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Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 08.04.2022
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Darilin
Chlorhydrate de Valganciclovir
Valcyte est indiqué pour le traitement d'induction et d'entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les patients adultes atteints du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
Valcyte est indiqué pour la prévention de la maladie CMV chez les adultes et les enfants CMV négatifs (âgés de la naissance à 18 ans) qui ont reçu une greffe d'organe solide d'un donneur CMV positif.
Posologie
Attention-Le strict respect des recommandations posologiques est essentiel versez éviter des nations unies surdosage.
Le Valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir après administration orale. valganciclovir oral 900 mg pris deux fois par jour est thérapeutiquement équivalent à ganciclovir intraveineux 5 mg/kg pris deux fois par jour. L'exposition systématique au ganciclovir après administration de valganciclovir en solution buvable à 900 mg est équivalente à celle du valganciclovir en comprimés à 900 mg.
Traitement de la rétinite à cytomégalovirus (CMV)
Les patients adultes
Traitement d'injection de la rétinite CMV
Pour les patients atteints de rétinite à CMV, la dose recommandée est de 900 mg de valganciclovir deux fois par jour pendant en 21 jours. Un traitement d'injection prolongé peut augmenter le risque de toxicité de la moelle osseuse.
Traitement d'entretien de la rétinite CMV:
Après le traitement d'injection, ou chez les patients atteints de rétinite CMV inactive, la dose recommandée est de 900 mg de valganciclovir une fois par jour. Les patients dont la rétinite s'agrave peuvent répéter le traitement d'injection, cependant, il faut tenir compte de la possibilité d'une résistance aux médicaments viraux.
La durée du traitement d'entretien doit être déterminée sur une base individuelle.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Darilin dans le traitement de la rétinite à CMV n'ont pas été établies dans des études cliniques adéquates et bien contrôlées chez des patients pédiatriques.
Prévention de la maladie CMV dans la transplantation d'organes solides
Les patients adultes
Pour les patients transplantés du rein, la dose recommandée est de 900 mg une fois par jour, en commençant dans les 10 jours suivant la transplantation et en continuant jusqu'à 100 jours après la transplantation. La prophylaxie peut être poursuivie jusqu'à 200 jours après la transplantation.
Pour les patients qui ont reçu une greffe d'organe solide autre qu'un rein, la dose recommandée est de 900 mg une fois par jour, en commençant dans les 10 jours suivant la transplantation et en continuant jusqu'à 100 jours après la transplantation.
Population pédiatrique
Chez les patients pédiatriques greffés d'organismes solides, âgés de la naissance, qui sont à risque de développer une maladie du CMV, la dose quotidienne recommandée de Darilin est basée sur la surface corporelle (BSA) et la clarté de la créatinine (Clcr) dérivées de la formule de Schwartz (ClcrS), et est calculée à l'aide de l'équation ci-dessous:
Dose pédiatrique (mg) = 7 x BSA x ClcrS (voir la formule BSA de Mosteller et la formule de clairance de la créatinine de Schwartz ci-dessous).
Si la clairance calculée de la créatinine de Schwartz dépasse 150 mL / min / 1,73 m2 puis une valeur maximale de 150 mL / min / 1,73 m2 doit être utilisé dans l'équation:
où k = 0,45 * pour les patients âgés de < 2 ans, 0,55 pour les garçons âgés de 2 à < 13 ans et les filles âgées de 2 à 16 ans, et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans. Se référer à la posologie chez l'adulte pour les patients âgés de plus de 16 ans.
Les valeurs k fournies sont basées sur la méthode Jaffe de mesure de la créatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque des méthodes enzymatiques sont utilisées.
* Pour les sous-populations appropriées, un abaissement de la valeur k peut également être nécessaire (par exemple chez les enfants ayant un faible poids à la naissance).
Pour les patients pédiatriques transplantés, la dose quotidienne recommandée de mg (7 x BSA x ClcrS) doit commencer dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu'à 200 jours après la transplantation.
Pour les patients pédiatriques ayant reçu une greffe d'organe solide autre qu'un rein, la dose quotidienne recommandée de mg (7x BSA x ClcrS) doit commencer dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu'à 100 jours après la transplantation.
Toutes les doses calculées doivent être arrondies à l'augmentation de 25 mg la plus proche pour la dose réelle livrable. Si la dose calculée dépasse 900 mg, une dose maximale de 900 mg doit être administrée. La solution buvable est la formulation préférée car elle offre la possibilité d'administrer une dose calculée selon la formule ci-dessus, cependant, Darilin comprimés pelliculés peuvent être utilisés si les doses calculées sont dans les 10% des doses de comprimés disponibles, et le patient est capable d'avaler des comprimés. Par exemple, si la dose calculée hne comprend entre 405 mg et 495 mg, onu comprimé de 450 mg peut être pris.
Il est recommandé de surveiller régulièrement les taux sérieux de créatinine et d'évaluer les changements de taille et de poids corporel et d'adapter la dose le cas échéant pendant la période de prophylaxie.
Instructions spéciales de dosage
Population pédiatrique
La posologie des patients SOT pédiatriques est individualisée en fonction de la fonction rénale du patient et de sa surface corporelle.
Les patients âgés:
L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies chez cette population de patients. Aucune étude n'a été menée chez des adultes de plus de 65 ans. La clairance rénale diminuant avec l'âge, Darilin doit être administré aux patients âgés en tenant particulièrement compte de leur état rénal (voir tableau ci-dessous).
Les patients avec insuffisance rénale
Les taux sérieux de créatinine ou la clairance estimée de la créatinine doivent être surveillés attentivement. Un ajustement posologique est nécessaire en fonction de la clarté de la créatinine, comme indiqué dans le tableau ci-dessous.
Une clarté de la créatinine estimée (ml / min ) peut être liée à la créatinine sérique par les formules suivantes:
Pour les femmes = 0,85 Ã-valeur masculin
Patients sous hémodialyse:
L'onu ajustement posologique est nécessaire pour les patients sous hémodialyse (Clarté de la créatinine <10 ml / min) et une recommandation posologique hne donnée dans le tableau ci-dessus.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité de Darilin n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Patients atteints de leucopénie sévère, neutropénie, anémie, thrombocytopénie et pancytopénie:
Mode d'administration
Darilin est administré par voie orale et, dans la mesure du possible, doit être pris avec de la nourriture.
Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer le médicament
Darilin en poudre pour solution buvable nécessite une reconstitution avant administration orale.6.
Attention-Le strict respect des recommandations posologiques est essentiel versez éviter des nations unies surdosage.
La dariline est rapidement et largement métabolisée en ganciclovir après administration orale. Darilin Orale 900 mg deux fois par jour est thérapeutiquement équivalent à ganciclovir intraveineux 5 mg/kg deux fois par jour.
Posologie
Traitement du cytomégalovirus (CMV) rétinite
Les patients adultes
Traitement d'injection de la rétinite CMV:
Pour les patients atteints de rétinite CMV active, la dose recommandée est de 900 mg de Darilin (deux comprimés de Darilin) deux fois par jour pendant 21 jours et, dans la mesure du possible, prise avec de la nourriture. Un traitement d'injection prolongé peut augmenter le risque de toxicité de la moelle osseuse.
Traitement d'entretien de la rétinite CMV:
Après le traitement d'injection, ou chez les patients atteints de rétinite CMV inactive, la dose recommandée est de 900 mg de Darilin (deux comprimés de Darilin) une fois par jour et, dans la mesure du possible, prise avec de la nourriture. Les patients dont la rétinite s'agrave peuvent répéter le traitement d'injection, cependant, il faut tenir compte de la possibilité d'une résistance aux médicaments viraux.
La sécurité et l'efficacité de Darilin dans le traitement de la rétinite à CMV n'ont pas été établies dans des études cliniques adéquates et bien contrôlées chez des patients pédiatriques.
Prévention de la maladie CMV dans la transplantation d'organes solides:
Les patients adultes
Pour les patients transplantés du rein, la dose recommandée est de 900 mg (deux comprimés de Darilin) une fois par jour, en commençant dans les 10 jours suivant la transplantation et en continuant jusqu'à 100 jours après la transplantation. La prophylaxie peut être poursuivie jusqu'à 200 jours après la transplantation.
Pour les patients qui ont reçu une greffe d'organe solide autre qu'un rein, la dose recommandée est de 900 mg (deux comprimés de Darilin) une fois par jour, en commençant dans les 10 jours suivant la transplantation et en continuant jusqu'à 100 jours après la transplantation.
Population pédiatrique
Chez les patients pédiatriques greffés d'organismes solides, âgés de la naissance, qui sont à risque de développer une maladie du CMV, la dose quotidienne recommandée de Darilin est basée sur la surface corporelle (BSA) et la clairance de la créatinine (dérivée de la formule de Schwartz (CrCLS), et est calculée à l'aide de l'équation ci-dessous:
Dose pédiatrique (mg) = 7 x BSA x CrCLS (voir la formule BSA de Mosteller et la formule de clairance de la créatinine de Schwartz ci-dessous).
Si la clairance calculée de la créatinine de Schwartz dépasse 150 ml / min / 1,73 m2 puis une valeur maximale de 150 ml / min / 1,73 m2 doit être utilisé dans l'équation:
Le taux de créatinine sérique (mg / dl)
où k = 0,45 * pour les patients âgés de < 2 ans, 0,55 pour les garçons âgés de 2 à < 13 ans et les filles âgées de 2 à 16 ans, et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans. Se référer à la posologie chez l'adulte pour les patients âgés de plus de 16 ans.
Les valeurs k fournies sont basées sur la méthode Jaffe de mesure de la créatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque des méthodes enzymatiques sont utilisées.
* Pour les sous-populations appropriées, un abaissement de la valeur k peut également être nécessaire (par exemple chez les enfants ayant un faible poids à la naissance).
Pour les patients pédiatriques transplantés, la dose quotidienne recommandée de mg (7 x BSA x CrCLS) doit commencer dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu'à 200 jours après la transplantation.
Pour les patients pédiatriques ayant reçu une greffe d'organe solide autre qu'un rein, la dose quotidienne recommandée de mg (7x BSA x CrCLS) doit commencer dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu'à 100 jours après la transplantation.
Toutes les doses calculées doivent être arrondies à l'augmentation de 25 mg la plus proche pour la dose réelle livrable. Si la dose calculée dépasse 900 mg, une dose maximale de 900 mg doit être administrée. Une solution buvable est la formulation préférée puisqu'elle fournit la capacité d'administrer une dose calculée selon la formule ci-dessus, cependant, des comprimés de Darilin peuvent être employés si les doses calculées sont dans 10% des doses disponibles de comprimé, et le patient est capable d'avaler des comprimés. Par exemple, si la dose calculée hne comprend entre 405 mg et 495, onu comprimé de 450 mg peut être pris.
Il est recommandé de surveiller régulièrement les taux sérieux de créatinine et d'évaluer les changements de taille et de poids corporel et d'adapter la dose le cas échéant pendant la période de prophylaxie.
Instructions spéciales de dosage
Insuffisance rénale
Les taux sérieux de créatinine ou la clarté de la créatinine doivent être surveillés attentivement. Un ajustement posologique est nécessaire en fonction de la clarté de la créatinine, comme indiqué dans le tableau ci-dessous.
Une clarté de la créatinine estimée (ml / min ) peut être liée à la créatinine sérique par les formules suivantes:
Pour les femmes = 0,85 x valeur mâle
Patients sous hémodialyse:
Pour les patients sous hémodialyse (ClCr < 10 ml / min), une recommandation posologique ne peut être administrée. Darilin ne doit donc pas être utilisé chez ces patients.
Insuffisance hépatique:
La sécurité et l'efficacité de Darilin n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Population pédiatrique:
La posologie des patients SOT pédiatriques est individualisée en fonction de la fonction rénale du patient, de sa longueur et de son poids.
Les patients âgés:
L'innocuité et l'efficacité de Darilin n'ont pas été établies chez cette population de patients.
Patients atteints de leucopénie sévère, neutropénie, anémie, thrombocytopénie et pancytopénie:
En cas de détérioration significative du nombre de cellules sanguines au cours du traitement par Darilin, un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une interruption de dose doit être envisagé.
Mode d'administration
Les comprimés de Darilin sont administrés par voie orale et, dans la mesure du possible, doivent être pris avec de la nourriture.
Pour les patients pédiatriques qui ne peuvent pas avaler les comprimés de Darilin, d'autres formulations, qui peuvent être disponibles, doivent être utilisées.
Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer le médicament
Les comprimés ne doivent pas être cassés ou effacés. Étant donné que la dariline est considérée comme un tétratogène potentiel et cancérogène chez l'homme, il faut être prudent lors de la manipulation de comprimés cassés. Évitez le contact direct des comprimés cassés ou effacés avec la peau ou les muqueuses. Si un tel contact se produit, laver soigneusement avec de l'eau et du savon, rincer soigneusement les yeux avec de l'eau stérile ou de l'eau pure si l'eau stérile n'est pas disponible.
Posologie
Attention-Le strict respect des recommandations posologiques est essentiel versez éviter des nations unies surdosage.
Le Valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir après administration orale. valganciclovir oral 900 mg b. i. d. est thérapeutiquement équivalent au ganciclovir intraveineux 5 mg / kg b. i. d.
Traitement du cytomégalovirus (CMV) rétinite
Les patients adultes
Traitement d'injection de la rétinite CMV
Pour les patients atteints de rétinite CMV active, la dose recommandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de Valcyte 450 mg) deux fois par jour pendant 21 jours et, dans la mesure du possible, prise avec de la nourriture. Un traitement d'injection prolongé peut augmenter le risque de toxicité de la moelle osseuse.
Traitement d'entretien de la rétinite CMV:
Après le traitement d'injection, ou chez les patients atteints de rétinite CMV inactive, la dose recommandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de Valcyte 450 mg) une fois par jour et, dans la mesure du possible, prise avec de la nourriture. Les patients dont la rétinite s'agrave peuvent répéter le traitement d'injection, cependant, il faut tenir compte de la possibilité d'une résistance aux médicaments viraux.
La durée du traitement d'entretien doit être déterminée sur une base individuelle.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Valcyte dans le traitement de la rétinite à CMV n'ont pas été établies dans des études cliniques adéquates et bien contrôlées chez des patients pédiatriques.
Prévention de la maladie CMV dans la transplantation d'organes solides
Les patients adultes
Pour les patients transplantés du rein, la dose recommandée est de 900 mg (deux comprimés de Valcyte 450 mg) une fois par jour, en commençant dans les 10 jours suivant la transplantation et en continuant jusqu'à 100 jours après la transplantation. La prophylaxie peut être poursuivie jusqu'à 200 jours après la transplantation.
Pour les patients qui ont reçu une greffe d'organe solide autre qu'un rein, la dose recommandée est de 900 mg (deux comprimés de Valcyte 450 mg) une fois par jour, en commençant dans les 10 jours suivant la transplantation et en continuant jusqu'à 100 jours après la transplantation.
