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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 13.03.2022
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Tionodinzин está indicado para el tratamiento de pacientes esquizofrénicos que no responden adecuadamente al tratamiento con otros fármacos antipsicóticos. Debido al riesgo de significativo, potencialmente mortal, efectos proarrítmicos con tratamiento con Тиодазин, El uso de TEMButidos debe usarse solo en pacientes que no hayan respondido adecuadamente al tratamiento con cursos apropiados de otros fármacos antipsicóticos, ya sea por efectividad insuficiente o por la incapacidad de lograr una dosis efectiva debido a los efectos adversos intolerables de esos medicamentos. En consecuencia, antes de iniciar el tratamiento con Тиодазин, se recomienda encarecidamente que se administre al paciente al menos 2 ensayos, cada uno con un medicamento antipsicótico diferente, a una dosis adecuada y durante un período adecuado (ver ADVERTENCIAS y CONTRAINDICACIONES).
Sin embargo, el prescriptor debe ser consciente de que Тиодазин no se ha evaluado sistemáticamente en ensayos controlados en pacientes esquizofrénicos refractarios al tratamiento y se desconoce su eficacia en dichos pacientes.
Dado que Тиодазин está asociado con una prolongación relacionada con la dosis del intervalo QTc, que es un evento potencialmente mortal, su uso debe reservarse para pacientes esquizofrénicos que no responden adecuadamente al tratamiento con otros medicamentos antipsicóticos. La dosis debe ser individualizada y la dosis efectiva más pequeña debe determinarse para cada paciente (ver INDICACIONES y ADVERTENCIAS).
Adultos
La dosis inicial habitual para pacientes esquizofrénicos adultos es de 50 a 100 mg tres veces al día, con un incremento gradual a un máximo de 800 mg diarios si es necesario. Una vez que se ha logrado un control efectivo de los síntomas, la dosis puede reducirse gradualmente para determinar la dosis mínima de mantenimiento. La dosis diaria total varía de 200 a 800 mg, dividida en dos a cuatro dosis.
Pacientes pediátricos
Para pacientes pediátricos con esquizofrenia que no responden a otros agentes, la dosis inicial recomendada es de 0.5 mg / kg / día administrada en dosis divididas. La dosis puede aumentarse gradualmente hasta que se obtenga un efecto terapéutico óptimo o se haya alcanzado la dosis máxima de 3 mg / kg / día.
El uso de Тиодазин debe evitarse en combinación con otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc y en pacientes con síndrome de QT largo congénito o antecedentes de arritmias cardíacas.
Medicamentos reducidos de la actividad de las isoenzimas del citocromo P450 2D6 que inhiben esta isoenzima (p. Ej., fluoxetina y paroxetina) y ciertos otros medicamentos (p. ej., fluvoxamina, propranolol y pindolol) parecen inhibir apreciablemente el metabolismo de Тиодазин. Se espera que los niveles elevados resultantes de Тиодазин aumenten la prolongación del intervalo QTc asociado con Тиодазин y puedan aumentar el riesgo de arritmias cardíacas graves, potencialmente fatales, como las arritmias tipo torsade de pointes. Tal aumento en el riesgo puede resultar también del efecto aditivo de administrar conjuntamente Тиодазин con otros agentes que prolongan el intervalo QTc.
Por lo tanto, Тиодазин está contraindicado con estos medicamentos, así como en pacientes, que comprenden aproximadamente el 7% de la población normal, que se sabe que tienen un defecto genético que conduce a niveles reducidos de actividad de P450 2D6 (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES). En común con otras fenotiazinas, Тиодазин está contraindicado en la depresión severa del sistema nervioso central o en estados comatosos por cualquier causa, incluida la depresión del sistema nervioso central inducida por drogas (ver ADVERTENCIAS). También debe tenerse en cuenta que la enfermedad cardíaca hipertensiva o hipotensiva de grado extremo es una contraindicación de la administración de fenotiazina.
