolérance du médicament.
Chez les patients atteints de LLC, Fludarabin-Teva doit être administré jusqu'à l'obtention de la meilleure réponse (rémission complète ou partielle, généralement 6 cycles), puis le médicament doit être arrêté.
Les patients avec insuffisance rénale
Les doses doivent être ajustées pour les patients ayant une fonction rénale réduite. Si la clarté de la créatinine est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose doit être réduite jusqu'à 50% et une surveillance hématologique étendue doit être utilisée pour évaluer la toxicité.
Le traitement par Fludarabine-Teva est contre-indiqué si la clarté de la créatinine est < 30 ml/min.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique
Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de Fludarabin-Teva chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Dans ce groupe de patients, Fludarabin-Teva doit être utilisé avec prudence.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Fludarabin-Teva chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Par conséquent, Fludarabin-Teva n'est pas recommandé chez les enfants.
Aînés
Mode d'administration
Fludarabin - Teva doit être administré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des antinéoplasiques.
Il est fortement recommandé d'administrer Fludarabin-Teva uniquement par voie intraveineuse. Aucun cas n'a été rapporté dans lequel l'administration paravène de Fludarabine-Teva a entraîné des effets néfastes locaux graves. Cependant, l'administration paraveineuse non intentionnelle doit être évitée.
Précautions à prendre avant de manipuler le médicament
Posologie
La dose requise (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) de la solution reconstituée est aspirée dans une seringue. Pour l'injection intraveineuse en bolus, cette dose est ensuite diluée dans 10 ml de chlore de sodium à 9 mg / ml (0,9%). Alternativement, pour la perfusion, la dose requise établie dans une seringue peut être diluée dans 100 ml de chlore de sodium 9 mg/ml (0,9%) et perfusée pendant environ 30 minutes.
La durée du traitement dépend du succès du traitement et de la tolérance du médicament.
Chez les patients atteints de LLC, la fludarabine doit être administrée jusqu'à l'obtention de la meilleure réponse (rémission complète ou partielle, généralement 6 cycles), puis le médicament doit être arrêté.
Populations particulières
Les patients avec insuffisance rénale
Les doses doivent être ajustées pour les patients ayant une fonction rénale réduite. Si la clarté de la créatinine est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose doit être réduite jusqu'à 50% et une surveillance hématologique étendue doit être utilisée pour évaluer la toxicité.
Le traitement par la fludarabine hne contre-indiqué si la clarté de la créatinine hne < 30 ml/min.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique
Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de ce Médicament chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de la Fludarabine chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Par conséquent, la fludarabine n'est pas recommandée chez les enfants.
Âge
Étant donné que les données relatives à l'utilisation de la Fludarabine chez les personnes âgées (>75 ans) sont limitées, il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration de la Fludarabine chez ces patients.
Mode d'administration
La fludarabine doit être administrée sous la supervision d'un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation du traitement antinéoplasique.
La fludarabine ne doit être administrée que par voie intraveineuse. Aucun cas n'a été rapporté dans lequel l'administration paravène de Fludarabine a entraîné des effets néfastes locaux graves. Cependant, l'administration paraveineuse non intentionnelle doit être évitée.
Précautions à prendre avant de manipuler le médicament
- Insuffisance rénale avec clarté de la créatinine < 30 ml / min.
- Anémie hémolytique décompensée.
- Lactation.
- Insuffisance rénale avec clarté de la créatinine < 30 ml / min.
- Anémie hémolytique décompensée.
- Lactation.
La myélosuppression
Une inhibition médullaire sévère, notamment une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie, a été rapportée chez des patients traités par Fludarabine-Teva. Dans une étude de phase I par voie intraveineuse chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le délai médian jusqu'au nombre de nadir était de 13 jours (intervalle de 3 à 25 jours) pour les granulocytes et de 16 jours (intervalle de 2 à 32 jours) pour les plaques. La plupart des patients présentaient une déficience hématologique à l'inclusion, soit à la suite d'une maladie, soit à la suite d'un traitement myélosuppresseur antérieur.
Une myélosuppression cumulative peut être observée. Bien que la myélosuppression induite par la chimie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de Fludarabine-tévabine nécessite une surveillance hématologique attentive.
Le phosphate de fludarabine-tevabine est un agent antinéoplasique puissant avec des effets secondaires toxiques potentiellement importants. Les patients sous traitement doivent être extrêmement surveillés pour détecter des signes de toxicité hématologique et non hématologique. Une évaluation périodique de la numération globulaire périphérique est recommandée pour détecter le développement d'une anémie, d'une neutropénie et d'une thrombocytopénie.
Plusieurs cas d'hypoplasie médullaire trilinéale ou d'aplasie entraînant une pancytopénie, entraînant parfois la mort, ont été rapportés chez des patients adultes. La durée de cytopénie cliniquement significative dans les cas rapportés a varié d'environ 2 mois à environ 1 an. De ces épisodes sont survenus chez des patients précédemment traités ou non traités.
Comme pour les autres cytotoxiques, il faut être prudent avec le phosphate de fludarabine-tévabine, lorsqu'un prélèvement supplémentaire de cellules souches hématopoïétiques est envisagé.
Immunitaire
Indépendamment de tout antécédent de processus auto-immuns ou de l'état du test de Coombs, des phénomènes auto-immuns potentiellement mortels et parfois mortels ont été rapportés pendant ou après le traitement par Fludarabin-Teva. La majorité des patients présentant une anémie hémolytique ont développé une récidive dans le processus hémolytique après un nouveau traitement par Fludarabine-Teva. Les patients traités par Fludarabine-Teva doivent être extrêmement surveillés pour détecter des signes d'hémolyse.
L'arrêt du traitement par Fludarabin - Teva est recommandé en cas d'hémolyse. La transfusion sanguine (irradiée, voir ci-dessous) et les préparations d'adénocorticoïdes sont les mesures de traitement les plus courantes de l'anémie hémolytique auto-immune.
Neurotoxicité
L'effet de l'administration chronique de Fludarabin-Teva sur le système nerveux central est inconnu. Cependant, les patients ont toléré la dose recommandée, dans certaines études pour des temps de traitement relativement longs (jusqu'à 26 traitements).
Les patients doivent être extrêmement surveillés verser détecter les signes d'effets neurologiques.
