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Usado en tratamiento:
Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 24.03.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
100 mg cápsulas de gelatina dura opaca blanca con “OGT 918 "impreso en negro en la tapa y" 100 "impreso en negro el cuerpo.
Almacenamiento y manejo
Zavesca se suministra en cápsulas de gelatina dura que contienen 100 mg de miglustat. Las cápsulas de Zavesca 100 mg son opacas blancas con “OGT 918 "impreso en negro en la tapa y" 100 "impreso en negro el cuerpo.
Zavesca 100 mg las cápsulas se envasan en tarjetas blíster. Seis Se suministran tarjetas blíster de 15 cápsulas en cada caja.
NDC 66215-201-90: caja que contiene 90 cápsulas.
NDC 66215-201-15: tarjeta blíster que contiene 15 cápsulas
Almacenamiento
Almacenar a una temperatura de 20 ° C a 25 ° C (68 ° a 77 ° F). Las excursiones son permitido entre 15 ° C y 30 ° C (59 ° F a 86 ° F)..
Fabricado para: Actelion Pharmaceuticals US Inc., 5000 Shoreline Court, Ste 200, South San Francisco, CA 94080, EE. UU., (650) 624 6900. Revisado: Noviembre de 2017
Enfermedad de Gaucher tipo 1
Zavesca es un inhibidor de la glucosilceramida sintasa indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con leve a enfermedad de Gaucher tipo 1 moderada para la cual la terapia de reemplazo enzimático no es terapéutica opción (p. ej. debido a alergia, hipersensibilidad o acceso venoso deficiente).
Instrucciones de administración
La terapia debe ser dirigida por médicos que lo sean experto en el tratamiento de la enfermedad de Gaucher.
La dosis recomendada para el tratamiento de pacientes adultos con la enfermedad de Gaucher tipo 1 es una cápsula de 100 mg administrada por vía oral tres veces al día a intervalos regulares. Si se omite una dosis, la próxima cápsula de Zavesca debe tomarse en la próxima hora programada.
Puede ser necesario reducir la dosis a 100 mg cápsula una o dos veces al día en algunos pacientes debido a reacciones adversas, como temblor o diarrea.
Pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal leve (ajustada aclaramiento de creatinina 50-70 ml / min / 1.73 m²), la administración de Zavesca debería comenzar con una dosis de 100 mg dos veces al día. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina ajustado de 30-50 ml / min / 1.73 m²), administración de Zavesca debe comenzar con una dosis de una cápsula de 100 mg por día. Uso de Zavesca en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min / 1,73 m²) no se recomienda.
Ninguna
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
La terapia debe ser dirigida por médicos con conocimientos en El tratamiento de pacientes con enfermedad de Gaucher.
Neuropatía periférica
En ensayos clínicos, los casos de neuropatía periférica tienen se ha informado en el 3% de los pacientes de Gaucher tratados con Zavesca. Todos los pacientes recibir tratamiento con Zavesca debe someterse a evaluaciones neurológicas basales y repetidas a intervalos de aproximadamente 6 meses. Pacientes que desarrollan síntomas periféricos La neuropatía como el dolor, la debilidad, el entumecimiento y el hormigueo deben tener cuidado reevaluación del riesgo / beneficio de la terapia con Zavesca y cese de Se puede considerar el tratamiento.
Temblor
Aproximadamente el 30% de los pacientes han reportado temblor o exacerbación del temblor existente en el tratamiento. Estos temblores fueron descritos como Un temblor fisiológico exagerado de las manos. El temblor generalmente comenzó adentro El primer mes de terapia y, en muchos casos, resuelto entre 1 y 3 meses durante el tratamiento. Reduzca la dosis para mejorar el temblor o suspenda el tratamiento si el temblor no se resuelve a los pocos días de la reducción de la dosis.