Dans la mesure du possible, les comprimés doivent être pris avec de la nourriture.
Population pédiatrique
Chez les patients pédiatriques greffés d'organismes solides, âgés de la naissance, qui sont à risque de développer une maladie du CMV, la dose quotidienne recommandée de Valcyte est basée sur la surface corporelle (BSA) et la clarté de la créatinine (Clcr) dérivées de la formule de Schwartz (ClcrS), et est calculée à l'aide de l'équation ci-dessous:
Dose pédiatrique (mg) = 7 x BSA x ClcrS (voir la formule BSA de Mosteller et la formule de clairance de la créatinine de Schwartz ci-dessous).
Si la clairance calculée de la créatinine de Schwartz dépasse 150 mL / min / 1,73 m2 puis une valeur maximale de 150 mL / min / 1,73 m2 doit être utilisé dans l'équation:
où k = 0,45 * pour les patients âgés de < 2 ans, 0,55 pour les garçons âgés de 2 à < 13 ans et les filles âgées de 2 à 16 ans, et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans. Se référer à la posologie chez l'adulte pour les patients âgés de plus de 16 ans.
Les valeurs k fournies sont basées sur la méthode Jaffe de mesure de la créatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque des méthodes enzymatiques sont utilisées.
* Pour les sous-populations appropriées, un abaissement de la valeur k peut également être nécessaire (par exemple chez les enfants ayant un faible poids à la naissance).
Pour les patients pédiatriques transplantés, la dose quotidienne recommandée de mg (7 x BSA x ClcrS) doit commencer dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu'à 200 jours après la transplantation.
Pour les patients pédiatriques ayant reçu une greffe d'organe solide autre qu'un rein, la dose quotidienne recommandée de mg (7x BSA x ClcrS) doit commencer dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu'à 100 jours après la transplantation.
Toutes les doses calculées doivent être arrondies à l'augmentation de 25 mg la plus proche pour la dose réelle livrable. Si la dose calculée dépasse 900 mg, une dose maximale de 900 mg doit être administrée. La solution buvable est la formulation préférée car elle permet d'administrer une dose calculée selon la formule ci-dessus, cependant, les comprimés pelliculés de Valcyte peuvent être utilisés si les doses calculées sont inférieures à 10% des doses disponibles et que le patient est capable d'avaler des comprimés. Par exemple, si la dose calculée hne comprend entre 405 mg et 495 mg, onu comprimé de 450 mg peut être pris.
Il est recommandé de surveiller régulièrement les taux sérieux de créatinine et d'évaluer les changements de taille et de poids corporel et d'adapter la dose le cas échéant pendant la période de prophylaxie.
Instructions spéciales de dosage
Population pédiatrique:
La posologie des patients SOT pédiatriques est individualisée en fonction de la fonction rénale du patient et de sa surface corporelle.
Les patients âgés:
L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies chez cette population de patients. Aucune étude n'a été menée chez des adultes de plus de 65 ans. La clairance rénale diminuant avec l'âge, Valcyte doit être administré aux patients âgés en tenant particulièrement compte de leur état rénal (voir tableau ci-dessous).
Les patients avec insuffisance rénale:
Les taux sérieux de créatinine ou la clairance estimée de la créatinine doivent être surveillés attentivement. Un ajustement posologique est nécessaire en fonction de la clarté de la créatinine, comme indiqué dans le tableau ci-dessous.
Une clarté de la créatinine estimée (ml / min ) peut être liée à la créatinine sérique par les formules suivantes:
Pour les femmes = 0,85 Ã-valeur masculin
Patients sous hémodialyse:
Pour les patients sous hémodialyse (Clcr < 10 ml / min), une recommandation posologique ne peut être administrée. Ainsi, les comprimés pelliculés de Valcyte ne doivent pas être utilisés chez ces patients.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique:
La sécurité et l'efficacité des comprimés de Valcyte n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Patients atteints de leucopénie sévère, neutropénie, anémie, thrombocytopénie et pancytopénie:
En cas de détérioration significative du nombre de cellules sanguines au cours du traitement par Valcyte, un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une interruption de dose doit être envisagé.
Mode d'administration
Valcyte est administré par voie orale et, dans la mesure du possible, doit être pris avec de la nourriture.
Pour les patients pédiatriques qui ne peuvent pas avaler Valcyte comprimés pelliculés, Valcyte poudre pour solution buvable peut être administré.
Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer le médicament
Les comprimés ne doivent pas être cassés ou effacés. Étant donné que Valcyte est considéré comme un tétratogène potentiel et cancérogène chez l'homme, il convient de faire preuve de prudence lors de la manipulation de comprimés cassés. Évitez le contact direct des comprimés cassés ou effacés avec la peau ou les muqueuses. Si un tel contact se produit, laver soigneusement avec de l'eau et du savon, rincer soigneusement les yeux avec de l'eau stérile ou de l'eau pure si l'eau stérile n'est pas disponible.
Darilin hne contre-indiqué pendant de l'allégement.
En raison de la similitude de la structure chimique de Darilin et de celle de l'aciclovir et du valaciclovir, une réaction d'hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. Par conséquent, Darilin est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'aciclovir et au valaciclovir.
Darilin hne contre-indiqué pendant de l'allégement.
Valcyte hne contre-indiqué pendant de l'allitement .
Hypersensibilité croisée
En raison de la similitude de la structure chimique du ganciclovir et de celle de l'aciclovir et du penciclovir, une réaction d'hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. La prudence doit donc être de mise lors de la prescription de Darilin à des patients présentant une hypersensibilité connue à l'aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs promédicaments, respectivement le valaciclovir ou le famciclovir).
Précautions à prendre avant manipulation
En raison du caractère tératogène, la poudre de Darilin et la solution reconstituée doivent être manipulées avec prudence. L'inhalation doit être évitée. Si la poudre ou la solution entrent en contact direct avec la peau, la zone doit être soigneusement lavée avec de l'eau et du savon. Si la solution pénètre dans l'œil, l'œil doit être lavé avec de l'eau immédiatement.
Mutagénicité, tératogénicité, cancérogénicité, fécondité et la contraception
Avant l'initiation du traitement par le valganciclovir, les patients doivent être informés des risques potentiels pour le fœtus. Dans les études animales, le ganciclovir s'est avéré mutagène, tétratogène, aspermatogène et cancérigène, et un suppresseur de la fécondité féminine. La dariline doit donc être considérée comme un tétratogène et un cancérogène potentiels chez l'homme pouvant causer des malformations congénitales et des cancers. Il est également considéré comme probable que la dariline provoque une inhibition temporaire ou permanente de la spermatogenèse. Les femmes en âge de procréer doivent être avisées d'utiliser une contraception efficace pendant et pendant au moins 30 jours après le traitement. Les hommes doivent être avisés de pratiquer une contraception barrière pendant le traitement, et pendant au moins 90 jours par la suite, à moins qu'il ne soit certain que la partenaire féminine ne risque pas de grossesse
Le Valganciclovir a le potentiel de provoquer une cancérogénicité et une toxicité pour la reproduction à long terme.
La myélosuppression
Une leucopénie sévère, une neutropénie, une anémie, une thrombocytopénie, une pancytopénie, une insuffisance médullaire et une anémie aplasique ont été observées chez les patients traités par Darilin (et ganciclovir). Le traitement ne doit pas être initié si le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 500 cellules/μl, ou si le nombre de plaques est inférieur à 25000/μl, ou si le taux d'hémoglobine est inférieur à 8g/dl.
Lors de l'extension de la prophylaxie au-delà de 100 jours, le risque possible de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris en compte.
Darilin doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une cytopénie hématologique préexistante ou des antécédents de cytopénie hématologique liée au médicament et chez les patients recevant une radiothérapie.
Il est recommande de surveiller régulièrement la numération globale complète et la numération plaquettaire pendant le traitement. Une surveillance hématologique accrue peut être justifiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale et en pédiatrie, au minimum chaque fois que le patient se rend à la clinique de transplantation. Chez les patients présentant une leucopénie sévère, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombocytopénie, il est recommandé d'envisager un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une interruption posologique.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, des ajustements posologiques basés sur la clarté de la créatinine sont nécessaires.
Utilisation avec d'autres médicaments
Des convulsions ont été rapportées chez des patients prenant de l'imipénem-cilastatine et du ganciclovir. Darilin ne doit pas être utilisé en concomitance avec l'imipénem-cilastatine, sauf si les avantages potentiels l'emportent sur les risques potentiels.
Les patients traités par la Dariline et (a) la didanosine, (b) des médicaments connus pour être myélosuppresseurs (par exemple la zidovudine), ou (c) des substances affectant la fonction rénale, doivent être extrêmement surveillés pour détecter tout signe de toxicité supplémentaire.
Un régime alimentaire contrôlé
Chez les patients suivant un régime contrôlé par le sodium, ce médicament contient au total 0,188 mg/ml de sodium.
Avant l'initiation du traitement par Darilin, les patients doivent être informés des risques potentiels pour le fœtus. Dans les études animales, le ganciclovir s'est avéré mutagène, tétratogène, aspermatogène et cancérigène, et un suppresseur de la fécondité féminine. La dariline doit donc être considérée comme un tétratogène et un cancérogène potentiels chez l'homme pouvant causer des malformations congénitales et des cancers. Il est également considéré comme probable que la dariline provoque une inhibition temporaire ou permanente de la spermatogenèse. Les femmes en âge de procréer doivent être avisées d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Les hommes doivent être avisés de pratiquer une contraception barrière pendant le traitement, et pendant au moins 90 jours par la suite, à moins qu'il ne soit certain que la partenaire féminine ne risque pas de grossesse
La dariline a le potentiel de provoquer une cancérogénicité et une toxicité pour la reproduction à long terme.
Une leucopénie sévère, une neutropénie, une anémie, une thrombocytopénie, une pancytopénie, une dépression médullaire et une anémie aplasique ont été observées chez les patients traités par Darilin (et ganciclovir). Le traitement ne doit pas être initié si le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 500 cellules/μl, ou si le nombre de plaques est inférieur à 25000/μl, ou si le taux d'hémoglobine est inférieur à 8 g/dl.
Lors de l'extension de la prophylaxie au-delà de 100 jours, le risque possible de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris en compte.
Darilin doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une cytopénie hématologique préexistante ou des antécédents de cytopénie hématologique liée au médicament et chez les patients recevant une radiothérapie.
Il est recommande de surveiller régulièrement la numération globale complète et la numération plaquettaire pendant le traitement. Une surveillance hématologique accrue peut être justifiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale et en pédiatrie, au minimum chaque fois que le patient se rend à la clinique de transplantation. Chez les patients présentant une leucopénie sévère, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombocytopénie, il est recommandé d'envisager un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une interruption posologique.
La biodisponibilité du ganciclovir après une dose unique de 900 mg de Darilin est d'environ 60%, contre environ 6% après l'administration de 1000 mg de ganciclovir par voie orale (sous forme de gélules). Une exposition excessive au ganciclovir peut être associée à des effets irréversibles potentiellement mortels. Par conséquent, le respect attentif des recommandations posologiques est conseillé lors de l'installation du traitement, lors du passage du traitement d'injection au traitement d'entretien et chez les patients qui peuvent passer du ganciclovir oral au Darilin car la Darilin ne peut pas être substituée aux capsules de ganciclovir sur une base individuelle. Les patients qui passent de gélules de ganciclovir doivent être informés du risque de surdosage s'ils prennent plus que le nombre prescrit de comprimés de Darilin
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, des ajustements posologiques basés sur la clarté de la créatinine sont nécessaires.
Darilin ne doit pas être utilisé chez les patients sous hémodialyse.
Des convulsions ont été rapportées chez des patients prenant de l'imipénem-cilastatine et du ganciclovir. Darilin ne doit pas être utilisé en concomitance avec l'imipénem-cilastatine, sauf si les avantages potentiels l'emportent sur les risques potentiels.
Les patients traités par Darilin et (a) didanosine, (b) des médicaments connus pour être myélosuppresseurs (par exemple zidovudine), ou (c) des substances affectant la fonction rénale, doivent être extrêmement surveillés pour détecter tout signe de toxicité supplémentaire.
Hypersensibilité croisée
En raison de la similitude de la structure chimique du ganciclovir et de celle de l'aciclovir et du penciclovir, une réaction d'hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. La prudence doit donc être de mise lors de la prescription de Valcyte à des patients présentant une hypersensibilité connue à l'aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs promédicaments, respectivement le valaciclovir ou le famciclovir).
Mutagénicité, tératogénicité, cancérogénicité, fécondité et la contraception
Avant l'initiation du traitement par le valganciclovir, les patients doivent être informés des risques potentiels pour le fœtus. Dans les études animales, le ganciclovir s'est avéré mutagène, tétratogène, aspermatogène et cancérigène, et un suppresseur de la fécondité féminine. Valcyte doit donc être considéré comme un tétratogène et un cancérogène potentiels chez l'homme pouvant causer des malformations congénitales et des cancers. Il est également considéré comme probable que Valcyte provoque une inhibition temporaire ou permanente de la spermatogenèse. Les femmes en âge de procréer doivent être avisées d'utiliser une contraception efficace pendant et pendant au moins 30 jours après le traitement. Les hommes doivent être avisés de pratiquer une contraception barrière pendant le traitement, et pendant au moins 90 jours par la suite, à moins qu'il ne soit certain que la partenaire féminine ne risque pas de grossesse
Le Valganciclovir a le potentiel de provoquer une cancérogénicité et une toxicité pour la reproduction à long terme.
La myélosuppression
Lors de l'extension de la prophylaxie au-delà de 100 jours, le risque possible de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris en compte.
Valcyte doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une cytopénie hématologique préexistante ou des antécédents de cytopénie hématologique liée au médicament et chez les patients recevant une radiothérapie.
Il est recommande de surveiller régulièrement la numération globale complète et la numération plaquettaire pendant le traitement. Une surveillance hématologique accrue peut être justifiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale et en pédiatrie, au minimum chaque fois que le patient se rend à la clinique de transplantation. Chez les patients présentant une leucopénie sévère, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombocytopénie, il est recommandé d'envisager un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une interruption posologique.
Différence de biodisponibilité avec le ganciclovir oral
La biodisponibilité du ganciclovir après une dose unique de 900 mg de valganciclovir est d'environ 60%, contre environ 6% après l'administration de 1000 mg de ganciclovir par voie orale (sous forme de gélules). Une exposition excessive au ganciclovir peut être associée à des effets irréversibles potentiellement mortels. Par conséquent, le respect attentif des recommandations posologiques est conseillé lors de l'installation du traitement, lors du passage du traitement d'injection au traitement d'entretien et chez les patients qui peuvent passer du ganciclovir oral au valganciclovir car Valcyte ne peut pas être substitué aux capsules de ganciclovir sur une base individuelle. Les patients qui passent de gélules de ganciclovir doivent être informés du risque de surdosage s'ils prennent plus que le nombre prescrit de comprimés de Valcyte.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, des ajustements posologiques basés sur la clarté de la créatinine sont nécessaires.