Lorsqu'elle a été utilisée à des doses élevées dans des études de dosage variable chez des patients atteints de leucémie aiguë, la Fludarabine-Teva par voie intraveineuse a été associée à des effets neurologiques graves, notamment la cécité, le coma et la mort. Les symptômes sont apparus de 21 à 60 jours après la dernière dose. Cette toxicité sévère du système nerveux central est survenue chez 36% des patients traités par voie intraveineuse à des doses environ quatre fois supérieures (96 mg/mÂ2 / jour pendant 5 à 7 jours) à la dose recommandée. Chez les patients traités à des doses se situant dans la gamme des doses recommandées pour la LLC, une toxicité sévère du système nerveux central est survenue rarement (coma, convulsions et agitation) ou peu fréquemment (confusion).
Dans l'expérience post-commercialisation neurotoxicité a été rapporté pour se produire plus tôt ou plus tard que dans les essais cliniques.
L'administration de Fludarabin - Teva peut être associée à une leucoencéphalopathie (LE), à une leucoencéphalopathie toxique aiguë (ATL) ou à un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS).
Ceux-ci peuvent se produire:
- à la dose recommandée
o lorsque Fludarabin-Teva est administré suivant ou en association avec des médicaments connus pour être associés à l'EL, à l'ATL ou à la RPLS,
o ou lorsque Fludarabin - Teva est administré chez des patients présentant d'autres facteurs de risque tels qu'une irradiation crânienne ou corporelle totale, une transplantation de cellules hématopoïétiques, une maladie du greffon contre l'hôte, une insuffisance rénale ou une encéphalopathie hépatique.
- à des doses supérieures à la dose recommandée
Les symptômes du LE, de l'ATL ou du RPLS peuvent inclure des maux de tête, des nausées et des vomissements, des convulsions, des troubles visuels tels qu'une perte de vision, une altération du sensorium et des troubles neurologiques focaux. Les effets supplémentaires peuvent inclure la névrite optique et la papillite, la confusion, la somnolence, l'agitation, la paraparésie/ quadriparésie, la spasticité musculaire et l'incontinence.
LE / ATL / RPLS peut être irréversible, potentiellement mortel ou mortel.
Chaque fois que LE, ATL ou RPLS est suspecté, le traitement par Fludarabine-Tevabine doit être arrêté. Les patients doivent être surveillés et doivent subir une imagerie cérébrale, de préférence par IRM. Si le diagnostic est confirmé, le traitement par Fludarabine-tevabine doit être définitivement arrêté.
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC présentant une charge tumorale importante. Étant donné que Fludarabin - Teva peut induire une réponse dès la première semaine de traitement, des précautions doivent être prises chez les patients à risque de développer cette complication, et une hospitalisation peut être recommandée pour ces patients pendant le premier traitement.
Maladie du greffon contre l'hôte associée à la transfusion
Une maladie du greffon contre l'hôte associée à la transfusion (réaction des lymphocytes immunocomposés transfusés à l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par Fludarabine-Teva. Une issue fatale à la suite de cette maladie a été rapportée avec une fréquence élevée. Par conséquent, pour minimiser le risque de maladie du greffon contre l'hôte associée à la transfusion, les patients nécessitant une transfusion sanguine et en cours de traitement ou ayant reçu un traitement par Fludarabine-Teva doivent recevoir uniquement du sang irradié.
Le cancer de la peau
Une aggravation ou une flambée de lésions cancéreuses cutanées préexistantes ainsi qu'une nouvelle apparition de cancer de la peau ont été rapportées chez certains patients pendant ou après le traitement par Fludarabine-Teva.
Altération de l'état de santé
Chez les patients présentant une altération de l'état de santé, Fludarabin-Teva doit être administré avec prudence et après un examen attentif du rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique en particulier aux patients présentant une altération sévère de la fonction médullaire (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
Insuffisance rénale
La clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique 2-F-ara-A montré une corrélation avec la clairance de la créatinine, indiquant l'importance de la voie d'extraction rénale pour l'élimination du composé. Les patients ayant une fonction rénale réduite ont montré une exposition corporelle totale accumulée (ASC de 2F-ara-A). Les données cliniques disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sont limitées (clarté de la créatinine < 70 ml/min).
Fludarabin - Teva doit être administré avec prudence chez les patients insuffisants rénaux. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clarté de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la dose doit être réduite jusqu'à 50% et le patient doit être complètement surveillé. Le traitement par Fludarabine-Teva est contre-indiqué si la clarté de la créatinine est < 30 ml/min.
Aînés
Grossesse
Fludarabin-Teva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si cela est clairement nécessaire (par exemple, situation mettant le pronostic vital en danger, aucun autre traitement plus sûr disponible sans compromettre le bénéfice thérapeutique, le traitement ne peut être évité). Il a le potentiel de causer des dommages fœtaux. Les prescripteurs ne peuvent envisager l'utilisation de Fludarabine-Teva que si les bénéfices potentiels justifient les risques potentiels pour le fœtus.
Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par Fludarabine-Teva.
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
Contraception
Les femmes en âge de procréer ou les hommes fertiles doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant et au moins pendant 6 mois après l'arrêt du traitement.
Vaccination
Pendant et après le traitement par Fludarabin-Teva, la vaccination avec des vaccins vivants doit être évitée.
Options de recyclage après le traitement initial par Fludarabine-Teva
Un croisement entre le traitement initial par Fludarabine - Teva et le chlorambucil pour les non-répondants à la Fludarabine-Teva doit être évité car la plupart des patients qui ont été résistants à la Fludarabine-Teva ont montré une résistance au chlorambucil.
Excipient
Chaque flacon de Fludarabin - Teva 50 mg poudre pour solution injectable / perfusion contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg), c'est-à-dire essentiellement "sans sodium".
La myélosuppression
Une inhibition médullaire sévère, notamment une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie, a été rapportée chez des patients traités par la Fludarabine. Dans une étude de phase I par voie intraveineuse chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le délai médian jusqu'au nombre de nadir était de 13 jours (intervalle de 3 à 25 jours) pour les granulocytes et de 16 jours (intervalle de 2 à 32 jours) pour les plaques. La plupart des patients présentaient une déficience hématologique à l'inclusion, soit à la suite d'une maladie, soit à la suite d'un traitement myélosuppresseur antérieur.
Une myélosuppression cumulative peut être observée. Bien que la myélosuppression induite par la chimie soit souvent réversible, l'administration de Fludarabine-Teva nécessite une surveillance hématologique attentive.