Diarrea y pérdida de peso
La diarrea y la pérdida de peso fueron comunes en los estudios clínicos de pacientes tratados con Zavesca, que ocurren en aproximadamente el 85% y hasta el 65% de pacientes tratados, respectivamente. La diarrea parece ser el resultado de la actividad inhibitoria de Zavesca en disacaridasas intestinales como sacarasa-isomaltasa en el tracto gastrointestinal que conduce a una absorción reducida de disacáridos dietéticos en el intestino delgado, con un osmótico resultante diarrea. No está claro si la pérdida de peso resulta de la diarrea y está asociada quejas gastrointestinales, una disminución en la ingesta de alimentos o una combinación de Estos u otros factores. La incidencia de pérdida de peso fue más evidente en el primeros 12 meses de tratamiento. La diarrea disminuyó con el tiempo con la continuación Tratamiento con Zavesca y puede responder a modificaciones de dieta individualizadas (p. Ej., reducción de sacarosa, lactosa y otros carbohidratos), a tomar Zavesca entre ellos comidas y / o medicamentos antidiarreicos, más comúnmente loperamida. Pacientes se le puede indicar que evite los alimentos con alto contenido de carbohidratos durante el tratamiento con Zavesca si presentan diarrea.
Pacientes con eventos gastrointestinales persistentes que continuar durante el tratamiento con Zavesca y quienes no responden a lo habitual intervenciones (p. ej. modificación de la dieta), debe evaluarse para determinar si existe una enfermedad gastrointestinal subyacente significativa. La seguridad del tratamiento con Zavesca no se ha evaluado en pacientes con significativo enfermedad gastrointestinal, como enfermedad inflamatoria intestinal, y continuó El tratamiento de estos pacientes con Zavesca debe ocurrir solo después de la consideración de los riesgos y beneficios del tratamiento continuo.
Reducciones en el recuento de plaquetas
En ensayos clínicos que evalúan el uso de Zavesca para tratamiento de indicaciones distintas de la enfermedad de Gaucher tipo 1, reducciones leves en se observaron recuentos de plaquetas sin asociación con sangrado en algunos pacientes; aproximadamente el 40% de los pacientes en este ensayo tenían recuentos bajos de plaquetas (definidos como por debajo de 150 × 109/ L) antes de comenzar el tratamiento con Zavesca. Se recomienda controlar los recuentos de plaquetas en pacientes con Gaucher tipo 1 enfermedad. Reducciones leves en los recuentos de plaquetas sin asociación con sangrado se observaron en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 de los que se cambió terapia de reemplazo enzimático (ERT) a Zavesca.
Información de asesoramiento del paciente
Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DE PACIENTES)
Información para pacientes
- Informe a los pacientes que el adverso grave más común Las reacciones informadas con Zavesca son neuropatía periférica. Asesorar a los pacientes a informe rápidamente cualquier entumecimiento, hormigueo, dolor o ardor en las manos y los pies.
- Informe a los pacientes que incluyen otras reacciones adversas temblor y reducciones en los recuentos de plaquetas. Aconseje a los pacientes que informen de inmediato El desarrollo del temblor o el empeoramiento en un temblor existente.
- Informe a los pacientes que otras reacciones adversas graves incluye diarrea y pérdida de peso. Aconseje a los pacientes que se adhieran a la dieta instrucciones.
- Aconseje a los pacientes que tomen la próxima cápsula de Zavesca en el la próxima hora programada si se omite una dosis.
- Informar a los pacientes sobre los posibles riesgos y beneficios de Zavesca y de modos alternativos de terapia.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
Se han realizado estudios de carcinogenicidad de dos años miglustat en ratones CD-1 a dosis orales de hasta 500 mg / kg / día y en Sprague Dawley ratas a dosis orales de hasta 180 mg / kg / día. Administración oral de miglustat para 104 semanas produjeron adenocarcinomas mucinosos del intestino grueso a 210, 420 y 500 mg / kg / día (aproximadamente 3, 6 y 7 veces la dosis humana recomendada, respectivamente) basado en el área de superficie corporal) en ratones machos y a 420 y 500 mg / kg / día (aproximadamente 6 y 7 veces la dosis humana recomendada, según la superficie del cuerpo área) en ratones hembras. Los adenocarcinomas se consideraron raros en ratones CD-1 y ocurrió en presencia de lesiones inflamatorias e hiperplásicas en general intestino de hombres y mujeres. En ratas, administración oral de miglustat durante 100 semanas produjo una mayor incidencia de adenomas de células intersticiales de el testículo a 30, 60 y 180 mg / kg / día (aproximadamente 1, 2 y 5 veces más de lo recomendado dosis humana, respectivamente, según el área de superficie corporal).