Les comprimés pelliculés de Valcyte ne doivent pas être utilisés chez les patients sous hémodialyse.
Utilisation avec d'autres médicaments
Des convulsions ont été rapportées chez des patients prenant de l'imipénem-cilastatine et du ganciclovir. Valcyte ne doit pas être utilisé en association avec l'imipénem-cilastatine, sauf si les bénéfices potentiels l'emportent sur les risques potentiels.
Les patients traités par Valcyte et (a) didanosine, (b) des médicaments connus pour être myélosuppresseurs (par exemple zidovudine), ou (c) des substances affectant la fonction rénale, doivent être extrêmement surveillés pour détecter tout signe de toxicité supplémentaire.
Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée.
Des convulsions, des étourdissements et une confusion ont été rapportés lors de l'utilisation de Darilin et/ou du ganciclovir. S'ils se produisent, de tels effets peuvent affecter la capacité du patient à conduire et à faire fonctionner des machines.
Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée.
Des convulsions, une sédation, des étourdissements, une ataxie et/ou une confusion ont été rapportés lors de l'utilisation de Darilin et/ou du ganciclovir. S'ils se produisent, de tels effets peuvent affecter les tâches nécessaires de la vigilance, y compris la capacité du patient à conduire et à faire fonctionner des machines.
Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée.
Des convulsions, des vertiges et une confusion ont été rapportés lors de l'utilisation de Valcyte et/ou de ganciclovir. S'ils se produisent, de tels effets peuvent affecter les tâches nécessaires de la vigilance, y compris la capacité du patient à conduire et à faire fonctionner des machines.
des nations unies Résumé du profil de sécurité
Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir après administration orale. Les effets indésirables connus pour être associés à l'utilisation du ganciclovir peuvent être attendus avec le valganciclovir. Tous les effets indésirables observés dans les études cliniques sur le valganciclovir ont déjà été observés avec le ganciclovir. Par conséquent, les effets indésirables rapportés avec le ganciclovir par voie intraveineuse ou orale (la formulation n'est plus disponible) ou avec le valganciclovir sont inclus dans le tableau des effets indésirables ci-dessous.
Les fréquences présentées dans le tableau des effets indésirables proviennent d'une population groupée de patients (n=1704) recevant un traitement d'entretien par ganciclovir ou valganciclovir. Une exception est faite pour la réaction anaphylactique, l'agranulocytose et la granulocytopénie, dont les fréquences sont dérivées de l'expérience post-commercialisation. Les effets indésirables sont repertoriés selon la classe d'organismes du système MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquemment (>1/10), fréquemment (> 1/100, < 1/10), peu fréquemment (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000)
Le profil global de tolérance du ganciclovir / valganciclovir est cohérent dans les populations séropositives et transplantées, sauf que le décollement de la rétine n'a été rapporté que chez les patients atteints de rétinite à CMV. Cependant, il existe certaines différences dans la fréquence de certaines réactions. Le valganciclovir est associé à un risque de diarrhée plus élevé que le ganciclovir intraveineux. La pyrexie, les infections à candida, la dépression, la neutropénie sévère (ANC <500/μL) et les réactions cutanées sont rapportées plus fréquemment chez les patients séropositifs. Des dysfonctionnements rénaux et hépatiques sont rapportés plus fréquemment chez les receveurs de greffe d'organe
b Liste tabulée des effets indésirables
*La fréquence de ces effets indésirables découlant de l'expérience acquise après la commercialisation
** Un décollement de la rétine n'a été rapporté que chez des patients atteints du sida traités pour une rétine à CMV
Description de certains effets indésirables
Neutropénie
Le risque de neutropénie n'est pas prévisible sur la base du nombre de neutrophiles avant le traitement. La neutropénie survit généralement au cours de la première ou de la deuxième semaine de traitement d'induction. Le nombre de cellules se normalise généralement dans les 2 à 5 jours suivant l'arrêt du médicament ou la réduction de la dose.
Thrombocytopénie
Les patients présentant une faible quantité plaquettaire initiale (<100 000 / μL) présentent un risque accru de thrombocytopénie. Les patients atteints d'immunosuppression iatrogène due à un traitement par des médicaments immunosuppresseurs sont plus à risque de thrombocytopénie que les patients atteints du sida. Une thrombocytopénie sévère peut être associée à des saignements potentiellement mortels.
Influence de la durée ou de l'indication du traitement sur les effets indésirables
Une neutropénie sévère (ANC <500 / μL) est observée plus fréquemment chez les patients atteints de rétinite à CMV (14%) sous traitement par valganciclovir, ganciclovir par voie intraveineuse ou orale que chez les patients greffés d'organismes solides recevant du valganciclovir ou du ganciclovir par voie orale. Chez les patients recevant du valganciclovir ou du ganciclovir par voie orale jusqu'au jour 100 après la transplantation, l'indice de neutropénie sévère était respectivement de 5% et 3%, tandis que chez les patients recevant du valganciclovir jusqu'au jour 200 après la transplantation, l'indice de neutropénie sévère était de 10%.
Une augmentation plus importante de la créatinine sérique a été observée chez les patients transplantés d'organismes solides traités jusqu'au jour 100 ou le jour 200 après la transplantation avec le valganciclovir et le ganciclovir oral par rapport aux patients atteints de rétinite à CMV. Cependant, une altération de la fonction rénale est une caractéristique fréquente chez les patients greffés d'organismes solides.
Le profil d'innocuité global de Darilin n'a pas changé avec l'extension de la prophylaxie jusqu'à 200 jours chez les patients à haut risque greffés du rein. Une leucopénie a été rapportée avec une incidence légèrement plus élevée dans le bras 200 jours tandis que l'incidence de neutropénie, d'anémie et de thrombocytopénie était similaire dans les deux bras.
c de la Population pédiatrique
Darilin a été étudié chez 179 patients pédiatriques greffés d'organismes solides qui présentaient un risque de développer une maladie CMV (âgés de 3 semaines à 16 ans) et chez 133 nouveaux-nés présentant une maladie CMV congénitale symptomatique (âgés de 2 à 31 jours), avec une durée d'exposition au ganciclovir allant de 2 à 200 jours.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques pédiatriques ont été la diarrhée, la nausée, la neutropénie, la leucopénie et l'anémie.
Chez les patients greffés d'organismes solides, le profil d'innocuité global était similaire chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes. Des neutropénies ont été rapportées avec une incidence légèrement plus élevée dans les deux études menées chez des enfants transplantés d'organismes solides que chez des adultes, mais il n'y a pas eu de corrélation entre neutropénie et effets indésirables infectieux dans la population pédiatrique.
Chez les enfants transplantés du rein, l'allongement de l'exposition au valganciclovir jusqu'à 200 jours n'a pas été associé à une augmentation globale de l'incidence des effets indésirables. L'incidence de neutropénie sévère ( CNA < 500 / µL) a été plus élevée chez les patients rénaux pédiatriques traités jusqu'au jour 200 que chez les patients pédiatriques traités jusqu'au jour 100 et chez les patients adultes transplantés jusqu'au jour 100 ou au jour 200.
Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou les nourrissons atteints d'une infection congénitale symptomatique à CMV traités par Darilin, mais la tolérance semble correspondre au profil de tolérance connu du valganciclovir/ganciclovir.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le Système de cartes jaunes, Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez Carte jaune MHRA dans Google Play ou Apple App Store.
a. Résumé du profil d'innocence
La dariline est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir après administration orale. Les effets indésirables connus pour être associés à l'utilisation du ganciclovir peuvent être attendus avec Darilin. Tous les effets indésirables observés avec Darilin ont déjà été observés avec le ganciclovir.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après l'administration de Darilin chez l'adulte sont la neutropénie, l'anémie et la diarrhée.
La dariline est associée à un risque de diarrhée plus élevé que le ganciclovir intraveineux. En outre, la dariline est associée à un risque plus élevé de neutropénie et de leucopénie par rapport au ganciclovir oral.
Une neutropénie sévère (ANC < 500 cellules / μl) est observée plus fréquemment chez les patients atteints du SIDA atteints de rétinite CMV sous traitement par Darilin que chez les patients transplantés d'organismes solides recevant Darilin.
La fréquence des effets indésirables rapportés dans les essais cliniques avec Darilin, ganciclovir oral ou ganciclovir intraveineux est présente dans le tableau ci-dessous.
Les fréquences sont définies comme: très fréquents (> 1/10), fréquents (>1/100, < 1/10), peu fréquents (>1/1 000, < 1/100) et rare (> 1/10 000, < 1/1,000).
Les effets indésirables énumérés ont été rapportés dans des essais cliniques chez des patients atteints de SIDA pour le traitement d'injection ou d'entretien de la rétinite à CMV, ou chez des patients greffés du foie, des rêves ou du cœur pour la prophylaxie de la maladie à CMV. Le terme (sévère) entre parenthèses dans le tableau indique que l'effet irréversible a été rapporté chez des patients à la fois d'intensité légère/modérée et d'intensité sévère/potentiellement mortelle à cette fréquence spécifique.
Le profil d'innocuité global de Darilin n'a pas changé avec l'extension de la prophylaxie jusqu'à 200 jours chez les patients adultes transplantés du rein à haut risque de maladie du CMV (D /R-). Une leucopénie a été rapportée avec une incidence légèrement plus élevée dans le bras 200 jours tandis que l'incidence de neutropénie, d'anémie et de thrombocytopénie était similaire dans les deux bras.
b. Liste tabulée des effets indésirables
Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Une thrombocytopénie sévère peut être associée à des saignements potentiellement mortels.
Un décollement de la rétine n'a été rapporté que chez des patients atteints du sida traités par Darilin pour une rétine au CMV.
c. Population pédiatrique
Darilin a été étudié chez 179 patients pédiatriques greffés d'organismes solides qui présentaient un risque de développer une maladie CMV (âgés de 3 semaines à 16 ans) et chez 133 nouveaux-nés présentant une maladie CMV congénitale symptomatique (âgés de 2 à 31 jours), avec une durée d'exposition au ganciclovir allant de 2 à 200 jours.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques pédiatriques ont été la diarrhée, la nausée, la neutropénie, la leucopénie et l'anémie.
Chez les patients greffés d'organismes solides, le profil d'innocuité global était similaire chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes. Cependant, les taux de certains événements irréversibles, tels que les infections des voies respiratoires supérieures, la pyrexie, les douleurs abdominales et la dysurie, qui peuvent être caractéristiques de la population pédiatrique, ont été rapportés avec une incidence plus élevée chez les enfants que chez les adultes. Une neutropénie a également été rapportée avec une incidence légèrement plus élevée dans les deux études menées chez des enfants transplantés d'organismes solides que chez des adultes, mais il n'y a pas eu de corrélation entre la neutropénie et les effets indésirables infectieux dans la population pédiatrique
Chez les enfants transplantés du rein, l'allongement de l'exposition à la dariline jusqu'à 200 jours n'a pas été associé à une augmentation globale de l'incidence des effets indésirables. L'incidence de neutropénie sévère ( CNA < 500 / µl) a été plus élevée chez les patients rénaux pédiatriques traités jusqu'au jour 200 que chez les patients pédiatriques traités jusqu'au jour 100 et chez les patients adultes transplantés jusqu'au jour 100 ou au jour 200.
Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou les nourrissons atteints d'une infection congénitale symptomatique à CMV traités par Darilin, mais la tolérance semble correspondre au profil de tolérance connu de Darilin/ganciclovir.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le site Web du système de cartes jaunes: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
des nations unies Résumé du profil de sécurité
Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir après administration orale. Les effets indésirables connus pour être associés à l'utilisation du ganciclovir peuvent être attendus avec le valganciclovir. Tous les effets indésirables observés dans les études cliniques sur le valganciclovir ont déjà été observés avec le ganciclovir. Par conséquent, les effets indésirables rapportés avec le ganciclovir par voie intraveineuse ou orale (la formulation n'est plus disponible) ou avec le valganciclovir sont inclus dans le tableau des effets indésirables ci-dessous.
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Les fréquences présentées dans le tableau des effets indésirables proviennent d'une population groupée de patients (n=1704) recevant un traitement d'entretien par ganciclovir ou valganciclovir. Une exception est faite pour la réaction anaphylactique, l'agranulocytose et la granulocytopénie, dont les fréquences sont dérivées de l'expérience post-commercialisation. Les effets indésirables sont repertoriés selon la classe d'organismes du système MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquemment (>1/10), fréquemment (> 1/100, < 1/10), peu fréquemment (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000)
Le profil global de tolérance du ganciclovir / valganciclovir est cohérent dans les populations séropositives et transplantées, sauf que le décollement de la rétine n'a été rapporté que chez les patients atteints de rétinite à CMV. Cependant, il existe certaines différences dans la fréquence de certaines réactions. Le valganciclovir est associé à un risque de diarrhée plus élevé que le ganciclovir intraveineux. La pyrexie, les infections à candida, la dépression, la neutropénie sévère (ANC <500/μL) et les réactions cutanées sont rapportées plus fréquemment chez les patients séropositifs. Des dysfonctionnements rénaux et hépatiques sont rapportés plus fréquemment chez les receveurs de greffe d'organe
b Liste tabulée des effets indésirables
*La fréquence de ces effets indésirables découlant de l'expérience acquise après la commercialisation
** Un décollement de la rétine n'a été rapporté que chez des patients atteints du sida traités pour une rétine à CMV
Description de certains effets indésirables
Neutropénie
Le risque de neutropénie n'est pas prévisible sur la base du nombre de neutrophiles avant le traitement. La neutropénie survit généralement au cours de la première ou de la deuxième semaine de traitement d'induction. Le nombre de cellules se normalise généralement dans les 2 à 5 jours suivant l'arrêt du médicament ou la réduction de la dose.
Thrombocytopénie
Les patients présentant une faible quantité plaquettaire initiale (<100 000 / μL) présentent un risque accru de thrombocytopénie. Les patients atteints d'immunosuppression iatrogène due à un traitement par des médicaments immunosuppresseurs sont plus à risque de thrombocytopénie que les patients atteints du sida. Une thrombocytopénie sévère peut être associée à des saignements potentiellement mortels.
Influence de la durée ou de l'indication du traitement sur les effets indésirables
Une neutropénie sévère (ANC <500 / μL) est observée plus fréquemment chez les patients atteints de rétinite à CMV (14%) sous traitement par valganciclovir, ganciclovir par voie intraveineuse ou orale que chez les patients greffés d'organismes solides recevant du valganciclovir ou du ganciclovir par voie orale. Chez les patients recevant du valganciclovir ou du ganciclovir par voie orale jusqu'au jour 100 après la transplantation, l'indice de neutropénie sévère était respectivement de 5% et 3%, tandis que chez les patients recevant du valganciclovir jusqu'au jour 200 après la transplantation, l'indice de neutropénie sévère était de 10%.