Fludarabin - Teva est un agent antinéoplasique puissant avec des effets secondaires toxiques potentiellement importants. Les patients sous traitement doivent être extrêmement surveillés pour détecter des signes de toxicité hématologique et non hématologique. Une évaluation périodique de la numération globulaire périphérique est recommandée pour détecter le développement d'une anémie, d'une neutropénie et d'une thrombocytopénie.
Plusieurs cas d'hypoplasie médullaire trilinéale ou d'aplasie entraînant une pancytopénie, entraînant parfois la mort, ont été rapportés chez des patients adultes. La durée de cytopénie cliniquement significative dans les cas rapportés a varié d'environ 2 mois à environ 1 an. De ces épisodes sont survenus chez des patients précédemment traités ou non traités.
Comme pour les autres cytotoxiques, la Fludarabine-Teva doit être utilisée avec prudence si un prélèvement supplémentaire de cellules souches hématopoïétiques est envisagé.
Immunitaire
Indépendamment de tout antécédent de processus auto-immuns ou de l'état du test de Coombs, des phénomènes auto-immuns potentiellement mortels et parfois mortels ont été rapportés pendant ou après le traitement par la fludarabine. La majorité des patients présentant une anémie hémolytique ont développé une récidive dans le processus hémolytique après un nouveau traitement par la fludarabine. Les patients traités par la fludarabine doivent être extrêmement surveillés pour détecter les signes d'hémolyse.
L'arrêt du traitement par la fludarabine hne recommande en cas d"hémolyse. La transfusion sanguine (irradiée, voir ci-dessous) et les préparations d'adénocorticoïdes sont les mesures de traitement les plus courantes de l'anémie hémolytique auto-immune.
- Insuffisance hépatique
Fludarabin - Teva doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique en raison du risque de toxicité hépatique. Fludarabin-Teva ne doit être administré que si le bénéfice perçu l'emporte sur tout risque potentiel. Ces patients doivent être extrêmement surveillés pour détecter des signes de toxicité accumulés et la posologie doit être modifiée ou le traitement arrêté si indiqué.
Neurotoxicité
L'effet de l'administration chronique de ce médicament sur le système nerveux central hne inconnu. Cependant, les patients ont toléré la dose recommandée, dans certaines études pour des temps de traitement relativement longs (jusqu'à 26 traitements).
Les patients doivent être extrêmement surveillés verser détecter les signes d'effets neurologiques.
Lorsqu'elle a été utilisée à des doses élevées dans des études de dosage chez des patients atteints de leucémie aiguë, la fludarabine intraveineuse a été associée à des effets neurologiques graves, notamment la cécité, le coma et la mort. Les symptômes sont apparus de 21 à 60 jours après la dernière dose. Cette toxicité sévère du système nerveux central est survenue chez 36 % des patients traités par voie intraveineuse à des doses environ quatre fois supérieures (96 mg / m2/ jour pendant 5 - 7 jours) que la dose recommandée. Chez les patients traités à des doses se situant dans la gamme des doses recommandées pour la LLC, une toxicité sévère du système nerveux central est survenue rarement (coma, convulsions et agitation) ou peu fréquemment (confusion).
Dans l'expérience post-commercialisation neurotoxicité a été rapporté pour se produire plus tôt ou plus tard que dans les essais cliniques.
L'administration de fludarabine peut être associée à une leucoencéphalopathie (LE), à une leucoencéphalopathie toxique aiguë (ATL) ou à un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS).
Ceux-ci peuvent se produire:
- à la dose recommandée
- lorsque la fludarabine est administrée après, ou en association avec, des médicaments connus pour être associés à LE, ATL ou RPLS,
- ou lorsque la fludarabine est administrée à des patients présentant d'autres facteurs de risque tels qu'une irradiation crânienne ou corporelle totale, une transplantation de cellules hématopoïétiques, une maladie du greffon contre l'hôte, une insuffisance rénale ou une encéphalopathie hépatique.
- à des doses supérieures à la dose recommandée
Les symptômes du LE, de l'ATL ou du RPLS peuvent inclure des maux de tête, des nausées et des vomissements, des convulsions, des troubles visuels tels qu'une perte de vision, une altération du sensorium et des troubles neurologiques focaux. Les effets supplémentaires peuvent inclure la névrite optique et la papillite, la confusion, la somnolence, l'agitation, la paraparésie/ quadriparésie, la spasticité musculaire et l'incontinence.
LE / ATL / RPLS peut être irréversible, potentiellement mortel ou mortel.
Chaque fois que LE, ATL ou RPLS est suspecté, le traitement par Fludarabine doit être arrêté. Les patients doivent être surveillés et doivent subir une imagerie cérébrale, de préférence par IRM. Si le diagnostic est confirmé, le traitement par la fludarabine doit être définitivement arrêté.
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC présentant une charge tumorale importante. Étant donné que la fludarabine peut induire une réponse dès la première semaine de traitement, des précautions doivent être prises chez les patients à risque de développer cette complication, et une hospitalisation peut être recommandée pour ces patients pendant le premier traitement.
Maladie du greffon contre l'hôte associée à la transfusion
Une maladie du greffon contre l'hôte associée à la transfusion (réaction des lymphocytes immunocomposés transfusés à l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par la fludarabine. Une issue fatale à la suite de cette maladie a été rapportée avec une fréquence élevée. Par conséquent, afin de minimiser le risque de maladie du greffon contre l'hôte associée à la transfusion, les patients nécessitant une transfusion sanguine et en cours de traitement ou ayant reçu un traitement par fludarabine doivent recevoir uniquement du sang irradié.
Le cancer de la peau
L'aggravation ou la flambée de lésions cancéreuses cutanées préexistantes ainsi qu'une nouvelle apparition de cancer de la peau ont été rapportées chez certains patients pendant ou après le traitement par la fludarabine.
Altération de l'état de santé
Chez les patients présentant un état de santé altéré, la fludarabine doit être administrée avec prudence et après un examen attentif du rapport risque/bénéfice. Ceci s'applique en particulier aux patients présentant une altération sévère de la fonction médullaire (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
Insuffisance rénale
La clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique 2-F-ara-A montré une corrélation avec la clairance de la créatinine, indiquant l'importance de la voie d'extraction rénale pour l'élimination du composé. Les patients ayant une fonction rénale réduite ont montré une exposition corporelle totale accumulée (ASC de 2F-ara-A). Les données cliniques disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sont limitées (clarté de la créatinine < 70 ml/min).
La fludarabine doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clarté de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la dose doit être réduite jusqu'à 50% et le patient doit être complètement surveillé. Le traitement par la fludarabine hne contre-indiqué si la clarté de la créatinine hne < 30 ml/min.