Mutagénesis
Miglustat no fue mutagénico ni clastogénico en una batería de ensayos in vitro e in vivo, incluida la mutación inversa bacteriana (Ames) aberración cromosómica (en linfocitos humanos), mutación en células de mamíferos (Ovario de hámster chino) y ensayos de micronúcleos de ratón.
Deterioro de la fertilidad
Ratas macho, que recibieron 20 mg / kg / día de miglustat por (sistémico exposición menor que la exposición sistémica terapéutica humana basada en el cuerpo comparaciones de área de superficie, mg / m²) sonda oral 14 días antes del apareamiento disminución de la espermatogénesis con morfología y motilidad de esperma alterada y disminución fertilidad. La disminución de la espermatogénesis fue reversible después de 6 semanas de fármaco retirada. Una dosis más alta de 60 mg / kg / día (2 veces el terapéutico humano La exposición sistémica, basada en la comparación del área de superficie corporal, mg / m²) resultó en seminíferos túbulo y atrofia / degeneración testicular.
Las ratas hembras recibieron dosis de sonda oral de 20, 60, 180 mg / kg / día que comienza 14 días antes del apareamiento y continúa durante la gestación. Efectos observados a 20 mg / kg / día (exposición sistémica menor que la humana exposición sistémica terapéutica, basada en comparaciones de área de superficie corporal) incluida disminución de los cuerpos lúteos, aumento de la pérdida posterior a la implantación y disminución de la vida nacimientos.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría C
Resumen de riesgos
No hay estudios adecuados y bien controlados con Zavesca en mujeres embarazadas. Sin embargo, los estudios de reproducción animal han sido conducido para Zavesca. En estos estudios en animales, disminución de los nacimientos vivos y Se observó una disminución del peso fetal en ratas dosificadas por vía oral con miglustat antes al apareamiento y durante la organogénesis a dosis con exposiciones iguales y superiores 2 veces la exposición sistémica terapéutica humana. Muerte materna y disminución se observó aumento de peso corporal en conejos dosificados por vía oral con miglustat durante organogénesis a dosis con exposiciones inferiores a la exposición sistémica terapéutica humana. Zavesca debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial lo justifica El riesgo potencial para el feto.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y embriofetal asociado a la enfermedad
Las mujeres con enfermedad de Gaucher Tipo 1 tienen un mayor riesgo de aborto espontáneo, especialmente si los síntomas de la enfermedad no se tratan y preconcepción controlada y durante un embarazo. El embarazo puede exacerbar síntomas existentes de la enfermedad de Gaucher Tipo 1 o provocar una nueva enfermedad manifestaciones. Las manifestaciones de la enfermedad de Gaucher tipo 1 pueden provocar efectos adversos resultados del embarazo, incluida la hepatosplenomegalia, que puede interferir con el crecimiento normal de un embarazo y trombocitopenia que pueden conducir a un aumento sangrado y posible hemorragia.
Trabajo o entrega
Se observaron distocia y parto retrasado en ratas dosificado con miglustat gestación día 6 a través de la lactancia a exposición sistémica ≥2 veces la exposición sistémica terapéutica humana.