ADVERTENCIAS
Potencial de efectos proarrítmicos
DEBIDO AL POTENCIAL PARA SIGNIFICATIVO, POSIBLEMENTE AMENAZANDO LA VIDA, EFECTOS PROARRITMICOS CON TRATAMIENTO Тиодазин, Тиодазин DEBE SER RESERVADO PARA USO EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES ESQUIZOPHRÉNICOS QUE NO MOSTRAN UNA RESPUESTA ACEPTABLE A LOS CURSOS ADECUADOS DEL TRATAMIENTO CON OTRAS DROGAS ANTIPSICÓTICAS, POR EL EFICIENCIA INSUFICIENTE O LA INABILIDAD DE LOGIR UNA DOSIS EFECTIVA DEBIDA A EFECTOS ADVERSOS INTOLERABLES DE AQUELLAS DROGAS. CONSECUENTEMENTE, ANTES DE INICIAR TRATAMIENTO CON Тиодазин, SE RECOMIENDA FUERTEMENTE QUE UN PACIENTE SE DÉ AL MENOS DOS PRUEBAS, CADA CON UN DIFERENTE PRODUCTO DE DROGAS ANTIPSICÓTICAS, A UNA DOSIS ADECUADA, Y PARA UNA DURACIÓN ADECUADA. Тиодазин NO HA SINTALUAR SISTÉMATICAMENTE EN PRUEBAS CONTROLADAS EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES ESQUIZOPRÉNICOS REFRACTORIOS Y SU EFICIENCIA EN DICHOS PACIENTES ES DESCONOCIDA
Un estudio cruzado en nueve hombres sanos que comparó dosis únicas de Тиодазин 10 mg y 50 mg con placebo demostró una prolongación relacionada con la dosis del intervalo QTc. El aumento máximo medio en el intervalo QTc después de la dosis de 50 mg fue de aproximadamente 23 ms; Se puede observar una mayor prolongación en el tratamiento clínico de pacientes no examinados.
La prolongación del intervalo QTc se ha asociado con la capacidad de causar arritmias tipo torsade de pointes, una taquicardia ventricular polimórfica potencialmente mortal y muerte súbita. Hay varios informes de casos publicados de torsade de pointes y muerte súbita asociada con el tratamiento con Тиодазин. No se ha establecido una relación causal entre estos eventos y la terapia con TPNM, pero, dada la capacidad de TNMDAZAN para prolongar el intervalo QTc, tal relación es posible.
Ciertas circunstancias pueden aumentar el riesgo de torsade de pointes y / o muerte súbita en asociación con el uso de drogas que prolongan el intervalo QTc, incluyendo 1) bradicardia, 2)) hipocalemia, 3)) uso concomitante de otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc, 4)) presencia de prolongación congénita del intervalo QT, y 5) para Тиодазин en particular, su uso en pacientes con actividad reducida de P450 2D6 o su administración conjunta con medicamentos que pueden inhibir P450 2D6 o por algún otro mecanismo interferir con el aclaramiento de Тиодазин (ver CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES).
Se recomienda que los pacientes considerados para el tratamiento con Тиодазин tengan un ECG basal realizado y niveles séricos de potasio medidos. El potasio sérico debe normalizarse antes de iniciar el tratamiento y los pacientes con un intervalo QTc superior a 450 ms no deben recibir tratamiento con Тиодазин. También puede ser útil controlar periódicamente el ECG y el potasio sérico durante el tratamiento con Тиодазин, especialmente durante un período de ajuste de la dosis. Se debe suspender el uso de TNM en pacientes que tengan un intervalo QTc de más de 500 ms.
Pacientes que toman Тиодазин que experimentan síntomas que pueden estar asociados con la aparición de torsade de pointes (p. Ej., mareos, palpitaciones o síncope) pueden justificar una evaluación cardíaca adicional; en particular, se debe considerar el monitoreo de Holter.