Âge
Grossesse
La fludarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf si cela est clairement nécessaire (par exemple, situation mettant la vie en danger, aucun autre traitement plus sûr disponible sans compromettre le bénéfice thérapeutique, le traitement ne peut être évité). Il a le potentiel de causer des dommages fœtaux. Les prescripteurs ne peuvent envisager l'utilisation de la fludarabine que si les avantages potentiels justifient les risques potentiels pour le fœtus.
Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par la fludarabine.
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
Contraception
Les femmes en âge de procréer ou les hommes fertiles doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant et au moins pendant 6 mois après l'arrêt du traitement.
Vaccination
Pendant et après le traitement par Fludarabine, la vaccination avec des vaccins vivants doit être évitée.
Options de recyclage après le traitement initial à la Fludarabine
Un croisement entre le traitement initial par la Fludarabine et le chlorambucil pour les non-répondeurs à la Fludarabine doit être évité car la plupart des patients qui ont été résistants à la Fludarabine ont montré une résistance au chlorambucil.
Excipient
Chaque flacon de Fludarabin - Teva 25 mg/ml solution à diluer pour injection / perfusion contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg), c'est-à-dire essentiellement "sans sodium".
Fludarabin-Teva peut réduire l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, par exemple en raison de la fatigue, de la faiblesse, des troubles visuels, de la confusion, de l'agitation et des convulsions.
La fludarabine peut réduire l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, étant donné que des cas de fatigue, de faiblesse, de troubles visuels, de confusion, d'agitation et de convulsions ont été observés.
Résumé du profil de sécurité
D'après l'expérience acquise lors de l'utilisation de Fludarabine-Teva, les effets indésirables les plus fréquents sont la myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et anémie), l'infection, y compris la pneumonie, la toux, la fièvre, la fatigue, la faiblesse, les nausées, les vomissements et la diarrhée. Les autres événements fréquemment rapportés comprennent des frissons, œdème des nations unies, un malaise, une neuropathie périphérique, des troubles visuels, une anorexie, une mucite, une stomatite et une éruption cutanée. Des infections opportunistes graves sont survenues chez les patients traités par Fludarabine-Teva. Décès comme une conséquence des événements indésirables graves ont été signalés
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau ci-dessous présente les effets irréversibles par classe d'organismes du système MedDRA (SOC MedDRA). Les fréquences sont basées sur les données des essais cliniques indépendants de la relation causale avec Fludarabin-Teva. Les rares effets indésirables ont été principalement identifiés à partir de l'expérience post-commercialisation.
Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire un certain événement irréalisable est signalé. Les synonymes ou les conditions connexes ne sont pas reportoriés, mais doivent également être pris en compte. La représentation à terme des événements irréalisables est basée sur MedDRA version 12.0.
Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Expérience post-commercialisation avec fréquence inconnue
- Troubles du système nerveux
o Hémorragie cérébrale
o Leucoencéphalopathie
o leucoencéphalopathie toxique aiguë
o Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible)
- Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
o Hémorragie pulmonaire
- Rénaux et urinaires troubles
o Cystite hémorragique
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système des nations unies de carte jaune à: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Résumé du profil de sécurité
D'après l'expérience acquise lors de l'utilisation de la Fludarabine, les effets indésirables les plus fréquents sont la myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et anémie), l'infection, y compris la pneumonie, la toux, la fièvre, la fatigue, la faiblesse, les nausées, les vomissements et la diarrhée. Les autres événements fréquemment rapportés comprennent des frissons, œdème des nations unies, un malaise, une neuropathie périphérique, des troubles visuels, une anorexie, une mucite, une stomatite et une éruption cutanée. Des infections opportunistes graves sont survenues chez des patients traités par la Fludarabine. Décès comme une conséquence des événements indésirables graves ont été signalés
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau ci-dessous présente les effets irréversibles par classe d'organismes du système MedDRA (SOC MedDRA). Les fréquences sont basées sur les données des essais cliniques indépendants de la relation causale avec la fludarabine. Les rares effets indésirables ont été principalement identifiés à partir de l'expérience post-commercialisation.
Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire un certain événement irréalisable est signalé. Les synonymes ou les conditions connexes ne sont pas reportoriés, mais doivent également être pris en compte. La représentation à terme des événements irréalisables est basée sur MedDRA version 16.1
Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune à l'adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Des doses élevées de Fludarabine-Teva ont été associées à une leucoencéphalopathie, une leucoencéphalopathie toxique aiguë ou un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS). Les symptômes peuvent inclure des maux de tête, des nausées et des vomissements, des convulsions, des troubles visuels tels qu'une perte de vision, une altération du sensorium et des troubles neurologiques focaux. Les effets supplémentaires peuvent inclure la névrite optique et la papillite, la confusion, la somnolence, l'agitation, la paraparésie/ quadriparésie, la spasticité musculaire, l'incontinence, la toxicité irréversible du système nerveux central caractérisée par une cécité retardée, un coma et la mort. Des doses élevées sont également associées à une thrombocytopénie sévère et à une neutropénie cotisations à la suppression de la moelle osseuse.
Il n'existe pas d'antidote spécifique connu pour le surdosage de Fludarabine-Teva. Le traitement consiste en l'arrêt du médicament et un traitement de soutien.
Des doses élevées de fludarabine ont été associées à une leucoencéphalopathie, une leucoencéphalopathie toxique aiguë ou un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS). Les symptômes peuvent inclure des maux de tête, des nausées et des vomissements, des convulsions, des troubles visuels tels qu'une perte de vision, une altération du sensorium et des troubles neurologiques focaux. Les effets supplémentaires peuvent inclure la névrite optique et la papillite, la confusion, la somnolence, l'agitation, la paraparésie/ quadriparésie, la spasticité musculaire, l'incontinence, la toxicité irréversible du système nerveux central caractérisée par une cécité retardée, un coma et la mort. Des doses élevées sont également associées à une thrombocytopénie sévère et à une neutropénie cotisations à la suppression de la moelle osseuse.
Il n'existe pas d'antidote spécifique connu pour le surdosage de fludarabine. Le traitement consiste en l'arrêt du médicament et un traitement de soutien.
Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, analogues des purines
Code ATC L01B B05
Mécanisme d'action
La fludarabine-Teva contient du phosphate de fludarabine-Tevabine, un analogue nucléotidique fluoré soluble dans l'eau de l'agent antiviral vidarabine, la 9-ß-D-arabinofuranosyladénine (ara-A) qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine désaminase.