Une augmentation plus importante de la créatinine sérique a été observée chez les patients transplantés d'organismes solides traités jusqu'au jour 100 ou le jour 200 après la transplantation avec le valganciclovir et le ganciclovir oral par rapport aux patients atteints de rétinite à CMV. Cependant, une altération de la fonction rénale est une caractéristique fréquente chez les patients greffés d'organismes solides.
Le profil d'innocuité global de Valcyte n'a pas changé avec l'extension de la prophylaxie jusqu'à 200 jours chez les patients à haut risque greffés du rein. Une leucopénie a été rapportée avec une incidence légèrement plus élevée dans le bras 200 jours tandis que l'incidence de neutropénie, d'anémie et de thrombocytopénie était similaire dans les deux bras.
c de la Population pédiatrique
Valcyte a été étudié chez 179 patients pédiatriques greffés d'organismes solides présentant un risque de développer une maladie CMV (âgés de 3 semaines à 16 ans) et chez 133 nouveaux-nés présentant une maladie CMV congénitale symptomatique (âgés de 2 à 31 jours), avec une durée d'exposition au ganciclovir allant de 2 à 200 jours.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques pédiatriques ont été la diarrhée, la nausée, la neutropénie, la leucopénie et l'anémie.
Chez les patients greffés d'organismes solides, le profil d'innocuité global était similaire chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes. Des neutropénies ont été rapportées avec une incidence légèrement plus élevée dans les deux études menées chez des enfants transplantés d'organismes solides que chez des adultes, mais il n'y a pas eu de corrélation entre neutropénie et effets indésirables infectieux dans la population pédiatrique.
Chez les enfants transplantés du rein, l'allongement de l'exposition au valganciclovir jusqu'à 200 jours n'a pas été associé à une augmentation globale de l'incidence des effets indésirables. L'incidence de neutropénie sévère ( CNA < 500 / µL) a été plus élevée chez les patients rénaux pédiatriques traités jusqu'au jour 200 que chez les patients pédiatriques traités jusqu'au jour 100 et chez les patients adultes transplantés jusqu'au jour 100 ou au jour 200.
Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou les nourrissons atteints d'une infection congénitale symptomatique à CMV traités par Valcyte, mais la tolérance semble correspondre au profil de tolérance connu du valganciclovir/ganciclovir.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le Système de cartes jaunes, Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez Carte jaune MHRA dans Google Play ou Apple App Store.
Expérience de surdosage avec le valganciclovir et le ganciclovir intraveineux
On s'attend à ce qu'un surdosage de valganciclovir puisse entraîner une augmentation de la toxicité rénale.
Des cas de surdoses de ganciclovir par voie intraveineuse, dont certains sont mortels, ont été signalés lors d'essais cliniques et au cours de l'expérience post-commercialisation. Dans certains de ces cas, aucun effet irréalisable n'a été signalé. La majorité des patients ont présenté des nations unies ou plusieurs des effets indésirables suivants:
Toxicité hématologique: myélosuppression incluant pancytopénie, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulocytopénie.
- Hépatotoxicité: hépatite, troubles de la fonction hépatique
- Toxicité rénale: aggravation de l'hématurie chez des nations unies patients présentant une insuffisance rénale préexistante, une insuffisance rénale aiguë, une augmentation de la créatinine
- Toxicité gastro-intestinale: douleurs abdominales, diarrhée, vomissements
- Neurotoxicité: tremblements généralisés, des convulsions
L'hémodialyse et l'hydratation peuvent être bénéfiques pour réduire les taux plasmatiques sanguins chez les patients recevant un surdosage de valganciclovir.
Symptômes
Expérience de surdosage avec Darilin
Un adulte a développé une dépression médullaire mortelle (aplasie médullaire) après plusieurs jours d'administration qui était au moins 10 fois supérieure à celle recommandée pour le degré d'insuffisance rénale du patient (diminution de la clarté de la créatinine).
On s'attend à ce qu'un surdosage de Darilin puisse également entraîner une augmentation de la toxicité rénale.
Expérience de surdosage avec le ganciclovir intraveineux
Des cas de surdose de ganciclovir par voie intraveineuse ont été rapportés au cours des essais cliniques et de l'expérience post-commercialisation. Dans certains de ces cas, aucun effet irréalisable n'a été signalé. La majorité des patients ont présenté des nations unies ou plusieurs des effets indésirables suivants:
- Toxicité hématologique: pancytopénie, dépression médullaire, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulocytopénie.
- Hépatotoxicité: hépatite, troubles de la fonction hépatique.
- Toxicité rénale: l'aggravation de l'hématurie chez des nations unies patients présentant une insuffisance rénale préexistante, une insuffisance rénale aiguë, une augmentation de la créatinine.
- Toxicité gastro-intestinale: douleurs abdominales, diarrhée, vomissements.
- Neurotoxicité: tremblement généralisé, des convulsions.
Gestion
L'hémodialyse et l'hydratation peuvent être bénéfiques pour réduire les taux plasmatiques sanguins chez les patients recevant un surdosage de Darilin.
Expérience de surdosage avec le valganciclovir et le ganciclovir intraveineux
On s'attend à ce qu'un surdosage de valganciclovir puisse entraîner une augmentation de la toxicité rénale.
Des cas de surdoses de ganciclovir par voie intraveineuse, dont certains sont mortels, ont été signalés lors d'essais cliniques et au cours de l'expérience post-commercialisation. Dans certains de ces cas, aucun effet irréalisable n'a été signalé. La majorité des patients ont présenté des nations unies ou plusieurs des effets indésirables suivants:
- Toxicité hématologique: myélosuppression incluant pancytopénie, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulocytopénie.
- Hépatotoxicité: hépatite, troubles de la fonction hépatique.
- Toxicité rénale: aggravation de l'hématurie chez des nations unies patients présentant une insuffisance rénale préexistante, une insuffisance rénale aiguë, une augmentation de la créatinine.
- Toxicité gastro-intestinale: douleur abdominale, diarrhée, vomissements.
- Neurotoxicité: tremblement généralisé, des convulsions.
L'hémodialyse et l'hydratation peuvent être bénéfiques pour réduire les taux plasmatiques sanguins chez les patients recevant un surdosage de valganciclovir.
Classe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systématique, nucléosides et nucléotides excl. inhibiteurs de la transcriptase inverse,
Code ATC: J05A B14
Mécanisme d'action
Le valganciclovir est un ester L-valylique (prodrogue) du ganciclovir. Après administration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovir est un analogue synthétique de la 2 ' - désoxyguanosine et inhibe la réplication des virus de l'herpès in vitro et in vivo. Les virus humains sensibles comprennent le cytomégalovirus humain (HCMV), le virus de l'herpès simplex-1 et -2 (HSV-1 et HSV-2), le virus de l'herpès humain -6, -7 et -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d'Epstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et le virus de l'hépatite B (VHB).
Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialement phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale pUL97. Une phosphorylation supplémentaire se produit par les kinases cellulaires pour produire le ganciclovir triphosphate, qui est ensuite lentement métabolisé par voie intracellulaire. Il a été démontré que le métabolisme du triphosphate se produit dans les cellules infectées par le HSV et le HCMV avec des demi - vies de 18 et entre 6 et 24 heures respectivement, après l'élimination du ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation dépend largement de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées par le virus
L'activité virale du ganciclovir est due à l'inhibition de la synthèse de l'ADN viral par: (a) l'inhibition compétitive de l'incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l'ADN par l'ADN polymérase virale, et (b) l'incorporation du ganciclovir triphosphate dans l'ADN viral provoquant l'arrêt, ou très limité, de l'ensemble ultérieur de l'ADN viral.
Activité Antivirale
Le in vitro activité antivirale, mesurée en IC50 de ganciclovir contre CMV, est de l'ordre du ¼ 0.08 ÎM (¼0.02îg/ml) au ¼ 14ÎM (¼3.5îg/ml).
L'effet antiviral clinique de Darilin a été démontré dans le traitement des patients atteints du SIDA avec une rétinite CMV nouvellement diagnostiquée. L'excrétion du CMV a diminué dans les urines, passant de 46% (32/69) des patients à l'entrée de l'étude à 7% (4/55) des patients après quatre semaines de traitement par Darilin.
Efficacité clinique et innocuité
Les patients adultes
Traitement de la rétinite CMV:
Les patients présentant une rétinite CMV nouvellement diagnostiquée ont été randomisés dans une étude pour un traitement d'injection par Darilin 900 mg (deux fois par jour) ou ganciclovir par voie intraveineuse 5 mg/kg (deux fois par jour). La proportion de patients présentant une progression photographique de la rétinite CMV à la semaine 4 était comparable dans les deux groupes de traitement, 7/70 et 7/71 patients progressant respectivement dans les bras du ganciclovir et du valganciclovir par voie intraveineuse.
Après l'administration du traitement d'injection, tous les patients de cette étude ont reçu un traitement d'entretien par Darilin à la dose de 900 mg une fois par jour. Le temps moyen (médian) entre la randomisation et la progression de la rétinite CMV dans le groupe recevant un traitement d'entraînement et d'entretien par Darilin était de 226 (160) jours et dans le groupe recevant un traitement d'entraînement par ganciclovir intraveineux et un traitement d'entretien par Darilin était de 219 (125) jours.
Prévention de la maladie CMV dans la transplantation
Une étude clinique comparative active à double insu et à double mannequin a été menée chez des patients greffés au cœur, au foie et aux rêves (les patients greffés au poumon et gastro-intestinal n'ont pas été inclus dans l'étude) à haut risque de maladie CMV (D /R -) qui ont reçu soit de la Darilin (900 mg une fois par jour), soit du ganciclovir oral (1 000 mg trois fois par jour) à a partir des 10 jours suivant la transplantation jusqu'au jour 100 après la greffe. L'incidence de la maladie CMV (syndrome CMV tissue invasive disease) au cours des 6 premiers mois suivant la greffe était de 12.1% dans le bras Darilin (n=239) contre 15.2% dans le bras de ganciclovir oral (n=125). La grande majorité des cas sont survenus après l'arrêt de la prophylaxie (après 100 jours), les cas dans le bras valganciclovir survenant en moyenne plus tard que ceux dans le bras ganciclovir oral. L'indice du rejet aigu au cours des 6 premiers mois était de 29.7% chez les patients randomisés au valganciclovir contre 36.0% dans le bras de ganciclovir oral, l'incidence de la perte de greffe étant équivalente, se produisant dans 0.8% des patients dans chaque bras
Une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, a été menée chez 326 patients transplantés du rein à haut risque de CMV (D /R-) afin d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'extension de la prophylaxie CMV de Darilin de 100 à 200 jours après la transplantation. Les patients ont été randomisés (1: 1) pour recevoir des comprimés de Darilin (900 mg od) dans les 10 jours suivant la transplantation, soit jusqu'au jour 200 après la transplantation, soit jusqu'au jour 100 après la transplantation, suivi de 100 jours de placebo. La proportion de patients ayant développé une maladie du CMV au cours des 12 premiers mois suivant la greffe est indiquée dans le tableau ci-dessous
Pourcentage de patients greffés de rein atteints de CMV1, 12 Mois ITT Population L'ONU
1 La maladie du CMV est définie comme un syndrome du CMV ou un CMV invasif tissulaire. 2 Le CMV confirmé est un cas clinique confirmé de maladie CMV. Les patients ont été supposés atteints de la maladie du CMV s'il n'y avait pas d'évaluation de la semaine 52 et aucune confirmation de la maladie du CMV avant ce moment.
L'ONU Les résultats trouvés jusqu'à 24 mois étaient conformes aux résultats jusqu'à 12 mois: La maladie CMV confirmée ou supposée était de 48,5% dans le bras de traitement à 100 jours contre 34,2% dans le bras de traitement à 200 jours, la différence entre les groupes de traitement était de 14.3% [3.2 %, 25.3%].
Significativement moins de patients transplantés du rein à haut risque ont développé une maladie du CMV après la prophylaxie du CMV avec Darilin jusqu'au jour 200 après la transplantation par rapport aux patients qui ont reçu une prophylaxie du CMV avec Darilin jusqu'au jour 100 après la transplantation.
Le taux de survie du greffon ainsi que l'incidence du rejet aigu prouvé par biopsie étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Le taux de survie du greffon à 12 mois après la greffe était de 98.2% (160/163) pour le schéma posologique de 100 jours et 98.1% (152/155) pour le schéma posologique de 200 jours. Jusqu'à 24 mois après la greffe, quatre autres cas de perte de greffe ont été signalés, tous dans le groupe de 100 jours. L'indice du rejet aigu prouvé par biopsie à 12 mois après la greffe était de 17.2% (28/163) pour le schéma posologique de 100 jours et 11.0% (17/155) pour le schéma posologique de 200 jours. Jusqu'à 24 mois après la transplantation, de l'onu tas supplémentaire a été signalé dans le groupe de traitement de 200 jours
Résistance Virale
Un virus résistant au ganciclovir peut apparaître après une administration chronique de valganciclovir par sélection de mutations du gène kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du ganciclovir et/ou du gène polymérase virale (UL54). Dans les isolats cliniques, sept substitutions canoniques UL97, M460V / I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W sont les substitutions associées à la résistance au ganciclovir les plus fréquemment rapportées. Les virus contenant des mutations dans le gène UL97 sont résistants au ganciclovir seul, tandis que les virus avec des mutations dans le gène UL54 sont résistants au ganciclovir mais peuvent montrer une résistance croisée à d'autres antiviraux qui ciblent également la polymérase virale
Traitement de la rétinite CMV:
L'analyse génotypique du CMV dans des isolats de leucocytes polymorphonucléaires (PMNL) de 148 patients atteints de rétinite CMV inscrits dans une étude clinique a montré que 2,2%, 6,5%, 12,8% et 15,3% contiennent des mutations UL97 après 3, 6, 12 et 18 mois, respectivement, de traitement par valganciclovir.
Prévention de la maladie CMV dans la transplantation:
Étude comparateur actif
La résistance a été étudiée par analyse génotypique du CMV dans des échantillons de PMNL prélevés i) au jour 100 (prophylaxie médicale de fin d'étude) et ii) en cas de suspicion de maladie CMV jusqu'à 6 mois après la transplantation. Sur les 245 patients randomisés pour recevoir le valganciclovir, 198 échantillons à 100 jours étaient disponibles pour les tests et aucune mutation de résistance au ganciclovir n'a été observée. Cela se compare à 2 mutations de résistance au ganciclovir détectées dans les 103 échantillons testés (1,9%) chez les patients du bras comparateur de ganciclovir par voie orale.
Sur les 245 patients randomisés pour recevoir le valganciclovir, des échantillons de 50 patients suspectés de maladie CMV ont été testés et aucune mutation de résistance n'a été observée. Sur les 127 patients randomisés dans le bras comparateur de ganciclovir, des échantillons de 29 patients suspectés de CMV ont été testés, à partir desquels deux mutations de résistance ont été observées, donnant une incidence de résistance de 6,9%.