Discinesia tardía
La discinesia tardía, un síndrome que consiste en movimientos discinéticos potencialmente irreversibles e involuntarios, puede desarrollarse en pacientes tratados con fármacos antipsicóticos. Aunque la prevalencia del síndrome parece ser más alta entre los ancianos, especialmente las mujeres de edad avanzada, es imposible confiar en las estimaciones de prevalencia para predecir, al inicio del tratamiento antipsicótico, qué pacientes pueden desarrollar el síndrome. Se desconoce si los productos farmacológicos antipsicóticos difieren en su potencial para causar discinesia tardía. Se cree que tanto el riesgo de desarrollar el síndrome como la probabilidad de que se vuelva irreversible aumentan a medida que aumenta la duración del tratamiento y la dosis total acumulada de medicamentos antipsicóticos administrados al paciente. Sin embargo, el síndrome puede desarrollarse, aunque con mucha menos frecuencia, después de períodos de tratamiento relativamente breves a dosis bajas.
No existe un tratamiento conocido para casos establecidos de discinesia tardía, aunque el síndrome puede remitir, parcial o completamente, si se retira el tratamiento antipsicótico. Sin embargo, el tratamiento antipsicótico en sí mismo puede suprimir (o suprimir parcialmente) los signos y síntomas del síndrome y, por lo tanto, posiblemente enmascarar el proceso subyacente de la enfermedad. Se desconoce el efecto que tiene la supresión sintomática sobre el curso a largo plazo del síndrome.
Dadas estas consideraciones, los antipsicóticos deben prescribirse de la manera más probable para minimizar la aparición de discinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico generalmente debe reservarse para pacientes que padecen una enfermedad crónica que, 1) se sabe que responde a los medicamentos antipsicóticos y 2) para quienes los tratamientos alternativos, igualmente efectivos, pero potencialmente menos dañinos no están disponibles o son apropiados. En pacientes que requieren tratamiento crónico, se debe buscar la dosis más pequeña y la menor duración del tratamiento que produzca una respuesta clínica satisfactoria. La necesidad de un tratamiento continuo debe reevaluarse periódicamente. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente con antipsicóticos, se debe considerar la interrupción del fármaco. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento a pesar de la presencia del síndrome.
(Para obtener más información sobre la descripción de la discinesia tardía y su detección clínica, consulte las secciones sobre Información para pacientes y REACCIONES ADVERSAS .)
Se ha sugerido con respecto a las fenotiazinas en general, que las personas que han demostrado una reacción de hipersensibilidad (p. Ej., discrasias sanguíneas, ictericia) a uno puede ser más propenso a demostrar una reacción a los demás. Se debe prestar atención al hecho de que las fenotiazinas son capaces de potenciar los depresores del sistema nervioso central (p. Ej., anestésicos, opiáceos, alcohol, etc.) así como insecticidas de atropina y fósforo. Los médicos deben considerar cuidadosamente el beneficio versus el riesgo cuando tratan trastornos menos graves. Los estudios reproductivos en animales y la experiencia clínica hasta la fecha no han demostrado un efecto teratogénico con Тиодазин. Sin embargo, en vista de la conveniencia de mantener la administración de todos los medicamentos al mínimo durante el embarazo, Тиодазин debe administrarse solo cuando los beneficios derivados del tratamiento exceden los posibles riesgos para la madre y el feto.
Síndrome neuroléptico maligno (SNM)
Se ha informado de un complejo de síntomas potencialmente fatal a veces denominado Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) en asociación con medicamentos antipsicóticos. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autónoma (pulso irregular o presión arterial, taquicardia, diaforesis y disritmias cardíacas).
La evaluación diagnóstica de pacientes con este síndrome es complicada. Al llegar a un diagnóstico, es importante identificar los casos en que la presentación clínica incluye enfermedades médicas graves (p. Ej., neumonía, infección sistémica, etc.) y signos y síntomas extrapiramidales (EPS) no tratados o tratados inadecuadamente. Otras consideraciones importantes en el diagnóstico diferencial incluyen toxicidad anticolinérgica central, accidente cerebrovascular térmico, fiebre del fármaco y patología del sistema nervioso central primario (SNC).