Le phosphate de fludarabine-tevabine est rapidement déphosphorylé en 2F-ara-A qui est absorbé par les cellules puis phosphorylé intracellulairement par la désoxycytidine kinase en triphosphate actif, 2F-ara-ATP. Il a été démontré que ce métabolite inhibe la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase α/Î et ε, l'ADN primase et l'ADN ligase inhibant ainsi la synthèse de l'ADN. En outre, une inhibition partielle de l'ARN polymérase II et une réduction conséquente de la synthèse des protéines se produisent.
Bien que certains aspects du mécanisme d'action du 2F-ara-ATP ne soient pas encore clairs, on suppose que les effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à l'inhibition de la croissance cellulaire, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur dominant. En outre, des études in vitro ont montré que l'exposition des lymphocytes de la LLC au 2F-ara-A déclenché une fragmentation étendue de l'ADN et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.
Efficacité clinique et innocuité
Un essai de phase III chez des patients atteints de leucémie lymphocytaire chronique B non traitée précédemment comparant le traitement par Fludarabine-Teva et le chlorambucil (40 mg / mÂ2 q4 semaines) chez 195 et 199 patients respectivement a montré le résultat suivant: taux de réponse globale statistiquement plus élevés et taux de réponse complète après 1st traitement linéaire par Fludarabine-Teva comparé au chlorambucil (61.1% vs. 37.6% et 14.9% vs. 3.4%, respectivement), durée de réponse statistiquement significative plus longue (19 vs. 12.2 mois) et le temps de progression (17 vs. 13.2 mois) pour les patients du groupe Fludarabin-Teva. La survie médiane des deux groupes de patients était de 56.1 mois pour Fludarabin-Teva et 55.1 mois pour chlorambucil, une différence non significative a également été démontrée avec l'état de performance. La proportion de patients ayant présenté des toxines était comparable entre les patients atteints de Fludarabine-Teva (89.7%) et les patients atteints de chlorambucil (89.9%). Bien que la différence dans l'indice global des toxines hématologiques n'ait pas été significative entre les deux groupes de traitement, des proportions significativement plus élevées de patients atteints de Fludarabine-Teva ont présenté des globules blancs (p = 0.0054) et de lymphocytes (p = 0,.0240) toxiques par rapport aux patients atteints de chlorambucil. Les proportions de patients présentant des nausées, des vomissements et des diarrhées étaient significativement plus faibles chez les patients atteints de Fludarabine-Teva (p < 0.0001, p<0.0001, et p=0.0489, respectivement) que les patients chlorambucil. Des toxiques hépatiques ont également été signalées de manière significative (p = 0.0487) moins de proportions de patients dans le groupe Fludarabin - Teva que dans le groupe chlorambucil
Les patients qui répondent initialement à Fludarabin-Teva ont une chance de répondre à nouveau à Fludarabin-Teva en monothérapie.
Un essai randomisé de Fludarabine-Teva vs cyclophosphamide, adriamycine et prednisone (CAP) chez 208 patients atteints de LLC Binet stade B ou C a révélé les résultats suivants dans le sous-groupe de 103 patients précédemment traités: le taux de réponse globale et le taux de réponse complète étaient plus élevés avec Fludarabine-Teva par rapport à CAP (45% contre 26% et 13% contre 6%, respectivement), la durée de réponse et la survie globale étaient similaires avec Fludarabine-Teva et CAP. Au cours de la période de traitement stipulée de 6 mois, le nombre de décès était de 9 (Fludarabine-Teva) contre 4 (CAP).
Des analyses post-hoc utilisant uniquement des données jusqu'à 6 mois après le début du traitement ont révélé une différence entre les courbes de survie de Fludarabine-Teva et de CAP en faveur de CAP dans le sous-groupe de patients prétraités au stade C de Binet.
- Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, analogues des purines
Code ATC L01B B05
Mécanisme d'action
Fludarabin-Teva 25 mg/ml solution à diluer pour injection ou perfusion contiennent Fludarabin-Teva, un analogue nucléotidique fluoré hydrosoluble de l'agent antiviral vidarabine, la 9-ß-D-arabinofuranosyladénine (ara-A) relativement résistant à la désamination par l'adénosine désaminase..
La fludarabine-Teva est rapidement déphosphorylée en 2F-ara-A qui est absorbée par les cellules puis phosphorylée intracellulairement par la désoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP. Il a été démontré que ce métabolite inhibe la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase α/Î et ε, l'ADN primase et l'ADN ligase inhibant ainsi la synthèse de l'ADN. En outre, une inhibition partielle de l'ARN polymérase II et une réduction conséquente de la synthèse des protéines se produisent.
Bien que certains aspects du mécanisme d'action du 2F-ara-ATP ne soient pas encore clairs, on suppose que les effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à l'inhibition de la croissance cellulaire, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur dominant. En outre, des études in vitro ont montré que l'exposition des lymphocytes de la LLC au 2F-ara-A déclenché une fragmentation étendue de l'ADN et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.
Efficacité clinique et innocuité
Un essai de phase III chez des patients atteints de leucémie lymphocytaire chronique B non traitée précédemment comparant le traitement par Fludarabine et chlorambucil (40 mg / mÂ2 q4 semaines) chez 195 et 199 patients respectivement a montré le résultat suivant: des taux de réponse globale plus élevés statistiquement significatifs et des taux de réponse complète après 1st traitement linéaire par la fludarabine comparé au chlorambucil (61.1% vs. 37.6% et 14.9% vs. 3.4%, respectivement), durée de réponse statistiquement significative plus longue (19 vs. 12.2 mois) et le temps de progression (17 vs. 13.2 mois) pour les patients du groupe Fludarabine. La survie médiane des deux groupes de patients était de 56.1 mois pour la fludarabine et 55.1 mois pour chlorambucil, une différence non significative a également été démontrée avec l'état de performance. La proportion de patients ayant déclaré des toxines était comparable entre les patients atteints de fludarabine (89.7%) et les patients atteints de chlorambucil (89.9%). Bien que la différence dans l'indice global des toxines hématologiques n'ait pas été significative entre les deux groupes de traitement, des proportions significativement plus élevées de patients atteints de fludarabine ont présenté des globules blancs (p = 0.0054) et de lymphocytes (p = 0,.0240) toxiques par rapport aux patients atteints de chlorambucil. Les proportions de patients présentant des nausées , des vomissements et des diarrhées étaient significativement plus faibles chez les patients atteints de fludarabine (p < 0.0001, p<0.0001, et p=0.0489, respectivement) que les patients chlorambucil. Des toxiques hépatiques ont également été signalées de manière significative (p = 0.0487) moins de proportions de patients dans le groupe Fludarabine que dans le groupe chlorambucil.