Datos
Datos animales
En ratas hembras que reciben miglustat por sonda oral a dosis de 20, 60, 180 mg / kg / día a partir de 14 días antes del apareamiento y continuando día de gestación 17 (organogénesis), disminución de los nacimientos vivos, incluido el completo Se observó pérdida de basura y disminución del peso fetal en la dosis media y grupos de dosis altas (exposiciones sistémicas ≥2 veces la terapéutica humana exposición sistémica, basada en la comparación del área de superficie corporal). En ratas preñadas administrado miglustat por sonda oral a dosis de 20, 60, 180 mg / kg / día desde la gestación día 6 a través de la lactancia (día posparto 20), distocia y parto retrasado se observaron en los grupos de dosis media y alta (exposición sistémica ≥2 multiplicado por la exposición sistémica terapéutica humana, basada en la superficie del cuerpo comparación). Además, se observó una disminución de los nacimientos vivos y el peso corporal de las crías a> 20 mg / kg / día (exposiciones sistémicas inferiores a la terapéutica humana exposición sistémica, basada en la comparación del área de superficie corporal).
En conejos preñadas que reciben miglustat por sonda oral en dosis de 15, 30, 45 mg / kg / día durante los días de gestación 6-18 (organogénesis) se observó muerte materna y disminución del aumento de peso corporal a 15 mg / kg / día (exposiciones sistémicas inferiores a la exposición sistémica terapéutica humana, según comparaciones de área de superficie corporal).
Un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas mostró que no evidencia de cualquier efecto adverso sobre el desarrollo pre y postnatal a dosis orales hasta 180 mg / kg / día (aproximadamente 6 veces la dosis diaria recomendada en humanos de 5 mg / kg basado en el área de superficie corporal).
Madres lactantes
No se sabe si miglustat está presente en humanos leche. Porque muchas drogas se excretan en la leche humana y por eso potencial para reacciones adversas graves en lactantes de miglustat, una decisión debe hacerse para suspender la lactancia o suspender el medicamento, tomar teniendo en cuenta la importancia de la droga para la mujer lactante.
Uso pediátrico
La seguridad y efectividad de Zavesca en pediatría los pacientes no han sido establecidos.
En un ensayo clínico combinado, el conjunto de datos de seguridad de 45 pacientes menores de 18 años expuestos a Zavesca en indicaciones distintas a enfermedad de Gaucher tipo 1, el peso medio y los percentiles de altura ajustados la edad y el género disminuyeron durante el primer año de tratamiento, pero luego estabilizado. La duración media de la exposición en estos estudios varió de 2 a 2.6 años; Algunos pacientes pediátricos estuvieron expuestos hasta por 4 años. Sin embargo, el efecto de Zavesca sobre el aumento a largo plazo de peso y altura en pacientes pediátricos no está claro.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de Zavesca no incluyeron suficientes número de pacientes de 65 años o más para determinar si responden diferente a los pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica reportada no ha identificado diferencias en las respuestas entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. En general, dosis La selección de un paciente anciano debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, que refleja la mayor frecuencia de disminución función hepática, renal y cardíaca y de enfermedad concomitante u otro fármaco terapia.
Deterioro renal
Se sabe que Miglustat se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones adversas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal.
En pacientes con insuficiencia renal leve (ajustada aclaramiento de creatinina 50-70 ml / min / 1.73 m²), la administración de Zavesca debería comenzar con una dosis de 100 mg dos veces al día.
En pacientes con insuficiencia renal moderada (ajustada aclaramiento de creatinina de 30-50 ml / min / 1.73 m²), la administración de Zavesca debería comenzar con una dosis de 100 mg una vez al día.
Uso de Zavesca en pacientes con insuficiencia renal grave (no se recomienda el aclaramiento de creatinina <30 ml / min / 1,73 m²).
Dado que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de haber disminuido función renal, se debe tener cuidado en la selección de dosis, y puede ser útil controlar la función renal. El impacto de la hemodiálisis en la disposición de Zavesca no ha sido investigado.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Infertilidad
Sin efecto sobre la concentración de esperma, la motilidad o la morfología fue visto en 7 hombres adultos sanos que recibieron miglustat 100 mg, por vía oral, dos veces diariamente por 6 semanas. Disminución de la espermatogénesis con morfología de esperma alterada y Se observó motilidad y disminución de la fertilidad en ratas dosificadas por vía oral con miglustat 14 días antes del apareamiento con dosis a exposiciones inferiores a la terapéutica humana exposición sistémica basada en comparaciones de área de superficie corporal (mg / m²). Disminuido la espermatogénesis fue reversible en ratas después de 6 semanas de abstinencia de drogas.