El tratamiento del SNM debe incluir, 1) la interrupción inmediata de los medicamentos antipsicóticos y otros medicamentos que no son esenciales para la terapia concurrente, 2) el tratamiento sintomático intensivo y el monitoreo médico, y 3) el tratamiento de cualquier problema médico grave concomitante para el que haya tratamientos específicos disponibles. No existe un acuerdo general sobre regímenes de tratamiento farmacológico específicos para NMS sin complicaciones
Si un paciente requiere tratamiento con medicamentos antipsicóticos después de la recuperación del SNM, se debe considerar cuidadosamente la posible reintroducción de la terapia con medicamentos. El paciente debe ser monitoreado cuidadosamente, ya que se han informado recurrencias de SNM.
Depresores del sistema nervioso central
Como en el caso de otras fenotiazinas, Тиодазин es capaz de potenciar los depresores del sistema nervioso central (p. Ej., alcohol, anestésicos, barbitúricos, narcóticos, opiáceos, otras drogas psicoactivas, etc.) así como insecticidas de atropina y fósforo. Se ha informado depresión respiratoria severa y paro respiratorio cuando un paciente recibió una fenotiazina y una dosis alta concomitante de un barbitúrico.
PRECAUCIONES
Se han informado leucopenia y / o agranulocitosis e convulsiones convulsivas, pero son poco frecuentes. En pacientes esquizofrénicos con epilepsia, se debe mantener la medicación anticonvulsiva durante el tratamiento con Тиодазин. La retinopatía pigmentaria, que se ha observado principalmente en pacientes que toman dosis más grandes de lo recomendado, se caracteriza por una disminución de la agudeza visual, coloración parduzco de la visión y deterioro de la visión nocturna; El examen del fondo revela depósitos de pigmento. La posibilidad de esta complicación puede reducirse si permanece dentro de los límites recomendados de dosificación.
Cuando los pacientes participan en actividades que requieren un estado de alerta mental completo (p. Ej., conducir) es aconsejable administrar las fenotiazinas con precaución y aumentar la dosis gradualmente. Las pacientes femeninas parecen tener una mayor tendencia a la hipotensión ortostática que los pacientes masculinos. La administración de epinefrina debe evitarse en el tratamiento de la hipotensión inducida por fármacos en vista del hecho de que las fenotiazinas pueden inducir un efecto epinefrino inverso en ocasiones. Si se requiere un vasoconstrictor, los más adecuados son levarterenol y fenilefrina.
Los antipsicóticos elevan los niveles de prolactina; La elevación persiste durante la administración crónica. Los experimentos de cultivo de tejidos indican que aproximadamente un tercio de los cánceres de seno humanos dependen de la prolactina in vitro, un factor de importancia potencial si la prescripción de estos medicamentos se contempla en un paciente con cáncer de seno detectado previamente. Aunque se han informado alteraciones como galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia, la importancia clínica de los niveles elevados de prolactina sérica es desconocida para la mayoría de los pacientes. Se ha encontrado un aumento en las neoplasias mamarias en roedores después de la administración crónica de fármacos neurolépticos. Sin embargo, ni los estudios clínicos ni los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha han demostrado una asociación entre la administración crónica de estos medicamentos y la tumorigénesis mamaria; La evidencia disponible se considera demasiado limitada para ser concluyente en este momento.
En los rangos de dosificación recomendados con clorhidrato de Тиодазин, la mayoría de los efectos secundarios son leves y transitorios.
Sistema nervioso central : La somnolencia puede encontrarse en ocasiones, especialmente cuando se administran grandes dosis temprano en el tratamiento. En general, este efecto tiende a disminuir con la terapia continua o una reducción en la dosis. El pseudoparkinsonismo y otros síntomas extrapiramidales pueden ocurrir pero son poco frecuentes. Se ha informado confusión nocturna, hiperactividad, letargo, reacciones psicóticas, inquietud y dolor de cabeza, pero son extremadamente raras.
Sistema nervioso autónomo : Se ha observado sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento, náuseas, vómitos, diarrea, congestión nasal y palidez.