Les patients qui répondent initialement à la Fludarabine ont une chance de répondre à nouveau à la Fludarabine en monothérapie.
Un essai randomisé de Fludarabine contre cyclophosphamide, adriamycine et prednisone (CAP) chez 208 patients atteints de LLC Binet stade B ou C a révélé les résultats suivants dans le sous-groupe de 103 patients précédemment traités: le taux de réponse globale et le taux de réponse complète étaient plus élevés avec la Fludarabine qu'avec la CAP (45% contre 26% et 13% contre 6%, respectivement), la durée de réponse et la survie globale étaient similaires avec la Fludarabine et la CAP. Au cours de la période de traitement stipulée de 6 mois, le nombre de décès était de 9 (Fludarabine) contre 4 (CAP).
Des analyses post-hoc utilisant uniquement des données jusqu'à 6 mois après le début du traitement ont révélé une différence entre les courbes de survie de la Fludarabine et du CAP en faveur du CAP dans le sous-groupe de patients prétraités au stade C de Binet.
Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la Fludarabine-Tevabine (2F-ara-A)
La pharmacocinétique de la Fludarabine-Tevabine (2F-ara-A) a été étudiée après administration intraveineuse par injection rapide en bolus et perfusion à court terme, ainsi qu'après perfusion continue et après administration pérorale de phosphate de Fludarabine-Tevabine (Fludarabine-Teva, 2F-ara-AMP).
Aucune corrélation claire n'a été trouvée entre la pharmacocinétique du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients cancéreux.
Cependant, l'apparition de neutropénie et de modifications de l'hématocrite a indiqué que la cytotoxicité du phosphate de Fludarabine-tévabine déprime l'hématopoïèse de manière dose-dépendante.
Distribution et métabolisme
La 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble de la Fludarabine-Tevabine (2F-ara-A), qui est rapidement et quantitativement déphosphorylée dans l'organisme humain en nucléoside Fludarabine-Tevabine (2F-ara-A).
Un autre métabolite, la 2F-ara-hypoxanthine, qui représente le principal métabolite chez le chien, n'a été observé chez l'homme que dans une mesure mineure.
Après une perfusion unique de 25 mg de 2F-ara-AMP par mÂ2 à des patients atteints de LLC pendant 30 minutes, 2F-ara - A a atteint des concentrations maximales moyennes dans le plasma de 3.5 - 3.7 Î ¼ M à la fin de la perfusion. Les niveaux correspondants de 2F-ara-A après la cinquième dose ont montré une accumulation modérée avec des niveaux maximaux moyens de 4.4 - 4.8 µM en fin de perfusion. Au cours d'un programme de traitement de 5 jours, les taux plasmatiques de 2F-ara-ont augmenté d'un facteur d'environnement 2. Une accumulation de 2F-ara-A sur plusieurs cycles de traitement peut être exclue. Les niveaux postmaximaux se sont décomposés en trois phases de disposition avec une demi-vie initiale d'environ 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures
Une comparaison interstudy de la pharmacocinétique du 2F-ara-A a donné une clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2± 1,2 ml/min/kg) et un volume de distribution moyen (Vss) de 83± 55 l/m2 (2,4± 1,6 l / kg). Les données ont montré une grande variabilité interindividuelle. Après administration intraveineuse et pérorale de phosphate de Fludarabine-Tévabine, les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les zones sous les courbes de temps plasmatiques augmentent linéairement avec la dose, tandis que les demi-vies, la clarté plasmatique et les volumes de distribution restent constants indépendamment de la dose, ce qui indique un comportement linéaire de la dose
Élimination
L'élimination du 2F-ara-A se fait en grande partie par excrétion rénale. 40 à 60% de la dose administrée par voie intraveineuse a été excrétée dans les urines. Des études sur le bilan massif chez des animaux de laboratoire avec Â3H-2F-ara-AMP ont montré une récupération complète des substances radio-marquées dans les urines.
Caractéristiques chez les patients
Les personnes ayant une insuffisance rénale présentaient une clairance corporelle totale réduite, ce qui indique la nécessité d'une réduction de la dose. Les études in vitro avec des protéines plasmatiques humaines n'ont pas révélé de tendance prononcée à la liaison de la protéine 2F-ara-A.
Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de Fludarabine-tévabine
Le 2F-ara-A est activement transporté dans les cellules leucémiques, après quoi il est rephosphorylé fr monophosphate puis en régime triphosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les concentrations maximales de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques de patients atteints de LLC ont été observées à une médiane de 4 heures et ont montré une variation considérable avec une concentration maximale médiane d'environ 20 µM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques étaient toujours considérablement plus élevés que les taux maximaux de 2F-ara-A dans le plasma, ce qui indique une accumulation aux sites cibles. L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques a montré une relation linéaire entre l'exposition extracellulaire au 2F-ara-A (produit de la concentration en 2F-ara-A et de la durée d'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP à partir de cellules cibles a montré des valeurs médianes de demi-vie de 15 et 23 heures
Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2F-ara-A)
La pharmacocinétique de la fludarabine (2F-ara-A) a été étudiée après administration intraveineuse par injection rapide en bolus et perfusion à court terme, ainsi qu'après perfusion continue et après administration pérorale de Fludarabine-Teva (Fludarabine, 2F-ara-AMP).
Aucune corrélation claire n'a été trouvée entre la pharmacocinétique du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients cancéreux.
Cependant, l'apparition de neutropénie et de modifications de l'hématocrite a indiqué que la cytotoxicité de Fludarabine-Teva déprime l'hématopoïèse de manière dose-dépendante.
Distribution et métabolisme
2F-ara-AMP est une prodrogue soluble dans l'eau de la fludarabine (2F-ara-A), qui est rapidement et quantitativement déphosphorylée dans l'organisme humain en nucléoside fludarabine (2F-ara-A).
Un autre métabolite, la 2F-ara-hypoxanthine, qui représente le principal métabolite chez le chien, n'a été observé chez l'homme que dans une mesure mineure.