EFECTOS ADVERSOS
Se describen las siguientes reacciones adversas graves abajo y en otra parte del etiquetado:
- Neuropatía periférica
- Temblor
- Diarrea y pérdida de peso
- Reducciones en el recuento de plaquetas
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición de 80 pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 en dos ensayos de monoterapia abiertos, no controlados, una prueba abierta, controlada activamente y dos extensiones, que recibieron Zavesca a dosis que van desde 50 mg a 200 mg tres veces al día. Los pacientes fueron de 18 a 69 años en el primer tratamiento. La población se distribuyó uniformemente por género.
La reacción adversa grave más común informada con El tratamiento con Zavesca en ensayos clínicos fue neuropatía periférica.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes tratado con Zavesca (ocurando en ≥5%) que se consideraron relacionados Zavesca se muestran en las Tablas 1 y 2..
Las reacciones adversas más comunes que requieren intervención fueron diarrea y temblor..
En dos ensayos abiertos de monoterapia no controlados, adultos Los pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 fueron tratados con Zavesca a una dosis inicial de 100 mg tres veces al día (rango de dosis de 100 a 200 mg tres veces al día) hasta 12 meses en 28 pacientes [Estudio 1], o en una dosis de 50 mg tres veces al día hasta 6 meses en 18 pacientes [Estudio 2]. La Tabla 1 a continuación enumera las reacciones adversas eso ocurrió durante los ensayos en ≥5% de los pacientes.
Tabla 1: Reacciones adversas en ≥5% de pacientes en
Dos ensayos de monoterapia abiertos y no controlados de Zavesca
Incidencia de reacciones adversas | ||
Estudio 1 (dosis inicial de 100 mg tres veces al día) | Estudio 2 (50 mg tres veces al día) | |
Pacientes ingresados en el Estudio (n) | 28 | 18 |
Sistema del cuerpo - Término preferido | % de pacientes que informan | % de pacientes que informan |
Sistema gastrointestinal | ||
Diarrea | 89 | 89 |
Flatulencia | 29 | 44 |
Dolor abdominal | 18 | 50 |
Náuseas | 14 | 22 |
Vómitos | 4 | 11 |
Hinchazón | 0 | 6 |
Anorexia | 7 | 0 |
Dispepsia | 7 | 0 |
Dolor epigástrico no relacionado con los alimentos | 0 | 6 |
Trastornos metabólicos y nutricionales | ||
Disminución de peso | 39 | 67 |
Sistema nervioso central y periférico | ||
Dolor de cabeza | 21 | 22 |
Temblor | 11 | 11 |
Mareo | 0 | 11 |
Calambres en las piernas | 4 | 11 |
Parestesia | 7 | 0 |
Migraña | 0 | 6 |
Trastornos de la visión | ||
Perturbación visual | 0 | 17 |
Trastornos musculoesqueléticos | ||
Calambres | 0 | 11 |
Trastornos de plaquetas, sangrado y coagulación | ||
Trombocitopenia | 7 | 6 |
Trastornos reproductivos, femeninos | ||
Trastorno menstrual | 0 | 6 |
En un estudio abierto, controlado activo, 36 adultos 1 Los pacientes con enfermedad de Gaucher fueron tratados con Zavesca, imiglucerasa o Zavesca más imiglucerasa [Estudio 3] por hasta 12 meses. La Tabla 2 enumera los adversos reacciones ocurridas durante el ensayo en ≥5% de los pacientes.