Sistema endocrino: Se han descrito galactorrea, congestión mamaria, amenorrea, inhibición de la eyaculación y edema periférico.
Piel:La dermatitis y las erupciones cutáneas del tipo urticarial se han observado con poca frecuencia. La fotosensibilidad es extremadamente rara.
Sistema cardiovascular: Trondoдазин produce una prolongación relacionada con la dosis del intervalo QTc, que se asocia con la capacidad de causar arritmias tipo torsade de pointes, una taquicardia ventricular polimórfica potencialmente mortal y muerte súbita (ver ADVERTENCIAS). Se han informado tanto arritmias tipo torsade de pointes como muerte súbita en asociación con Тиодазин. No se ha establecido una relación causal entre estos eventos y la terapia con TPNM, pero, dada la capacidad de TNMDAZAN para prolongar el intervalo QTc, tal relación es posible. Se han informado otros cambios en el ECG (ver Derivados de fenotiazina: efectos cardiovasculares).
Otro: Se han notificado casos raros descritos como hinchazón parótida después de la administración de Тиодазин.
Informes de introducción posterior: Estos son informes voluntarios de eventos adversos asociados temporalmente con Тиодазин que se recibieron desde su comercialización, y puede no haber una relación causal entre el uso de Тиодазин y estos eventos: priapismo.
Derivados de fenotiazina : Cabe señalar que la eficacia, las indicaciones y los efectos adversos han variado con las diferentes fenotiazinas. Se ha informado que la vejez reduce la tolerancia a las fenotiazinas. Los efectos secundarios neurológicos más comunes en estos pacientes son parkinsonismo y acatisia. Parece haber un mayor riesgo de agranulocitosis y leucopenia en la población geriátrica. El médico debe tener en cuenta que lo siguiente ha ocurrido con una o más fenotiazinas y debe considerarse cada vez que se usa uno de estos medicamentos:
Reacciones autonómicas :Miosis, obstipación, anorexia, íleo paralítico.
Reacciones cutáneas : Eritema, dermatitis exfoliativa, dermatitis de contacto.
Discrasias de sangre : Agranulocitosis, leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia, anemia, anemia aplásica, pancitopenia.
Reacciones alérgicas: Fiebre, edema laríngeo, edema angioneurótico, asma.
Hepatotoxicidad : Ictericia, estasis biliar.
Efectos cardiovasculares: Se han observado cambios en la porción terminal del electrocardiograma para incluir la prolongación del intervalo QT, la depresión y la inversión de la onda T, y la aparición de una onda tentativamente identificada como una onda T bífida o una onda U en pacientes que reciben fenotiazinas, incluyendo Тиодазин. Hasta la fecha, estos parecen deberse a una repolarización alterada, no relacionada con el daño miocárdico, y reversible. No obstante, la prolongación significativa del intervalo QT se ha asociado con arritmias ventriculares graves y muerte súbita (ver ADVERTENCIAS). Se ha informado de hipotensión, que rara vez resulta en paro cardíaco.
Síntomas extrapiramidales: Akathisia, agitación, inquietud motora, reacciones distónicas, trismus, tortícolis, opistótono, crisis oculogíricas, temblor, rigidez muscular, acinesia.
Discinesia tardía :El uso crónico de antipsicóticos puede estar asociado con el desarrollo de discinesia tardía. Las características más destacadas de este síndrome se describen en el ADVERTENCIAS sección y posteriormente.
El síndrome se caracteriza por movimientos involuntarios coreoatetoides que involucran de diversas maneras la lengua, la cara, la boca, los labios o la mandíbula (p. Ej., protuberancia de la lengua, hinchazón de las mejillas, fruncir la boca, movimientos de masticación), tronco y extremidades. La gravedad del síndrome y el grado de deterioro producido varían ampliamente.