Extension de l'étude de prophylaxie de 100 à 200 jours après la greffe
Une analyse génotypique a été réalisée sur les gènes UL54 et UL97 dérivés de virus extraits de 72 patients répondant aux critères d'analyse de résistance: patients présentant une charge virale positive (>600 copies/ml) à la fin de la prophylaxie et/ou patients présentant une maladie CMV confirmée jusqu'à 12 mois (52 semaines) après la transplantation. Trois patients de chaque groupe de traitement présentaient une mutation connue de la résistance au ganciclovir.
Population pédiatrique
Traitement de la rétinite CMV:
Prévention de la maladie CMV dans la transplantation
Une étude pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez des enfants greffés d'organismes solides (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63) recevant du valganciclovir une fois par jour jusqu'à 100 jours selon l'algorithme posologique pédiatrique a produit des expositions similaires à celles des adultes. Le suivi après le traitement était de 12 semaines. CMV D / R sérologie statut au début de l'étude était D /R - 40%, D /R (38%), D-/R dans 19% et D-/R - dans 3% des cas. La présence du virus CMV a été rapportée chez 7 patients. Les effets indésirables observés étaient de nature similaire à ceux observés chez l'adulte.
Une étude de tolérance de phase IV chez des enfants greffés de rein (âgés de 1 à 16 ans, n=57) recevant du valganciclovir une fois par jour pendant 200 jours maximum selon l'algorithme posologique a abouti à une faible incidence de CMV. Le suivi après le traitement était de 24 semaines. CMV D/R sérologie statut au début de l'étude était D /R à 45%, D /R - dans 39% des cas, D-/R (7%), D-/R - 7%) et ND/R dans 2% des cas. Une virémie CMV a été rapportée chez 3 patients et un cas de syndrome CMV a été suspecté chez un patient mais non confirmé par PCR CMV par le laboratoire central. Les effets indésirables observés étaient de nature similaire à ceux observés chez l'adulte
Ces données appuient l'extrapolation des données d'efficacité des adultes aux enfants et fournissent des recommandations posologiques pour les patients pédiatriques.
Une étude pharmacocinétique et de sécurité de phase I chez des patients transplantés cardiaques (âgés de 3 semaines à 125 jours, n=14) qui ont reçu une dose quotidienne unique de valganciclovir selon l'algorithme posologique pédiatrique sur 2 jours consécutifs a produit des expositions similaires à celles des adultes. Le suivi après le traitement était de 7 jours. Le profil d'innocuité était conforme à celui d'autres études pédiatriques et adultes, bien que le nombre de patients et l'exposition au valganciclovir aient été limités dans cette étude.
L'Infection congénitale à CMV
L'efficacité et l'innocuité du ganciclovir et/ou du valganciclovir ont été étudiées chez les nouveaux-nés et les nourrissons présentant une infection symptomatique congénitale à CMV au cours de deux études.
Dans la première étude, la pharmacocinétique et l'innocuité d'une dose unique de valganciclovir (plage de doses 14-16-20 mg/kg/dose) ont été étudiées chez 24 nouveaux-nés (âgés de 8 à 34 jours) atteints de CMV congénitale symptomatique. Les nouveaux-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral, alors que 19 des 24 patients ont reçu jusqu'à 4 semaines de traitement par valganciclovir oral, dans les 2 semaines restantes, ils ont reçu i.v. le ganciclovir. Les 5 patients restants ont reçu j'.v. ganciclovir pour la majeure partie de la période d'étude. Dans la deuxième étude, l'efficacité et la tolérance de six semaines par rapport à six mois de traitement par le valganciclovir ont été étudiées chez 109 nourrissons âgés de 2 à 30 jours atteints de CMV congénitale symptomatique. Tous les nourrissons ont reçu du valganciclovir oral à une dose de 16 mg / kg b.je.d. pendentif 6 semaines. Après 6 semaines de traitement, les aliments ont été randomisés 1:1 pour poursuivre le traitement par valganciclovir à la même dose ou recevoir un placebo correspondant pour terminer 6 mois de traitement
Cette indication de traitement n'est actuellement pas recommandée pour le valganciclovir. La conception des études et les résultats obtenus sont trop limités pour permettre de tirer des conclusions appropriées sur l'efficacité et l'innocuité du valganciclovir.
Classe pharmacothérapeutique: Antiviraux à usage systématique, nucléosides et nucléotides excl. inhibiteurs de la transcriptase inverse, code ATC: J05A B14
Mécanisme d'action
La dariline est un ester de L-valyle (prodrogue) du ganciclovir. Après administration orale, la Dariline est rapidement et largement métabolisée en ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovir est un analogue synthétique de la 2 ' - désoxyguanosine et inhibe la réplication des virus de l'herpès in vitro et in vivo. Les virus humains sensibles comprennent le cytomégalovirus humain (HCMV), le virus de l'herpès simplex-1 et -2 (HSV-1 et HSV-2), le virus de l'herpès humain -6, -7 et -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), le virus d'Epstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et le virus de l'hépatite B (VHB).
Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialement phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale pUL97. Une phosphorylation supplémentaire se produit par les kinases cellulaires pour produire le ganciclovir triphosphate, qui est ensuite lentement métabolisé par voie intracellulaire. Il a été démontré que le métabolisme du triphosphate se produit dans les cellules infectées par le HSV et le HCMV avec des demi - vies de 18 et entre 6 et 24 heures respectivement, après l'élimination du ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation dépend largement de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées par le virus
L'activité virale du ganciclovir est due à l'inhibition de la synthèse de l'ADN viral par: (a) l'inhibition compétitive de l'incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l'ADN par l'ADN polymérase virale, et (b) l'incorporation du ganciclovir triphosphate dans l'ADN viral provoquant l'arrêt, ou très limité, de l'ensemble ultérieur de l'ADN viral.
Activité antivirale
Le in vitro activité antivirale, mesurée en IC50 de ganciclovir contre le CMV, est de l'ordre de 0,08 ¼ d'Î (0,02 ¼ d'Îg/ml) à 14 ¼ d'Î (3,5 ¼ d'Îg/ml).
L'effet antiviral clinique de Darilin a été démontré dans le traitement des patients atteints du SIDA avec une rétinite CMV nouvellement diagnostiquée. L'excrétion du CMV a diminué dans les urines, passant de 46 % (32/69) des patients à l'entrée de l'étude à 7 % (4/55) des patients après quatre semaines de traitement par Darilin.
Efficacité clinique et innocuité
Les patients adultes
Traitement de la rétinite CMV:
Les patients présentant une rétinite CMV nouvellement diagnostiquée ont été randomisés dans une étude pour un traitement d'injection par Darilin 900 mg (deux fois par jour) ou ganciclovir par voie intraveineuse 5 mg/kg (deux fois par jour). La proportion de patients présentant une progression photographique de la rétinite CMV à la semaine 4 était comparable dans les deux groupes de traitement, 7/70 et 7/71 patients progressant respectivement dans les bras du ganciclovir et de la Darilin par voie intraveineuse.
Après l'administration du traitement d'injection, tous les patients de cette étude ont reçu un traitement d'entretien par Darilin à la dose de 900 mg une fois par jour. Le temps moyen (médian) entre la randomisation et la progression de la rétinite CMV dans le groupe recevant un traitement d'entraînement et d'entretien par Darilin était de 226 (160) jours et dans le groupe recevant un traitement d'entraînement par ganciclovir intraveineux et un traitement d'entretien par Darilin était de 219 (125) jours.
Prévention de la maladie CMV dans la transplantation:
Une étude comparative clinique active à double insu et à double mannequin a été menée chez des patients transplantés dans le cœur, le foie et les rêves (les patients transplantés dans les poumons et le tractus gastro-intestinal n'ont pas été inclus dans l'étude) à haut risque de maladie CMV (D /R-) qui ont reçu soit de la Darilin (900 mg une fois par jour), soit du ganciclovir oral (1 000 mg trois fois par jour) à partir des 10 jours suivant la transplantation jusqu'au 100 jours suivant la greffe. L'incidence de la maladie CMV (syndrome CMV tissue invasive disease) au cours des 6 premiers mois suivant la greffe était de 12.1% dans le bras Darilin (n=239) contre 15.2% dans le bras de ganciclovir oral (n=125). La grande majorité des cas sont survenus après l'arrêt de la prophylaxie (après 100 jours), les cas dans le bras Darilin survenant en moyenne plus tard que ceux dans le bras ganciclovir oral. L'indice du rejet aigu au cours des 6 premiers mois était de 29.7% chez les patients randomisés verser Darilin contre 36.0% dans le bras de ganciclovir oral, l'incidence de la perte de greffe étant équivalente, se produisant dans 0.8 % des patients dans chaque bras
Une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, a été menée chez 326 patients transplantés du rein à haut risque de CMV (D /R-) afin d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'extension de la prophylaxie CMV de Darilin de 100 à 200 jours après la transplantation. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir des comprimés de Darilin (900 mg une fois par jour) dans les 10 jours suivant la transplantation, soit jusqu'au jour 200 après la transplantation, soit jusqu'au jour 100 après la transplantation, suivis de 100 jours de placebo.
La proportion de patients ayant développé une maladie du CMV au cours des 12 premiers mois suivant la greffe est indiquée dans le tableau ci-dessous.
Pourcentage de patients greffés de rein atteints de CMV1, 12 Mois ITT PopulationL'ONU
1 La maladie du CMV est définie comme un syndrome du CMV ou un CMV invasif tissulaire.
2 Le CMV confirmé est un cas clinique confirmé de maladie CMV. Les patients ont été supposés atteints de la maladie du CMV s'il n'y avait pas d'évaluation de la semaine 52 et aucune confirmation de la maladie du CMV avant ce moment.
L'ONU Les résultats trouvés jusqu'à 24 mois étaient conformes aux résultats jusqu'à 12 mois: La maladie CMV confirmée ou supposée était de 48,5% dans le bras de traitement à 100 jours contre 34,2% dans le bras de traitement à 200 jours, la différence entre les groupes de traitement était de 14.3% [3.2 %, 25.3%].
Significativement moins de patients transplantés du rein à haut risque ont développé une maladie du CMV après la prophylaxie du CMV avec Darilin jusqu'au jour 200 après la transplantation par rapport aux patients qui ont reçu une prophylaxie du CMV avec Darilin jusqu'au jour 100 après la transplantation.
Le taux de survie du greffon ainsi que l'incidence du rejet aigu prouvé par biopsie étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Le taux de survie du greffon à 12 mois après la greffe était de 98.2 % (160/163) pour le schéma posologique de 100 jours et 98.1 % (152/155) pour le schéma posologique de 200 jours. Jusqu'à 24 mois après la greffe, quatre autres cas de perte de greffe ont été signalés, tous dans le groupe de 100 jours. L'indice du rejet aigu prouvé par biopsie à 12 mois après la greffe était de 17.2% (28/163) pour le schéma posologique de 100 jours et 11.0% (17/155) pour le schéma posologique de 200 jours. Jusqu'à 24 mois après la transplantation, de l'onu tas supplémentaire a été signalé dans le groupe de traitement de 200 jours
Résistance virale
Traitement de la rétinite CMV:
L'analyse génotypique du CMV dans des isolats de leucocytes polymorphonucléaires (PMNL) de 148 patients atteints de rétinite CMV inscrits dans une étude clinique a montré que 2,2 %, 6,5 %, 12,8% et 15,3% contiennent des mutations UL97 après 3, 6, 12 et 18 mois, respectivement, de traitement par Darilin.
Prévention de la maladie CMV dans la transplantation:
Étude comparateur actif
La résistance a été étudiée par analyse génotypique du CMV dans des échantillons de PMNL prélevés i) au jour 100 (prophylaxie médicale de fin d'étude) et ii) en cas de suspicion de maladie CMV jusqu'à 6 mois après la transplantation. Sur les 245 patients randomisés pour recevoir Darilin, 198 échantillons à 100 jours étaient disponibles pour les tests et aucune mutation de résistance au ganciclovir n'a été observée. Cela se compare à 2 mutations de résistance au ganciclovir détectées dans les 103 échantillons testés (1,9 %) chez les patients du bras comparateur de ganciclovir par voie orale.
Sur les 245 patients randomisés pour recevoir Darilin, des échantillons de 50 patients suspectés de maladie CMV ont été testés et aucune mutation de résistance n'a été observée. Sur les 127 patients randomisés dans le bras comparateur de ganciclovir, des échantillons de 29 patients suspectés de CMV ont été testés, à partir desquels deux mutations de résistance ont été observées, donnant une incidence de résistance de 6,9 %.
Extension de l'étude de prophylaxie de 100 à 200 jours après la greffe
Une analyse génotypique a été réalisée sur les gènes UL54 et UL97 dérivés de virus extraits de 72 patients répondant aux critères d'analyse de résistance: patients présentant une charge virale positive (>600 copies/ml) à la fin de la prophylaxie et/ou patients présentant une maladie CMV confirmée jusqu'à 12 mois (52 semaines) après la transplantation. Trois patients de chaque groupe de traitement présentaient une mutation connue de la résistance au ganciclovir.
Population pédiatrique
Traitement de la rétinite CMV:
Une étude pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez des patients pédiatriques greffés d'organismes solides (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63) recevant Darilin une fois par jour pendant 100 jours maximum selon l'algorithme posologique pédiatrique a produit des expositions similaires à celles des adultes. Le suivi après le traitement était de 12 semaines. CMV D / R sérologie statut au début de l'étude était D /R - 40%, D /R (38%), D-/R dans 19% et D-/R - dans 3% des cas. La présence du virus CMV a été rapportée chez 7 patients. Les effets indésirables observés étaient de nature similaire à ceux observés chez l'adulte.
Une étude de tolérance de phase IV chez des enfants greffés de rein (âgés de 1 à 16 ans, n=57) recevant Darilin une fois par jour pendant 200 jours maximum selon l'algorithme posologique a abouti à une faible incidence de CMV. Le suivi après le traitement était de 24 semaines. CMV D/R sérologie statut au début de l'étude était D /R à 45%, D /R - dans 39% des cas, D-/R (7%), D-/R - 7%) et ND/R dans 2% des cas. Une virémie CMV a été rapportée chez 3 patients et un cas de syndrome CMV a été suspecté chez un patient mais non confirmé par PCR CMV par le laboratoire central. Les effets indésirables observés étaient de nature similaire à ceux observés chez l'adulte
Ces données appuient l'extrapolation des données d'efficacité des adultes aux enfants et fournissent des recommandations posologiques pour les patients pédiatriques.
Une étude pharmacocinétique et de sécurité de phase I chez des patients transplantés cardiaques (âgés de 3 semaines à 125 jours, n=14) qui ont reçu une dose quotidienne unique de Darilin selon l'algorithme posologique pédiatrique sur 2 jours consécutifs a produit des expositions similaires à celles des adultes. Le suivi après le traitement était de 7 jours. Le profil d'innocuité était conforme à celui d'autres études pédiatriques et adultes, bien que le nombre de patients et l'exposition à la dariline aient été limités dans cette étude.