Après une perfusion unique de 25 mg de 2F-ara-AMP par mÂ2 à des patients atteints de LLC pendant 30 minutes, 2F-ara - A a atteint des concentrations maximales moyennes dans le plasma de 3.5 - 3.7 Î ¼ M à la fin de la perfusion. Les niveaux correspondants de 2F-ara-A après la cinquième dose ont montré une accumulation modérée avec des niveaux maximaux moyens de 4.4 - 4.8 µM en fin de perfusion. Au cours d'un programme de traitement de 5 jours, les taux plasmatiques de 2F-ara-ont augmenté d'un facteur d'environnement 2. Une accumulation de 2F-ara-A sur plusieurs cycles de traitement peut être exclue. Les niveaux postmaximaux se sont décomposés en trois phases de disposition avec une demi-vie initiale d'environ 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.
Une comparaison interstudy de la pharmacocinétique du 2F-ara-A a donné une clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2± 1,2 ml/min/kg) et un volume de distribution moyen (Vss) de 83± 55 l/m2 (2,4± 1,6 l / kg). Les données ont montré une grande variabilité interindividuelle. Après administration intraveineuse et pérorale de Fludarabine-Teva, les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les zones sous les courbes de temps plasmatiques ont augmenté linéairement avec la dose, tandis que les demi-vies, la clarté plasmatique et les volumes de distribution sont restés constants indépendamment de la dose, indiquant un comportement linéaire de la dose.
Élimination
L'élimination du 2F-ara-A se fait en grande partie par excrétion rénale. 40 à 60% de la dose administrée par voie intraveineuse a été excrétée dans les urines. Des études sur le bilan massif chez des animaux de laboratoire avec Â3H-2F-ara-AMP ont montré une récupération complète des substances radio-marquées dans les urines.
Caractéristiques chez les patients
Les personnes ayant une insuffisance rénale présentaient une clairance corporelle totale réduite, ce qui indique la nécessité d'une réduction de la dose. Les études in vitro avec des protéines plasmatiques humaines n'ont pas révélé de tendance prononcée à la liaison de la protéine 2F-ara-A.
Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine
Le 2F-ara-A est activement transporté dans les cellules leucémiques, après quoi il est rephosphorylé fr monophosphate puis en régime triphosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les concentrations maximales de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques de patients atteints de LLC ont été observées à une médiane de 4 heures et ont montré une variation considérable avec une concentration maximale médiane d'environ 20 µM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques étaient toujours considérablement plus élevés que les taux maximaux de 2F-ara-A dans le plasma, ce qui indique une accumulation aux sites cibles. L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques a montré une relation linéaire entre l'exposition extracellulaire au 2F-ara-A (produit de la concentration en 2F-ara-A et de la durée d'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP à partir de cellules cibles a montré des valeurs médianes de demi-vie de 15 et 23 heures.
Agents antinéoplasiques, analogues des purines
Toxicité systémique
Dans les études de toxicité aiguë, des doses uniques de phosphate de Fludarabine-tévabine ont produit des symptômes d'intoxication graves ou la mort à des doses environ deux ordres de grandeur au-dessus de la dose thérapeutique. Comme prévu pour un composé cytotoxique, la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les rêves et les gonades mâles ont été affectés. Chez les patients, des effets indésirables graves ont été observés plus près de la dose thérapeutique recommandée (facteur 3 à 4) et comprenaient une neurotoxicité sévère avec une issue létale en partie.
Les études de toxicité systématique après administration répétée de phosphate de Fludarabine-tévabine ont également montré les effets attendus sur les tissus à prolifération rapide au-dessus d'une dose seuil. La sévérité des manifestations morphologiques augmentait avec les doses et la durée de l'administration, et les changements observés étaient généralement considérés comme réversibles. En principe, l'expérience disponible de l'utilisation thérapeutique de Fludarabin-Teva indique un profil toxicologique comparable chez l'homme, bien que des effets indésirables supplémentaires tels que la neurotoxicité aient été observés chez les patients.
Embryotoxicité
Les résultats des études d'embryotoxicité chez l'animal par voie intraveineuse chez le rat et le lapin ont indiqué un potentiel embryoléthal et tétratogène du phosphate de fludarabine-tévabine qui se manifeste par des malformations squelettiques, une perte de poids fœtale et une perte post-implantation. Compte tenu de la faible marge de sécurité entre les doses tératogènes chez l'animal et la dose thérapeutique chez l'homme, ainsi que par analogie avec d'autres antimétabolites supposés interférer avec le processus de différenciation, l'utilisation thérapeutique de Fludarabine-Teva est associée à un risque pertinent d'effets tératogènes chez l'homme
Potentiel génotoxique, tumorigénicité
Il a été démontré que le phosphate de fludarabine-tevabine causait des dommages à l'ADN dans un test d'échange de chromatides sœurs, induisait des aberrations chromosomiques dans un test cytogénétique in vitro et augmentait le taux de micronoyaux dans le test de micronoyaux de souris in vivo, mais était négatif dans les tests de mutation génétique et dans le test létal dominant chez les souris mâles. Ainsi, le potentiel mutagène a été démontré dans les cellules somatiques mais n'a pas pu être démontré dans les cellules germinales.
L'activité connue du phosphate de Fludarabine-tévabine au niveau de l'ADN et les résultats des tests de mutagène sont à la base de la suspicion d'un potentiel tumorigène. Aucune étude animale portant directement sur la question de la tumorigénicité n'a été menée, car la suspicion d'un risque accru de deuxième tumeur dû au traitement par Fludarabine-Teva ne peut être vérifiée que par des données épidémiologiques.
La tolérance locale
Selon les résultats d'expériences sur des animaux après administration intraveineuse de phosphate de Fludarabine-Tévabine, aucune irritation locale notable ne doit être attendue au site d'injection. Même en cas d'injections mal placées, aucune irritation locale pertinente n'a été observée après l'administration paraveineuse, intra-articulaire et intramusculaire d'une solution aqueuse contenant 7,5 mg de phosphate de Fludarabine-tévabine/ml.
La similitude dans la nature des lésions observées dans le tractus gastro-intestinal après administration intraveineuse ou intragastrique dans des expériences animales soutient l'hypothèse selon laquelle l'infection induite par le phosphate de fludarabine-tevabine est un effet systématique.
Toxicité systémique
Dans les études de toxicité aiguë, des doses uniques de Fludarabine-Teva ont produit des symptômes d'intoxication graves ou la mort à des doses environ deux ordres de grandeur au-dessus de la dose thérapeutique. Comme prévu pour un composé cytotoxique, la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les rêves et les gonades mâles ont été affectés. Chez les patients, des effets indésirables graves ont été observés plus près de la dose thérapeutique recommandée (facteur 3 à 4) et comprenaient une neurotoxicité sévère avec une issue létale en partie.