El síndrome puede volverse clínicamente reconocible durante el tratamiento, después de la reducción de la dosis o al retirar el tratamiento. Los movimientos pueden disminuir en intensidad y pueden desaparecer por completo si se retiene el tratamiento adicional con antipsicóticos. En general, se cree que la reversibilidad es más probable después de la exposición antipsicótica a corto y largo plazo. En consecuencia, la detección temprana de discinesia tardía es importante. Para aumentar la probabilidad de detectar el síndrome lo antes posible, la dosis del fármaco antipsicótico debe reducirse periódicamente (si es clínicamente posible) y el paciente debe observarse para detectar signos del trastorno. Esta maniobra es crítica, ya que los antipsicóticos pueden enmascarar los signos del síndrome.
Síndrome neuroléptico maligno (SNM) : El uso crónico de antipsicóticos puede estar asociado con el desarrollo del síndrome neuroléptico maligno. Las características más destacadas de este síndrome se describen en el ADVERTENCIAS sección y posteriormente. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autónoma (pulso irregular o presión arterial, taquicardia, diaforesis y disritmias cardíacas).
Perturbaciones endocrinas :Irregularidades menstruales, libido alterada, ginecomastia, lactancia, aumento de peso, edema. Se han informado pruebas de embarazo falsas positivas.
Perturbaciones urinarias : Retención, incontinencia.
Otros: Hiperpirexia. Se han informado efectos conductuales sugestivos de una reacción paradójica. Estos incluyen emoción, sueños extraños, agravamiento de psicosis y estados de confusión tóxicos. Más recientemente, un síndrome peculiar de piel y ojos ha sido reconocido como un efecto secundario después del tratamiento a largo plazo con fenotiazinas. Esta reacción está marcada por la pigmentación progresiva de áreas de la piel o conjuntiva y / o acompañada de decoloración de la esclerótica y la córnea expuestas. También se han informado opacidades de la lente anterior y la córnea descritas como de forma irregular o estelada. Síndrome sistémico similar al lupus eritematoso.
Muchos de los síntomas observados son extensiones de los efectos secundarios descritos en REACCIONES ADVERSAS . La toxicidad cardíaca puede ser tóxica en sobredosis, y la toxicidad cardíaca es especialmente preocupante. Se recomienda la monitorización frecuente de ECG y signos vitales de pacientes con sobredosis. La observación durante varios días puede ser necesaria debido al riesgo de efectos retardados.
Signos y síntomas
Los efectos y complicaciones clínicas de una sobredosis aguda con fenotiazinas pueden incluir:
Cardiovascular: Arritmias cardíacas, hipotensión, shock, cambios de ECG, aumento de los intervalos QT y PR, cambios inespecíficos de las ondas ST y T, bradicardia, taquicardia sinusal, bloqueo auriculoventricular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsade de pointes, depresión miocárdica.
Sistema nervioso central : Sedación, efectos extrapiramidales, confusión, agitación, hipotermia, hipertermia, inquietud, convulsiones, areflexia, coma.
Sistema nervioso autónomo : Midriasis, miosis, piel seca, boca seca, congestión nasal, retención urinaria, visión borrosa.
Respiratorio: Depresión respiratoria, apnea, edema pulmonar.
Gastrointestinal: Hipomotilidad, estreñimiento, íleo.
Renal: Oliguria, uremia.
La dosis tóxica y los rangos de concentración sanguínea para las fenotiazinas no se han establecido firmemente. Se ha sugerido que el rango de concentración de sangre tóxica para Тиодазин comienza en 1 mg / dL, y de 2 a 8 mg / dL es el rango de concentración letal.
Tratamiento
Se debe establecer y mantener una vía aérea. Se debe garantizar una oxigenación y ventilación adecuadas.
La monitorización cardiovascular debe comenzar de inmediato y debe incluir una monitorización electrocardiográfica continua para detectar posibles arritmias. El tratamiento puede incluir una o más de las siguientes intervenciones terapéuticas: corrección de anomalías electrolíticas y equilibrio ácido-base, lidocaína, fenitoína, isoproterenol, estimulación ventricular y desfibrilación. La disopiramida, la procainamida y la quinidina pueden producir efectos de prolongación del intervalo QT aditivos cuando se administran a pacientes con sobredosis aguda de Тиодазин y deben evitarse (ver ADVERTENCIAS y
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