L'Infection congénitale à CMV
L'efficacité et l'innocuité du ganciclovir et/ou de la Dariline ont été étudiées chez les nouveaux-nés et les nourrissons présentant une infection symptomatique congénitale à CMV au cours de deux études.
Dans la première étude, la pharmacocinétique et l'innocuité d'une dose unique de Darilin (plage de doses 14-16-20 mg/kg/dose) ont été étudiées chez 24 nouveaux-nés (âgés de 8 à 34 jours) atteints de CMV congénitale symptomatique. Les nouveaux-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral, alors que 19 des 24 patients ont reçu jusqu'à 4 semaines de traitement par Darilin orale, dans les 2 semaines restantes, ils ont reçu j'.v. le ganciclovir. Les 5 patients restants ont reçu j'.v. le ganciclovir pour la plupart du temps de la période d'étude. Dans la deuxième étude l'efficacité et la tolérance de six semaines par rapport à six mois de traitement par Darilin ont été étudiées chez 109 nourrissons âgés de 2 à 30 jours atteints de CMV congénitale symptomatique. Tous les nourrissons ont reçu Darilin par voie orale à une dose de 16 mg/kg deux fois par jour pendant 6 semaines. Après 6 semaines de traitement, les aliments ont été randomisés 1:1 versez poursuivre le traitement par Darilin à la même dose ou recevoir des nations unies placebo correspondant verser terminer 6 mois de traitement
Cette indication de traitement n'est actuellement pas recommandée pour Darilin. La conception des études et les résultats obtenus sont trop limités pour permettre de tirer des conclusions appropriées sur l'efficacité et l'innocuité de Darilin.
Classe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systématique, nucléosides et nucléotides excl. inhibiteurs de la transcriptase inverse, code ATC: J05A B14.
Mécanisme d'action
Le valganciclovir est un ester L-valylique (prodrogue) du ganciclovir. Après administration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovir est un analogue synthétique de la 2 ' - désoxyguanosine et inhibe la réplication des virus de l'herpès in vitro et in vivo. Les virus humains sensibles comprennent le cytomégalovirus humain (HCMV), le virus de l'herpès simplex-1 et -2 (HSV-1 et HSV-2), le virus de l'herpès humain -6, -7 et -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), le virus d'Epstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et le virus de l'hépatite B (VHB).
L'activité virale du ganciclovir est due à l'inhibition de la synthèse de l'ADN viral par: (a) l'inhibition compétitive de l'incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l'ADN par l'ADN polymérase virale, et (b) l'incorporation du ganciclovir triphosphate dans l'ADN viral provoquant l'arrêt, ou très limité, de l'ensemble ultérieur de l'ADN viral.
Activité antivirale
L'activité antivirale in vitro, mesurée en IC50 de ganciclovir contre le CMV, est de l'ordre de 0,08 ¼ d'Î (0,02 ¼ d'Îg/ml) à 14 ¼ d'Î (3,5 ¼ d'Îg/ml).
L'effet antiviral clinique de Valcyte a été démontré dans le traitement des patients atteints du SIDA avec une rétinite CMV nouvellement diagnostiquée. L'excrétion du CMV a diminué dans les urines, passant de 46 % (32/69) des patients à l'entrée de l'étude à 7 % (4/55) des patients après quatre semaines de traitement par Valcyte.
Efficacité clinique et innocuité
Les patients adultes
Traitement de la rétinite CMV:
Les patients présentant une rétinite CMV nouvellement diagnostiquée ont été randomisés dans une étude pour un traitement d'injection par Valcyte 900 mg b. i. d ou ganciclovir intraveineux 5 mg / kg b. i. d. La proportion de patients présentant une progression photographique de la rétinite CMV à la semaine 4 était comparable dans les deux groupes de traitement, 7/70 et 7/71 patients progressant respectivement valganciclovir intraveineux.
Après l'administration du traitement d'injection, tous les patients de cette étude ont reçu un traitement d'entretien par Valcyte à la dose de 900 mg une fois par jour. Le temps moyen (médian) entre la randomisation et la progression de la rétinite CMV dans le groupe recevant un traitement d'entraînement et d'entretien par Valcyte était de 226 (160) jours et dans le groupe recevant un traitement d'entraînement par ganciclovir intraveineux et un traitement d'entretien par Valcyte était de 219 (125) jours.
Prévention de la maladie CMV dans la transplantation:
Une étude clinique comparative active en double aveugle, à double mannequin, a été menée chez des patients transplantés dans le cœur, le foie et les rêves (les patients transplantés dans les poumons et gastro-intestinaux n'ont pas été inclus dans l'étude) à haut risque de maladie CMV (D /R -) qui ont reçu soit du Valcyte (900 mg od), soit du ganciclovir oral (1 000 mg T.je.d.) commençant dans les 10 jours suivant la transplantation jusqu'au 100e jour après la transplantation. L'incidence de la maladie CMV (syndrome CMV tissue invasive disease) au cours des 6 premiers mois suivant la greffe était de 12.1% dans le bras Valcyte (n=239) contre 15.2% dans le bras de ganciclovir oral (n=125). La grande majorité des cas sont survenus après l'arrêt de la prophylaxie (après 100 jours), les cas dans le bras valganciclovir survenant en moyenne plus tard que ceux dans le bras ganciclovir oral. L'indice du rejet aigu au cours des 6 premiers mois était de 29.7% chez les patients randomisés au valganciclovir contre 36.0% dans le bras de ganciclovir oral, l'incidence de la perte de greffe étant équivalente, se produisant dans 0.8 % des patients dans chaque bras.
Une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, a été menée chez 326 patients transplantés du rein à haut risque de CMV (D /R-) afin d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'extension de la prophylaxie Valcyte CMV de 100 à 200 jours après la transplantation. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir des comprimés de Valcyte (900 mg od) dans les 10 jours suivant la transplantation, soit jusqu'au jour 200 après la transplantation, soit jusqu'au jour 100 après la transplantation, suivi de 100 jours de placebo.
La proportion de patients ayant développé une maladie du CMV au cours des 12 premiers mois suivant la greffe est indiquée dans le tableau ci-dessous.
Pourcentage de patients greffés de rein atteints de CMV1, 12 Mois ITT Population L'ONU
1 La maladie du CMV est définie comme un syndrome du CMV ou un CMV invasif tissulaire. 2 Le CMV confirmé est un cas clinique confirmé de maladie CMV. Les patients ont été supposés atteints de la maladie du CMV s'il n'y avait pas d'évaluation de la semaine 52 et aucune confirmation de la maladie du CMV avant ce moment.
L'ONU Les résultats trouvés jusqu'à 24 mois étaient conformes aux résultats jusqu'à 12 mois: La maladie CMV confirmée ou supposée était de 48,5% dans le bras de traitement à 100 jours contre 34,2% dans le bras de traitement à 200 jours, la différence entre les groupes de traitement était de 14.3% [3.2 %, 25.3%].
Significativement moins de patients à risque élevé de transplantation rénale ont développé une maladie du CMV après la prophylaxie du CMV avec Valcyte jusqu'au jour 200 après la transplantation par rapport aux patients qui ont reçu une prophylaxie du CMV avec Valcyte jusqu'au jour 100 après la transplantation.
Le taux de survie du greffon ainsi que l'incidence du rejet aigu prouvé par biopsie étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Le taux de survie du greffon à 12 mois après la greffe était de 98.2 % (160/163) pour le schéma posologique de 100 jours et 98.1 % (152/155) pour le schéma posologique de 200 jours. Jusqu'à 24 mois après la greffe, quatre autres cas de perte de greffe ont été signalés, tous dans le groupe de 100 jours. L'indice du rejet aigu prouvé par biopsie à 12 mois après la greffe était de 17.2% (28/163) pour le schéma posologique de 100 jours et 11.0% (17/155) pour le schéma posologique de 200 jours. Jusqu'à 24 mois après la transplantation, de l'onu tas supplémentaire a été signalé dans le groupe de traitement de 200 jours
Résistance virale
Un virus résistant au ganciclovir peut apparaître après une administration chronique de valganciclovir par sélection de mutations du gène kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du ganciclovir et/ou du gène polymérase virale (UL54). Dans les isolats cliniques, sept substitutions canoniques UL97, M460V / I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W sont les substitutions associées à la résistance au ganciclovir les plus fréquemment rapportées. Les virus contenant des mutations dans le gène UL97 sont résistants au ganciclovir seul, tandis que les virus avec des mutations dans le gène UL54 sont résistants au ganciclovir mais peuvent montrer une résistance croisée à d'autres antiviraux qui ciblent également la polymérase virale
Traitement de la rétinite CMV:
L'analyse génotypique du CMV dans des isolats de leucocytes polymorphonucléaires (PMNL) de 148 patients atteints de rétinite CMV inscrits dans une étude clinique a montré que 2,2 %, 6,5 %, 12,8% et 15,3% contiennent des mutations UL97 après 3, 6, 12 et 18 mois, respectivement, de traitement par valganciclovir.
Prévention de la maladie CMV dans la transplantation:
Étude comparateur actif
La résistance a été étudiée par analyse génotypique du CMV dans des échantillons de PMNL prélevés i) au jour 100 (prophylaxie médicale de fin d'étude) et ii) en cas de suspicion de maladie CMV jusqu'à 6 mois après la transplantation. Sur les 245 patients randomisés pour recevoir le valganciclovir, 198 échantillons à 100 jours étaient disponibles pour les tests et aucune mutation de résistance au ganciclovir n'a été observée. Cela se compare à 2 mutations de résistance au ganciclovir détectées dans les 103 échantillons testés (1,9 %) chez les patients du bras comparateur de ganciclovir par voie orale.
Sur les 245 patients randomisés pour recevoir le valganciclovir, des échantillons de 50 patients suspectés de maladie CMV ont été testés et aucune mutation de résistance n'a été observée. Sur les 127 patients randomisés dans le bras comparateur de ganciclovir, des échantillons de 29 patients suspectés de CMV ont été testés, à partir desquels deux mutations de résistance ont été observées, donnant une incidence de résistance de 6,9 %.
Extension de l'étude de prophylaxie de 100 à 200 jours après la greffe
Une analyse génotypique a été réalisée sur les gènes UL54 et UL97 dérivés de virus extraits de 72 patients répondant aux critères d'analyse de résistance: patients présentant une charge virale positive (> 600 copies/ml) à la fin de la prophylaxie et/ou patients présentant une maladie CMV confirmée jusqu'à 12 mois (52 semaines) après la transplantation. Trois patients de chaque groupe de traitement présentaient une mutation connue de la résistance au ganciclovir.
Population pédiatrique
Traitement de la rétinite CMV:
Prévention de la maladie CMV dans la transplantation
Une étude pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez des enfants greffés d'organismes solides (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63) recevant du valganciclovir une fois par jour jusqu'à 100 jours selon l'algorithme posologique pédiatrique a produit des expositions similaires à celles des adultes. Le suivi après le traitement était de 12 semaines. CMV D / R sérologie statut au début de l'étude était D /R - 40%, D /R (38%), D-/R dans 19% et D-/R - dans 3% des cas. La présence du virus CMV a été rapportée chez 7 patients. Les effets indésirables observés étaient de nature similaire à ceux observés chez l'adulte.
Une étude de tolérance de phase IV chez des enfants greffés de rein (âgés de 1 à 16 ans, n=57) recevant du valganciclovir une fois par jour pendant 200 jours maximum selon l'algorithme posologique a abouti à une faible incidence de CMV. Le suivi après le traitement était de 24 semaines. CMV D/R sérologie statut au début de l'étude était D /R à 45%, D /R - dans 39% des cas, D-/R (7%), D-/R - 7%) et ND/R dans 2% des cas. Une virémie CMV a été rapportée chez 3 patients et un cas de syndrome CMV a été suspecté chez un patient mais non confirmé par PCR CMV par le laboratoire central. Les effets indésirables observés étaient de nature similaire à ceux observés chez l'adulte
Ces données appuient l'extrapolation des données d'efficacité des adultes aux enfants et fournissent des recommandations posologiques pour les patients pédiatriques.
Une étude pharmacocinétique et de sécurité de phase I chez des patients transplantés cardiaques (âgés de 3 semaines à 125 jours, n=14) qui ont reçu une dose quotidienne unique de valganciclovir selon l'algorithme posologique pédiatrique sur 2 jours consécutifs a produit des expositions similaires à celles des adultes. Le suivi après le traitement était de 7 jours. Le profil d'innocuité était conforme à celui d'autres études pédiatriques et adultes, bien que le nombre de patients et l'exposition au valganciclovir aient été limités dans cette étude.
L'Infection congénitale à CMV
L'efficacité et l'innocuité du ganciclovir et/ou du valganciclovir ont été étudiées chez les nouveaux-nés et les nourrissons présentant une infection symptomatique congénitale à CMV au cours de deux études.
Dans la première étude, la pharmacocinétique et l'innocuité d'une dose unique de valganciclovir (plage de doses 14-16-20 mg/kg/dose) ont été étudiées chez 24 nouveaux-nés (âgés de 8 à 34 jours) atteints de CMV congénitale symptomatique. Les nouveaux-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral, alors que 19 des 24 patients ont reçu jusqu'à 4 semaines de traitement par valganciclovir oral, dans les 2 semaines restantes, ils ont reçu i.v. le ganciclovir. Les 5 patients restants ont reçu j'.v. le ganciclovir pour la plupart du temps de la période d'étude. Dans la deuxième étude l'efficacité et la tolérance de six semaines par rapport à six mois de traitement par le valganciclovir ont été étudiées chez 109 nourrissons âgés de 2 à 30 jours atteints de CMV congénitale symptomatique. Tous les nourrissons ont reçu du valganciclovir oral à une dose de 16 mg / kg b.je.d. pendentif 6 semaines. Après 6 semaines de traitement, les aliments ont été randomisés 1:1 pour poursuivre le traitement par valganciclovir à la même dose ou recevoir un placebo correspondant pour terminer 6 mois de traitement
Cette indication de traitement n'est actuellement pas recommandée pour le valganciclovir. La conception des études et les résultats obtenus sont trop limités pour permettre de tirer des conclusions appropriées sur l'efficacité et l'innocuité du valganciclovir.
Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluées chez des patients séropositifs au VIH et au CMV, chez des patients atteints du SIDA et de rétinite au CMV et chez des patients greffés d'organismes solides.
La proportionnalité de la dose par rapport à l'ASC du ganciclovir après administration de valganciclovir dans l'intervalle de dose de 450 à 2625 mg n'a été démontrée que dans des conditions d'alimentation.