Les études de toxicité systématique après administration répétée de Fludarabine - Teva ont également montré les effets attendus sur les tissus à prolifération rapide au-dessus d'une dose seuil. La sévérité des manifestations morphologiques augmentait avec les doses et la durée de l'administration, et les changements observés étaient généralement considérés comme réversibles. En principe, l'expérience disponible de l'utilisation thérapeutique de la fludarabine indique un profil toxicologique comparable chez l'homme, bien que des effets indésirables supplémentaires tels que la neurotoxicité aient été observés chez les patients.
Embryotoxicité
Les résultats des études d'embryotoxicité chez l'animal par voie intraveineuse chez le rat et le lapin ont indiqué un potentiel embryoléthal et tétratogène de Fludarabine-Teva qui se manifeste par des malformations squelettiques, une perte de poids fœtale et une perte post-implantation. Compte tenu de la faible marge de sécurité entre les doses tératogènes chez l'animal et la dose thérapeutique chez l'homme, ainsi que par analogie avec d'autres antimétabolites supposés interférer avec le processus de différenciation, l'utilisation thérapeutique de la fludarabine est associée à un risque pertinent d'effets tératogènes chez l'homme.
Potentiel génotoxique, tumorigénicité
Il a été démontré que la fludarabine-Teva causait des dommages à l'ADN dans un test d'échange de chromatides sœurs, induisait des aberrations chromosomiques dans un test cytogénétique in vitro et augmentait le taux de micronoyaux dans le test de micronoyaux de souris in vivo, mais était négatif dans les tests de mutation génétique et dans le test létal dominant chez les souris mâles. Ainsi, le potentiel mutagène a été démontré dans les cellules somatiques mais n'a pas pu être démontré dans les cellules germinales.
L'activité connue de Fludarabin-Teva au niveau de l'ADN et les résultats des tests de mutagène sont à la base de la suspicion d'un potentiel tumorigène. Aucune étude animale portant directement sur la question de la tumorigénicité n'a été menée, car la suspicion d'un risque accru de deuxième tumeur due au traitement par la fludarabine ne peut être vérifiée que par des données épidémiologiques.
La tolérance locale
Selon les résultats d'expériences sur des animaux après administration intraveineuse de Fludarabin-Teva, aucune irritation locale notable ne doit être attendue au site d'injection. Même en cas d'injections mal placées, aucune irritation locale pertinente n'a été observée après l'administration paraveineuse, intra-articulaire et intramusculaire d'une solution aqueuse contenant 7,5 mg de Fludarabine-Teva/ml.
La similitude dans la nature des lésions observées dans le tractus gastro-intestinal après administration intraveineuse ou intragastrique dans des expériences animales soutient l'hypothèse selon laquelle l'infection induite par Fludarabine-Teva est un effet systématique.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Reconstitution
Fludarabin - Teva doit être préparé pour une utilisation parentale en ajoutant aseptiquement de l'eau stérile pour injection. Lorsqu'elle est reconstituée avec 2 ml d'eau stérile pour injection, la poudre doit se dissoudre complètement en 15 secondes ou moins. Chaque ml de la solution résultante contiendra 25 mg de phosphate de Fludarabine-Tévabine, 25 mg de mannitol et d'hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH à 7,7). La plage de pH du produit final est de 7,2 à 8,2.
Dilution
La dose requise (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) est établie dans une seringue.
Pour l'injection intraveineuse en bolus, cette dose est encore diluée dans 10 ml de chlore de sodium 9 mg / ml (0,9%). Alternativement, pour la perfusion, la dose requise peut être diluée dans 100 ml de chlore de sodium 9 mg / ml (0,9%) et infusée pendant environ 30 minutes.
Dans les études cliniques, le produit a été dilué dans 100 ml ou 125 ml d'injection de dextrose à 5% ou de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
Inspection avant utilisation
La solution reconstituée hne claire et incolore. Il doit être inspecté visuellement avant utilisation.
Seules des solutions claires et incolores sans particules doivent être utilisées. Fludarabin-Teva ne doit pas être utilisé en cas de contenu défectueux.
Manipulation et élimination
Fludarabin-Teva ne doit pas être manipulé par le personnel enceinte.
Les procédures de manipulation appropriée doivent être suivies en fonction des exigences locales pour les médicaments cytotoxiques.
Des précautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation de la solution Fludarabin-Teva. L'utilisation de gants en latex et de lunettes de sécurité hne recommandée verser éviter toute exposition en cas de rupture du flacon ou de tout autre dévers accidentel. Si la solution entre en contact avec la peau ou les muqueuses, la zone doit être soigneusement lavée avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, rincez-les abondamment avec de l'eau. L'exposition par inhalation doit être évitée.
Le médicament est à usage unique. Tout médicament non utilisé, tout dévers ou tout déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
- Dilution
La dose requise (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) est établie dans une seringue.
Pour l'injection intraveineuse en bolus, cette dose est encore diluée dans 10 ml de chlore de sodium 9 mg / ml (0,9%). Alternativement, pour la perfusion, la dose requise peut être diluée dans 100 ml de chlore de sodium 9 mg / ml (0,9%) et infusée pendant environ 30 minutes.
Dans les études cliniques, le produit a été dilué dans 100 ml ou 125 ml d'injection de dextrose à 5% ou de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
- Inspection avant utilisation
La solution diluée hne limpide, incolore ou légèrement jaune brunâtre. Il doit être inspecté visuellement avant utilisation.
Seules des solutions claires, incolores ou légèrement jaune brunâtre sans particules doivent être utilisées. Fludarabin-Teva Injection ne doit pas être utilisé en cas de résultat défectueux.
- Manutention et élimination
La fludarabine ne doit pas être traitée par le personnel enceinte.
Les procédures de manipulation appropriée doivent être suivies en fonction des exigences locales pour les médicaments cytotoxiques.
Des précautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation de la solution Fludarabin-Teva. L'utilisation de gants en latex et de lunettes de sécurité hne recommandée verser éviter toute exposition en cas de rupture du flacon ou de tout autre dévers accidentel. Si la solution entre en contact avec la peau ou les muqueuses, la zone doit être soigneusement lavée avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, rincez-les abondamment avec de l'eau. L'exposition par inhalation doit être évitée.
Le médicament est à usage unique. Tout produit inutilisé, dévers ou déchets doit être éliminé conformément aux exigences locales.