Tabla 2: Reacciones adversas en ≥5% de pacientes en estudio controlado activo abierto
Incidencia de reacciones adversas | ||
Zavescaalone | Imiglucerasa sola | |
Pacientes ingresados en el Estudio (n) | 12 | 12 |
Sistema del cuerpo - Término preferido | % de pacientes que informan | % de pacientes que informan |
Sistema gastrointestinal | ||
Diarrea | 100 | 0 |
Dolor abdominal | 67 | 0 |
Flatulencia | 50 | 0 |
Estreñimiento | 8 | 0 |
Náuseas | 8 | 0 |
Boca seca | 8 | 0 |
El cuerpo como un todo | ||
Dolor | 0 | 8 |
Debilidad generalizada | 17 | 0 |
Distensión abdominal | 8 | 0 |
Dolor de espalda | 8 | 0 |
Pesadez en las extremidades | 8 | 0 |
Trastornos metabólicos y nutricionales | ||
Disminución de peso | 67 | 0 |
Sistema nervioso central y periférico | ||
Temblor | 17 | 0 |
Mareo | 8 | 0 |
Calambres en las piernas | 8 | 0 |
Marcha inestable | 8 | 0 |
Trastornos psiquiátricos | ||
Pérdida de memoria | 8 | 0 |
INTERACCIONES DE DROGAS
Mientras que la administración conjunta de Zavesca parecía aumentar el aclaramiento de imiglucerasa en un 70%, estos resultados no son concluyentes porque del pequeño número de pacientes estudiados y porque los pacientes tomaron variables dosis de imiglucerasa.
Embarazo Categoría C
Resumen de riesgos
No hay estudios adecuados y bien controlados con Zavesca en mujeres embarazadas. Sin embargo, los estudios de reproducción animal han sido conducido para Zavesca. En estos estudios en animales, disminución de los nacimientos vivos y Se observó una disminución del peso fetal en ratas dosificadas por vía oral con miglustat antes al apareamiento y durante la organogénesis a dosis con exposiciones iguales y superiores 2 veces la exposición sistémica terapéutica humana. Muerte materna y disminución se observó aumento de peso corporal en conejos dosificados por vía oral con miglustat durante organogénesis a dosis con exposiciones inferiores a la exposición sistémica terapéutica humana. Zavesca debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial lo justifica El riesgo potencial para el feto.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y embriofetal asociado a la enfermedad
Las mujeres con enfermedad de Gaucher Tipo 1 tienen un mayor riesgo de aborto espontáneo, especialmente si los síntomas de la enfermedad no se tratan y preconcepción controlada y durante un embarazo. El embarazo puede exacerbar síntomas existentes de la enfermedad de Gaucher Tipo 1 o provocar una nueva enfermedad manifestaciones. Las manifestaciones de la enfermedad de Gaucher tipo 1 pueden provocar efectos adversos resultados del embarazo, incluida la hepatosplenomegalia, que puede interferir con el crecimiento normal de un embarazo y trombocitopenia que pueden conducir a un aumento sangrado y posible hemorragia.
Trabajo o entrega
Se observaron distocia y parto retrasado en ratas dosificado con miglustat gestación día 6 a través de la lactancia a exposición sistémica ≥2 veces la exposición sistémica terapéutica humana.
Datos
Datos animales
En ratas hembras que reciben miglustat por sonda oral a dosis de 20, 60, 180 mg / kg / día a partir de 14 días antes del apareamiento y continuando día de gestación 17 (organogénesis), disminución de los nacimientos vivos, incluido el completo Se observó pérdida de basura y disminución del peso fetal en la dosis media y grupos de dosis altas (exposiciones sistémicas ≥2 veces la terapéutica humana exposición sistémica, basada en la comparación del área de superficie corporal). En ratas preñadas administrado miglustat por sonda oral a dosis de 20, 60, 180 mg / kg / día desde la gestación día 6 a través de la lactancia (día posparto 20), distocia y parto retrasado se observaron en los grupos de dosis media y alta (exposición sistémica ≥2 multiplicado por la exposición sistémica terapéutica humana, basada en la superficie del cuerpo comparación). Además, se observó una disminución de los nacimientos vivos y el peso corporal de las crías a> 20 mg / kg / día (exposiciones sistémicas inferiores a la terapéutica humana exposición sistémica, basada en la comparación del área de superficie corporal).