Absorption
Le Valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal et rapidement et largement métabolisé dans la paroi intestinale et le foie en ganciclovir. L'exposition systématique au valganciclovir hne transitoire et faible. La biodisponibilité du ganciclovir à partir de l'administration orale de valganciclovir est d'environ 60% dans toutes les populations de patients étudiées et l'exposition au ganciclovir qui en résultat est similaire à celle obtenue après son administration intraveineuse (voir ci-dessous).
Valganciclovir chez les patients séropositifs et CMV:
L'exposition systématique des patients séropositifs et CMV après l'administration deux fois par jour de ganciclovir et de valganciclovir pendant une semaine est:
Il a été démontré que l'efficacité du ganciclovir dans l'augmentation du délai de progression de la rétention à CMV est liée à l'exposition systématique (ASC).
Valganciclovir chez les patients transplantés d'organes solides:
L'exposition systématique à l'état d'équilibre des patients transplantés d'organes solides au ganciclovir après administration orale quotidienne de ganciclovir et de valganciclovir est:
L'exposition systématique du ganciclovir aux greffés cardiaques, rénaux et hépatiques était similaire après administration orale de valganciclovir selon l'algorithme de dosage de la fonction rénale.
Après l'administration de valganciclovir en solution buvable, des expositions systématiques équivalentes au ganciclovir ont été obtenues par rapport à la formulation du comprimé.
Effet des aliments:
Lorsque le valganciclovir a été administré avec des aliments à la dose recommandée de 900 mg, des valeurs plus élevées ont été observées à la fois dans l'ASC moyenne du ganciclovir (environ 30%) et dans le ganciclovir C moyenMax valeurs (environ 14%) que dans l'état de faim. En outre, la variation inter-individuelle de l'exposition au ganciclovir diminue lors de la prise de Darilin avec de la nourriture. Darilin n'a été administré qu'avec de la nourriture dans les études cliniques. Par conséquent, il est recommandé d'administrer Darilin avec de la nourriture.
Distribution:
En raison de la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, la liaison protégée du valganciclovir n'a pas été déterminée. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd) de ganciclovir après administration intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114). Pour le ganciclovir IV, le volume de distribution est corrélé avec le poids corporel avec des valeurs pour le volume de distribution à l'état d'équilibre allant de 0,54 à 0,87 L/kg. Le ganciclovir pénètre dans le liquide céphalo-rachidien. La liaison aux protéines plasmatiques était de 1% à 2% sur des concentrations de ganciclovir de 0,5 et 51 µg/mL.
Biotransformation
Le Valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir, aucun autre métabolite n'a été détecté. Le ganciclovir lui-même n'est pas métabolisé de manière significative.
Élimination
Après administration de valganciclovir oral, le médicament est rapidement hydrolysé en ganciclovir. Le ganciclovir est éliminé de la circulation systématique par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie du ganciclovir du valganciclovir est de 4,1 ± 0,9 heures chez les patients séropositifs au VIH et au CMV. Chez les patients ayant une fonction rénale normale supérieure à 90% du ganciclovir administré par voie intraveineuse a été récupéré non métabolisé dans les urines dans les 24 heures. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, les concentrations plasmatiques post-pic de ganciclovir après administration de valganciclovir diminuent avec une demi-vie allant de 0,4 h à 2,0 h
Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières
Population pédiatrique
Dans une étude pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez des enfants greffés d'organismes solides (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été administré une fois par jour pendant une période allant jusqu'à 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques étaient similaires selon le type d'organisme et la tranche d'âge et comparables avec les adultes. La modélisation pharmacocinétique des populations suggère que la biodisponibilité est d'environ 60%. La clairance a été influencée positivement par la surface corporelle et la fonction rénale.
Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase I chez des enfants transplantés cardiaques (âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14), le valganciclovir a été administré une fois par jour pendant deux jours d'étude. La pharmacocinétique des populations a estimé que la biodisponibilité moyenne était de 64%.
Une comparaison des résultats de ces deux études et des résultats pharmacocinétiques de la population adulte montre que les plages de l'ASC 0-24h étaient très similaires dans tous les groupes d'âge, y compris les adultes. Valeurs moyennes pour l'ASC0-24h et CMax étaient également similaires dans les groupes d'âge pédiatriques < 12 ans, bien qu'il y ait eu une tendance à la baisse des valeurs moyennes de l'ASC0-24h et CMax dans toute la tranche d'âge pédiatrique, ce qui semble être en corrélation avec l'augmentation de l'âge. Cette tendance était plus évidente pour les valeurs moyennes de clairance et de demi-vie (t1/2), mais il faut s'y attendre, car la clarté est influencée par les changements de poids, de taille et de fonction réelle associés à la croissance des patients, comme l'inverse la modélisation pharmacocinétique de la population.
Le tableau suivant résume l'ASC estimée par le modèle0-24h fourchettes pour le ganciclovir de ces deux études, ainsi que les valeurs moyennes et d'écart-type pour l'ASC0-24h, CMax, CL et t ½ pour les groupes dâge pédiatrique pertinents comparà © s aux donnà © es adultes:
* Extrait du rapport d'étude PV 16000
La pharmacocinétique du ganciclovir après administration de valganciclovir a également été évaluée dans deux études chez des nouveaux nés et des nourrissons atteints de CMV congénitale symptomatique. Dans la première étude, 24 nouveaux-nés âgés de 8 à 34 jours ont reçu 6 mg / kg de ganciclovir par voie intraveineuse deux fois par jour. Les patients ont ensuite été traités par valganciclovir oral, où la dose de valganciclovir en poudre pour solution buvable variait de 14 mg/kg à 20 mg/kg deux fois par jour, la durée totale du traitement était de 6 semaines. Une dose de 16 mg/kg deux fois par jour de poudre de valganciclovir pour solution buvable a fourni une exposition comparable au ganciclovir à 6 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour chez les nouveaux-nés, et a également obtenu une exposition au ganciclovir similaire à la dose intraveineuse efficace de 5 mg/kg chez l'adulte.
Dans la deuxième étude, 109 nouveaux-nés âgés de 2 à 30 jours ont reçu 16 mg/kg de valganciclovir en poudre pour solution buvable deux fois par jour pendant 6 semaines et par la suite, 96 des 109 patients inscrits ont été randomisés pour continuer à recevoir du valganciclovir ou un placebo pendant 6 mois. Cependant, la moyenne de l " ASC0-12h était plus faible par rapport à l'ASC moyenne0-12h valeurs de la première étude. Le tableau suivant montre les valeurs moyennes de l'ASC, CMax et t½ y compris les écrans types par rapport aux données adultes:
GAN = Ganciclovir, i. v. VAL = Valganciclovir, oral
Ces données sont trop limitées pour permettre de tirer des conclusions concernant l'efficacité ou les recommandations posologiques chez les enfants atteints d'une infection congénitale à CMV.
Âge
Aucune étude sur la pharmacocinétique du valganciclovir ou du ganciclovir chez l'adulte de plus de 65 ans n'a été entreprise.
Les patients avec insuffisance rénale déficience
La pharmacocinétique du ganciclovir à partir d'une dose orale unique de 900 mg de valganciclovir a été évaluée chez 24 personnes en bonne santé présentant une insuffisance rénale.
Paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir à partir d'une dose orale unique de 900 mg de comprimés de Darilin chez les patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale:
La diminution de la fonction rénale a entraîné une diminution de la clairance du ganciclovir par rapport au valganciclovir avec une augmentation correspondante de la demi-vie terminale. Par conséquent, un ajustement posologique est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale.
Patients sous hémodialyse
Chez les patients sous hémodialyse, il est recommandé de prescrire une dose individualisée de Darilin en poudre verser la solution buvable.
Patients greffés du foie écuries
La pharmacocinétique du ganciclovir à partir du valganciclovir chez des patients greffés du foie stable a été étudiée dans une étude ouverte croisée en 4 parties (N=28). La biodisponibilité du ganciclovir du valganciclovir, après une dose unique de 900 mg de valganciclovir dans des conditions d'alimentation, était d'environ 60%. Le Ganciclovir ASC0-24h a été comparable à celle obtenue par 5 mg/kg de ganciclovir intraveineux chez les patients greffés du foie.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité de Darilin n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. L'insuffisance hépatique ne doit pas affecter de manière significative la pharmacocinétique du ganciclovir car il est excrété par voie rénale et, par conséquent, aucune recommandation posologique spécifique n'est faite.
Patients atteints de fibrose kystique
Dans une étude pharmacocinétique de phase I chez des receveurs de greffe de poumon avec ou sans fibrose kystique (FK), 31 patients (16 CF/15 non-FK) ont reçu une prophylaxie post-transplantation avec 900 mg/jour de Darilin. L'étude a indiqué que la fibrose kystique n'avait aucune influence statistiquement significative sur l'exposition systémique moyenne globale au ganciclovir chez les receveurs de transplantation pulmonaire. L'exposition au ganciclovir chez les receveurs de transplantation pulmonaire était comparable à celle démontrée pour la prévention de la maladie du CMV chez d'autres receveurs de transplantation d'organes solides.
Les propriétés pharmacocinétiques de la Dariline ont été évaluées chez des patients séropositifs au VIH et au CMV, chez des patients atteints du SIDA et de rétinite au CMV et chez des patients greffés d'organismes solides.
Absorption
Darilin est une prodrogue de ganciclovir. Il est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal et rapidement et largement métabolisé dans la paroi intestinale et le foie en ganciclovir. L'exposition systématique à la Dariline est transitoire et faible. La biodisponibilité du ganciclovir à partir de l'administration orale de Darilin est d'environ 60% dans toutes les populations de patients étudiées et l'exposition au ganciclovir qui en résultat est similaire à celle après son administration intraveineuse (voir ci-dessous). À titre de comparaison, la biodisponibilité du ganciclovir après administration de 1000 mg de ganciclovir oral (sous forme de gélule) est de 6 à 8%
Darilin chez les patients séropositifs, CMV positifs:
L'exposition systématique des patients séropositifs et CMV après l'administration deux fois par jour de ganciclovir et de Darilin pendant une semaine est:
Il a été démontré que l'efficacité du ganciclovir dans l'augmentation du délai de progression de la rétention à CMV est liée à l'exposition systématique (ASC).
Darilin chez les patients transplantés d'organismes solides:
L'exposition systématique à l'état d'équilibre des patients transplantés d'organes solides au ganciclovir après administration orale quotidienne de ganciclovir et de Darilin est:
L'exposition systématique du ganciclovir aux greffés cardiaques, rénaux et hépatiques était similaire après administration orale de Darilin selon l'algorithme de dosage de la fonction rénale.
Effet des aliments:
La proportionnalité de la dose par rapport à l'ASC du ganciclovir après administration de Darilin dans l'intervalle de dose de 450 à 2625 mg n'a été démontrée que dans des conditions d'alimentation. Lorsque Darilin a été administré avec des aliments à la dose recommandée de 900 mg, des valeurs plus élevées ont été observées à la fois dans l'ASC moyenne du ganciclovir (environ 30 %) et dans le ganciclovir C moyenMax valeurs (environ 14 %) que dans l'état de faim. En outre, la variation inter-individuelle de l'exposition au ganciclovir diminue lors de la prise de Darilin avec de la nourriture. Darilin n'a été administré qu'avec de la nourriture dans les études cliniques. Par conséquent, il est recommandé d'administrer Darilin avec de la nourriture.
Distribution
En raison de la conversion rapide de la Dariline en ganciclovir, la liaison protégée de la Dariline n'a pas été déterminée. La liaison aux protéines plasmatiques du ganciclovir était de 1 à 2% sur des concentrations de 0,5 et 51 μg/ml. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd) de ganciclovir après administration intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114).
Biotransformation
La dariline est rapidement et largement métabolisée en ganciclovir, aucune autre métabolite n'a été détectée. Aucun métabolite du ganciclovir radiomarqué administré par voie orale (dose unique de 1000 mg) ne représentait plus de 1 à 2% de la radioactivité retrouvée dans les selles ou les urines.
Élimination
Après administration de Darilin, l'extraction rénale, sous forme de ganciclovir, par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active est la principale voie d'élimination de la Darilin. La clairance rénale représente 81.5% ± 22% (n=70) de la clairance systématique du ganciclovir. Les estimations bayésiennes post-hoc pour la clairance apparente moyenne de la population du ganciclovir chez les patients ayant une ClCr > 60 ml/min sont de 14.05 ± 4.13 l / h. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la clairance apparente moyenne du ganciclovir est de 8.46 ± 1.67 l / h (ClCc entre 40 et 60 ml / min) et 7.00 ± 1.08 l / h (ClCc entre 25 et 40 ml / min).La demi-vie du ganciclovir de Darilin est de 4.1 ± 0.9 heures chez les patients séropositifs au VIH et au CMV
Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières
Les patients avec insuffisance rénale
La diminution de la fonction rénale a entraîné une diminution de la clairance du ganciclovir par rapport à la Dariline avec une augmentation correspondante de la demi-vie terminale. Par conséquent, un ajustement posologique est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale.
Patients sous hémodialyse
Pour les patients recevant une hémodialyse, les recommandations posologiques pour les comprimés de Darilin ne peuvent pas être administrées. En effet, une dose individuelle de Darilin requise pour ces patients est inférieure à la dose de comprimé de 450 mg. Ainsi, les comprimés pelliculés de Darilin ne doivent pas être utilisés chez ces patients.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité de Darilin n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. L'insuffisance hépatique ne doit pas affecter la pharmacocinétique du ganciclovir car il est excrété par voie rénale et, par conséquent, aucune recommandation posologique spécifique n'est faite.
Patients atteints de fibrose kystique
Dans une étude pharmacocinétique de phase I chez des receveurs de greffe de poumon avec ou sans fibrose kystique (FK), 31 patients (16 CF/15 non-FK) ont reçu une prophylaxie post-transplantation avec 900 mg/jour de Darilin. L'étude a indiqué que la fibrose kystique n'avait aucune influence statistiquement significative sur l'exposition systémique moyenne globale au ganciclovir chez les receveurs de transplantation pulmonaire. L'exposition au ganciclovir chez les receveurs de transplantation pulmonaire était comparable à celle démontrée pour la prévention de la maladie du CMV chez d'autres receveurs de transplantation d'organes solides.
Population pédiatrique
Dans une étude pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez des enfants greffés d'organismes solides (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), Darilin a été administré une fois par jour pendant une période allant jusqu'à 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques étaient similaires selon le type d'organisme et la tranche d'âge et comparables avec les adultes. La modélisation pharmacocinétique des populations suggère que la biodisponibilité est d'environ 60%. La clairance a été influencée positivement par la surface corporelle et la fonction rénale.
Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase I chez des enfants transplantés cardiaques (âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14), Darilin a été administré une fois par jour pendant deux jours d'étude. La pharmacocinétique des populations a estimé que la biodisponibilité moyenne était de 64%.
Une comparaison des résultats de ces deux études et des résultats pharmacocinétiques de la population adulte montre que les plages de l'ASC0-24h étaient très similaires dans tous les groupes d'âge, y compris les adultes. Valeurs moyennes pour l'ASC0-24h et CMax étaient également similaires dans les groupes d'âge pédiatriques < 12 ans, bien qu'il y ait eu une tendance à la baisse des valeurs moyennes de l'ASC0-24h et CMax dans l'ensemble de la tranche d'âge pédiatrique, ce qui semble être en corrélation avec l'augmentation de l'âge. Cette tendance était plus évidente pour les valeurs moyennes de clairance et de demi-vie (t1/2), mais il faut s'y attendre, car la clarté est influencée par les changements de poids, de taille et de fonction réelle associés à la croissance des patients, comme l'inverse la modélisation pharmacocinétique de la population.
Le tableau suivant résume l'ASC estimée par le modèle0-24h fourchettes pour le ganciclovir de ces deux études, ainsi que les valeurs moyennes et d'écart-type pour CMax, t½, CL et de l'ASC0-24h pour les groupes d'âge pédiatriques pertinents par rapport aux données adultes:
* Extrait du rapport d'étude PV 16000
<:>La pharmacocinétique du Ganciclovir après administration de Darilin a également été évaluée dans deux études chez des nouveaux nés et des nourrissons atteints de CMV congénitale symptomatique. Dans la première étude, 24 nouveaux-nés âgés de 8 à 34 jours ont reçu 6 mg / kg de ganciclovir par voie intraveineuse deux fois par jour. Les patients ont ensuite été traités par Darilin oral, où la dose de Darilin en poudre pour solution buvable variait de 14 mg/kg à 20 mg/kg deux fois par jour, la durée totale du traitement était de 6 semaines. Une dose de 16 mg/kg deux fois par jour de poudre de Darilin pour solution buvable a fourni une exposition comparable au ganciclovir à 6 mg / kg de ganciclovir par voie intraveineuse deux fois par jour chez les nouveaux-nés, et a également obtenu une exposition au ganciclovir similaire à la dose intraveineuse efficace de 5 mg / kg chez l'adulte
Dans la deuxième étude, 109 nouveaux-nés âgés de 2 à 30 jours ont reçu 16 mg/kg de Darilin en poudre pour solution buvable deux fois par jour pendant 6 semaines et par la suite, 96 des 109 patients inscrits ont été randomisés pour continuer à recevoir Darilin ou un placebo pendant 6 mois. Cependant, la moyenne de l " ASC0-12h était plus faible par rapport à l'ASC moyenne0-12h valeurs de la première étude. Le tableau suivant montre les valeurs moyennes de l'ASC, CMax et t½ y compris les écrans types par rapport aux données adultes:
GAN = Ganciclovir, j'.v.
VAL = Darilin, oral
Ces données sont trop limitées pour permettre de tirer des conclusions concernant l'efficacité ou les recommandations posologiques chez les enfants atteints d'une infection congénitale à CMV.
Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluées chez des patients séropositifs au VIH et au CMV, chez des patients atteints du SIDA et de rétinite au CMV et chez des patients greffés d'organismes solides.
La proportionnalité de la dose par rapport à l'ASC du ganciclovir après administration de valganciclovir dans l'intervalle de dose de 450 à 2625 mg n'a été démontrée que dans des conditions d'alimentation.
Absorption
Le Valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal et rapidement et largement métabolisé dans la paroi intestinale et le foie en ganciclovir. L'exposition systématique au valganciclovir hne transitoire et faible. La biodisponibilité du ganciclovir à partir de l'administration orale de valganciclovir est d'environ 60% dans toutes les populations de patients étudiées et l'exposition au ganciclovir qui en résultat est similaire à celle obtenue après son administration intraveineuse (voir ci-dessous). À titre de comparaison, la biodisponibilité du ganciclovir après administration de 1000 mg de ganciclovir oral (sous forme de gélules) est de 6 à 8 %
Valganciclovir chez les patients séropositifs et CMV:
L'exposition systématique des patients séropositifs et CMV après l'administration deux fois par jour de ganciclovir et de valganciclovir pendant une semaine est:
Il a été démontré que l'efficacité du ganciclovir dans l'augmentation du délai de progression de la rétention à CMV est liée à l'exposition systématique (ASC).
Valganciclovir chez les patients transplantés d'organes solides:
L'exposition systématique à l'état d'équilibre des patients transplantés d'organes solides au ganciclovir après administration orale quotidienne de ganciclovir et de valganciclovir est:
L'exposition systématique du ganciclovir aux greffés cardiaques, rénaux et hépatiques était similaire après administration orale de valganciclovir selon l'algorithme de dosage de la fonction rénale.
Effet des aliments:
Lorsque le valganciclovir a été administré avec des aliments à la dose recommandée de 900 mg, des valeurs plus élevées ont été observées à la fois dans l'ASC moyenne du ganciclovir (environ 30 %) et dans le ganciclovir C moyenMax valeurs (environ 14 %) que dans l'état de faim. En outre, la variation inter-individuelle de l'exposition au ganciclovir diminue lors de la prise de Valcyte avec de la nourriture. Valcyte n'a été administré qu'avec de la nourriture dans les études cliniques. Par conséquent, il est recommandé d'administrer Valcyte avec de la nourriture.
Distribution:
En raison de la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, la liaison protégée du valganciclovir n'a pas été déterminée. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd) de ganciclovir après administration intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114). Pour le ganciclovir IV, le volume de distribution est corrélé avec le poids corporel avec des valeurs pour le volume de distribution à l'état d'équilibre allant de 0,54 à 0,87 L/kg. Le ganciclovir pénètre dans le liquide céphalo-rachidien. La liaison aux protéines plasmatiques était de 1% à 2% sur des concentrations de ganciclovir de 0,5 et 51 µg/mL.
Biotransformation
Le Valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir, aucun autre métabolite n'a été détecté. Le ganciclovir lui-même n'est pas métabolisé de manière significative.
Élimination
Après administration de valganciclovir oral, le médicament est rapidement hydrolysé en ganciclovir. Le ganciclovir est éliminé de la circulation systématique par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Chez les patients ayant une fonction rénale normale supérieure à 90% du ganciclovir administré par voie intraveineuse a été récupéré non métabolisé dans les urines dans les 24 heures. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, les concentrations plasmatiques post-pic de ganciclovir après administration de valganciclovir diminuent avec une demi-vie allant de 0,4 h à 2,0 h.
Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières
Population pédiatrique
Dans une étude pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez des enfants greffés d'organismes solides (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été administré une fois par jour pendant une période allant jusqu'à 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques étaient similaires selon le type d'organisme et la tranche d'âge et comparables avec les adultes. La modélisation pharmacocinétique des populations suggère que la biodisponibilité est d'environ 60%. La clairance a été influencée positivement par la surface corporelle et la fonction rénale.
Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase I chez des enfants transplantés cardiaques (âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14), le valganciclovir a été administré une fois par jour pendant deux jours d'étude. La pharmacocinétique des populations a estimé que la biodisponibilité moyenne était de 64%.
Une comparaison des résultats de ces deux études et des résultats pharmacocinétiques de la population adulte montre que les plages de l'ASC 0-24h étaient très similaires dans tous les groupes d'âge, y compris les adultes. Valeurs moyennes pour l'ASC0-24h et CMax étaient également similaires dans les groupes d'âge pédiatriques < 12 ans, bien qu'il y ait eu une tendance à la baisse des valeurs moyennes de l'ASC0-24h et CMax dans toute la tranche d'âge pédiatrique, ce qui semble être en corrélation avec l'augmentation de l'âge. Cette tendance était plus évidente pour les valeurs moyennes de clairance et de demi-vie (t1/2), mais il faut s'y attendre, car la clarté est influencée par les changements de poids, de taille et de fonction réelle associés à la croissance des patients, comme l'inverse la modélisation pharmacocinétique de la population.
Le tableau suivant résume l'ASC estimée par le modèle0-24h fourchettes pour le ganciclovir de ces deux études, ainsi que les valeurs moyennes et d'écart-type pour l'ASC0-24h, CMax, CL et t ½ pour les groupes dâge pédiatrique pertinents comparà © s aux donnà © es adultes:
* Extrait du rapport d'étude PV 16000
La pharmacocinétique du ganciclovir après administration de valganciclovir a également été évaluée dans deux études chez des nouveaux nés et des nourrissons atteints de CMV congénitale symptomatique. Dans la première étude, 24 nouveaux-nés âgés de 8 à 34 jours ont reçu 6 mg / kg de ganciclovir par voie intraveineuse deux fois par jour. Les patients ont ensuite été traités par valganciclovir oral, où la dose de valganciclovir en poudre pour solution buvable variait de 14 mg/kg à 20 mg/kg deux fois par jour, la durée totale du traitement était de 6 semaines. Une dose de 16 mg/kg deux fois par jour de poudre de valganciclovir pour solution buvable a fourni une exposition comparable au ganciclovir à 6 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour chez les nouveaux-nés, et a également obtenu une exposition au ganciclovir similaire à la dose intraveineuse efficace de 5 mg/kg chez l'adulte.
Dans la deuxième étude, 109 nouveaux-nés âgés de 2 à 30 jours ont reçu 16 mg/kg de valganciclovir en poudre pour solution buvable deux fois par jour pendant 6 semaines et par la suite, 96 des 109 patients inscrits ont été randomisés pour continuer à recevoir du valganciclovir ou un placebo pendant 6 mois. Cependant, la moyenne de l " ASC0-12h était plus faible par rapport à l'ASC moyenne0-12h valeurs de la première étude. Le tableau suivant montre les valeurs moyennes de l'ASC, CMax et t½ y compris les écrans types par rapport aux données adultes:
GAN = Ganciclovir, i. v. VAL = Valganciclovir, oral
Ces données sont trop limitées pour permettre de tirer des conclusions concernant l'efficacité ou les recommandations posologiques chez les enfants atteints d'une infection congénitale à CMV.
Aucune étude sur la pharmacocinétique du valganciclovir ou du ganciclovir chez l'adulte de plus de 65 ans n'a été entreprise.
Les patients avec insuffisance rénale déficience
La pharmacocinétique du ganciclovir à partir d'une dose orale unique de 900 mg de valganciclovir a été évaluée chez 24 personnes en bonne santé présentant une insuffisance rénale.
Paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir à partir d'une dose orale unique de 900 mg de comprimés de Valcyte chez les patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale:
La diminution de la fonction rénale a entraîné une diminution de la clairance du ganciclovir par rapport au valganciclovir avec une augmentation correspondante de la demi-vie terminale. Par conséquent, un ajustement posologique est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale.
Patients sous hémodialyse
Pour les patients recevant une hémodialyse, les recommandations posologiques pour Valcyte 450 mg comprimés pelliculés ne peuvent pas être administrées. En effet, une dose individuelle de Valcyte requise pour ces patients est inférieure à la dose de comprimé de 450 mg. Ainsi, les comprimés pelliculés de Valcyte ne doivent pas être utilisés chez ces patients.
Patients greffés du foie écuries
La pharmacocinétique du ganciclovir à partir du valganciclovir chez des patients greffés du foie stable a été étudiée dans une étude ouverte croisée en 4 parties (N=28). La biodisponibilité du ganciclovir du valganciclovir, après une dose unique de 900 mg de valganciclovir dans des conditions d'alimentation, était d'environ 60%. Le Ganciclovir ASC0-24h a été comparable à celle obtenue par 5 mg/kg de ganciclovir intraveineux chez les patients greffés du foie.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité de Valcyte comprimés pelliculés n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. L'insuffisance hépatique ne doit pas affecter la pharmacocinétique du ganciclovir car il est excrété par voie rénale et, par conséquent, aucune recommandation posologique spécifique n'est faite.
Patients atteints de fibrose kystique
Dans une étude pharmacocinétique de phase I chez des receveurs de greffe de poumon avec ou sans fibrose kystique (FK), 31 patients (16 CF/15 non-FK) ont reçu une prophylaxie post-transplantation avec 900 mg/jour de Valcyte. L'étude a indiqué que la fibrose kystique n'avait aucune influence statistiquement significative sur l'exposition systémique moyenne globale au ganciclovir chez les receveurs de transplantation pulmonaire. L'exposition au ganciclovir chez les receveurs de transplantation pulmonaire était comparable à celle démontrée pour la prévention de la maladie du CMV chez d'autres receveurs de transplantation d'organes solides.
Le valganciclovir est un pro-médicament du ganciclovir et, par conséquent, les effets observés avec le ganciclovir s'appliquent également au valganciclovir. Le ganciclovir était mutagène dans les cellules de lymphome de souris et clastogène dans les cellules de mammifères. Ces résultats concordent avec l'étude positive de cancérogénicité chez la souris avec le ganciclovir. Le ganciclovir est un cancérogène potentiel.
Le ganciclovir provoque une altération de la fécondité et de la tératogénicité chez les animaux. Sur la base d'études chez l'animal où l'aspermatogenèse a été induite à des expositions systématiques au ganciclovir inférieur aux niveaux thérapeutiques, il est considéré comme probable que le ganciclovir provoque une inhibition de la spermatogenèse humaine.
Les données animales indiquent que le ganciclovir hne excrété dans le lait des taux allant.
Darilin est un pro-médicament de ganciclovir et donc les effets observés avec ganciclovir s'appliquent également à Darilin. La toxicité de la dariline dans les études de sécurité précliniques était la même que celle observée avec le ganciclovir et a été induite à des niveaux d'exposition au ganciclovir comparables ou inférieurs à ceux observés chez l'homme avec la dose d'induction.
Ces résultats étaient la gonadotoxicité (perte de cellules testiculaires) et la néphrotoxicité (urine, dégénérescence cellulaire), qui étaient irréversibles, la myélotoxicité (anémie, neutropénie, lymphocytopénie) et la toxicité gastro-intestinale (nécrose des cellules muqueuses), qui étaient réversibles.
D'autres études ont montré que le ganciclovir était mutagène, cancérigène, tératogène, embryotoxique, aspermatogène (c.-à-d. nuit à la fécondité masculine) et inhibait la fécondité féminine.
Le valganciclovir est un pro-médicament du ganciclovir et, par conséquent, les effets observés avec le ganciclovir s'appliquent également au valganciclovir..
Le ganciclovir était mutagène dans les cellules de lymphome de souris et clastogène dans les cellules de mammifères. Ces résultats concordent avec l'étude positive de cancérogénicité chez la souris avec le ganciclovir. Le ganciclovir est un cancérogène potentiel.
Le ganciclovir provoque une altération de la fécondité et de la tératogénicité chez les animaux. Sur la base d'études chez l'animal où l'aspermatogenèse a été induite à des expositions systématiques au ganciclovir inférieur aux niveaux thérapeutiques, il est considéré comme probable que le ganciclovir provoque une inhibition de la spermatogenèse humaine.
Les données animales indiquent que le ganciclovir hne excrété dans le lait des taux allant.
Non applicable.
Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.
However, we will provide data for each active ingredient