En conejos preñadas que reciben miglustat por sonda oral en dosis de 15, 30, 45 mg / kg / día durante los días de gestación 6-18 (organogénesis) se observó muerte materna y disminución del aumento de peso corporal a 15 mg / kg / día (exposiciones sistémicas inferiores a la exposición sistémica terapéutica humana, según comparaciones de área de superficie corporal).
Un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas mostró que no evidencia de cualquier efecto adverso sobre el desarrollo pre y postnatal a dosis orales hasta 180 mg / kg / día (aproximadamente 6 veces la dosis diaria recomendada en humanos de 5 mg / kg basado en el área de superficie corporal).
Se describen las siguientes reacciones adversas graves abajo y en otra parte del etiquetado:
- Neuropatía periférica
- Temblor
- Diarrea y pérdida de peso
- Reducciones en el recuento de plaquetas
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición de 80 pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 en dos ensayos de monoterapia abiertos, no controlados, una prueba abierta, controlada activamente y dos extensiones, que recibieron Zavesca a dosis que van desde 50 mg a 200 mg tres veces al día. Los pacientes fueron de 18 a 69 años en el primer tratamiento. La población se distribuyó uniformemente por género.
La reacción adversa grave más común informada con El tratamiento con Zavesca en ensayos clínicos fue neuropatía periférica.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes tratado con Zavesca (ocurando en ≥5%) que se consideraron relacionados Zavesca se muestran en las Tablas 1 y 2..
Las reacciones adversas más comunes que requieren intervención fueron diarrea y temblor..
En dos ensayos abiertos de monoterapia no controlados, adultos Los pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 fueron tratados con Zavesca a una dosis inicial de 100 mg tres veces al día (rango de dosis de 100 a 200 mg tres veces al día) hasta 12 meses en 28 pacientes [Estudio 1], o en una dosis de 50 mg tres veces al día hasta 6 meses en 18 pacientes [Estudio 2]. La Tabla 1 a continuación enumera las reacciones adversas eso ocurrió durante los ensayos en ≥5% de los pacientes.
Tabla 1: Reacciones adversas en ≥5% de pacientes en
Dos ensayos de monoterapia abiertos y no controlados de Zavesca
Incidencia de reacciones adversas | ||
Estudio 1 (dosis inicial de 100 mg tres veces al día) | Estudio 2 (50 mg tres veces al día) | |
Pacientes ingresados en el Estudio (n) | 28 | 18 |
Sistema del cuerpo - Término preferido | % de pacientes que informan | % de pacientes que informan |
Sistema gastrointestinal | ||
Diarrea | 89 | 89 |
Flatulencia | 29 | 44 |
Dolor abdominal | 18 | 50 |
Náuseas | 14 | 22 |
Vómitos | 4 | 11 |
Hinchazón | 0 | 6 |
Anorexia | 7 | 0 |
Dispepsia | 7 | 0 |
Dolor epigástrico no relacionado con los alimentos | 0 | 6 |
Trastornos metabólicos y nutricionales | ||
Disminución de peso | 39 | 67 |
Sistema nervioso central y periférico | ||
Dolor de cabeza | 21 | 22 |
Temblor | 11 | 11 |
Mareo | 0 | 11 |
Calambres en las piernas | 4 | 11 |
Parestesia | 7 | 0 |
Migraña | 0 | 6 |
Trastornos de la visión | ||
Perturbación visual | 0 | 17 |
Trastornos musculoesqueléticos | ||
Calambres | 0 | 11 |
Trastornos de plaquetas, sangrado y coagulación | ||
Trombocitopenia | 7 | 6 |
Trastornos reproductivos, femeninos | ||
Trastorno menstrual | 0 | 6 |
En un estudio abierto, controlado activo, 36 adultos 1 Los pacientes con enfermedad de Gaucher fueron tratados con Zavesca, imiglucerasa o Zavesca más imiglucerasa [Estudio 3] por hasta 12 meses. La Tabla 2 enumera los adversos reacciones ocurridas durante el ensayo en ≥5% de los pacientes.
Tabla 2: Reacciones adversas en ≥5% de pacientes en estudio controlado activo abierto
Incidencia de reacciones adversas | ||
Zavescaalone | Imiglucerasa sola | |
Pacientes ingresados en el Estudio (n) | 12 | 12 |
Sistema del cuerpo - Término preferido | % de pacientes que informan | % de pacientes que informan |
Sistema gastrointestinal | ||
Diarrea | 100 | 0 |
Dolor abdominal | 67 | 0 |
Flatulencia | 50 | 0 |
Estreñimiento | 8 | 0 |
Náuseas | 8 | 0 |
Boca seca | 8 | 0 |
El cuerpo como un todo | ||
Dolor | 0 | 8 |
Debilidad generalizada | 17 | 0 |
Distensión abdominal | 8 | 0 |
Dolor de espalda | 8 | 0 |
Pesadez en las extremidades | 8 | 0 |
Trastornos metabólicos y nutricionales | ||
Disminución de peso | 67 | 0 |
Sistema nervioso central y periférico | ||
Temblor | 17 | 0 |
Mareo | 8 | 0 |
Calambres en las piernas | 8 | 0 |
Marcha inestable | 8 | 0 |
Trastornos psiquiátricos | ||
Pérdida de memoria | 8 | 0 |
No se proporciona información.
Absorción
Después de una dosis oral de 100 mg, el tiempo hasta el máximo observado La concentración plasmática de miglustat (tmax) varió de 2 a 2.5 horas en Gaucher pacientes. Las concentraciones plasmáticas muestran una disminución biexponencial, caracterizada por una fase de distribución corta y una fase de eliminación más larga. El efectivo La vida media de miglustat es de aproximadamente 6 a 7 horas, lo que lo predice el estado estacionario se alcanzará entre 1,5 y 2 días después del inicio de tres veces la dosificación diaria.
Miglustat, dosificado a 50 y 100 mg tres veces al día Pacientes Gaucher, exhibe una farmacocinética proporcional a la dosis. Los La farmacocinética de miglustat no se alteró después de la administración repetida de tres veces al día hasta por 12 meses.
En sujetos sanos, administración conjunta de Zavesca con los alimentos dan como resultado una disminución en la tasa de absorción de miglustat (máximo la concentración plasmática [Cmax] disminuyó en un 36% y tmax retrasó 2 h) pero lo hizo sin efecto estadísticamente significativo sobre el grado de absorción de miglustat (la curva de tiempo de concentración de área bajo el plasma [AUC] disminuyó en un 14%). La biodisponibilidad oral media de una cápsula de miglustat de 100 mg es de aproximadamente el 97% en relación con una solución oral administrada en condiciones de ayuno. Los La farmacocinética de miglustat fue similar entre la enfermedad de Gaucher tipo 1 adulto pacientes y sujetos sanos después de una administración de dosis única de miglustat 100 mg.
Distribución
Miglustat no se une a las proteínas plasmáticas. Media aparente El volumen de distribución de miglustat es de 83-105 litros en pacientes con Gaucher. A estado estacionario, la concentración de miglustat en el líquido cefalorraquídeo de seis los pacientes que no son Gaucher fueron 31.4-67.2% de eso en plasma, lo que indica que miglustat cruza la barrera hematoencefálica.
Metabolismo y excreción
La ruta principal de excreción de miglustat es a través del riñón. Después de la administración de una dosis única de 100 mg 14C-miglustat a voluntarios sanos, el 83% de la radiactividad se recuperó en orina y el 12% en heces. En sujetos sanos, el 67% de la dosis administrada se excretó sin cambios en orina durante 72 horas. El metabolito más abundante en la orina fue el glucurónido miglustat representando el 5% de la dosis. La vida media terminal de la radiactividad en el plasma fue de 150 horas, lo que sugiere la presencia de uno o más metabolitos con a vida media prolongada. El metabolito que representa esta observación no lo ha hecho ha sido identificado, pero puede acumularse y alcanzar concentraciones superiores a las de miglustat en estado estacionario.