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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 22.03.2022
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Está indicado, en combinación con otros medicamentos de quimioterapia:
- con o sin irradiación corporal total (TBI), como tratamiento acondicionador antes del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas alogénicas o autólogas (HPCT) en enfermedades hematológicas en pacientes adultos y pediátricos;
- cuando la quimioterapia de dosis altas con soporte de HPCT es apropiada para el tratamiento de tumores sólidos en pacientes adultos y pediátricos.
La consecuencia del tratamiento con tiotepa a la dosis y el horario recomendados es la mielosupresión profunda, que ocurre en todos los pacientes. Se puede desarrollar granulocitopenia severa, trombocitopenia, anemia o cualquier combinación de las mismas. Los recuentos sanguíneos completos frecuentes, incluidos los recuentos diferenciales de glóbulos blancos y los recuentos de plaquetas, deben realizarse durante el tratamiento y hasta que se logre la recuperación. El soporte de plaquetas y glóbulos rojos, así como el uso de factores de crecimiento como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), deben emplearse según lo indicado médicamente. Se recomiendan recuentos diarios de glóbulos blancos y recuentos de plaquetas durante la terapia con tiotepa y después del trasplante durante al menos 30 días.
El uso profiláctico o empírico de antiinfecciosos (bacterianos, fúngicos, virales) debe considerarse para la prevención y el tratamiento de infecciones durante el período neutropénico.
Thiotepa no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que la tiotepa se metaboliza principalmente a través del hígado, se debe tener precaución cuando se usa tiotepa en pacientes con insuficiencia preexistente de la función hepática, especialmente en aquellos con insuficiencia hepática grave. Cuando se trata a dichos pacientes, se recomienda controlar regularmente la transaminasa sérica, la fosfatasa alcalina y la bilirrubina después del trasplante, para detectar temprano la hepatotoxicidad.
Los pacientes que han recibido radioterapia previa, mayor o igual a tres ciclos de quimioterapia o trasplante de células progenitoras previo pueden tener un mayor riesgo de enfermedad venooclusiva hepática.
Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas, y la función cardíaca se debe controlar regularmente en pacientes que reciben tiotepa.
Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de enfermedades renales y se debe considerar la monitorización periódica de la función renal durante el tratamiento con tiotepa.
La tiotepa puede inducir toxicidad pulmonar que puede ser aditiva a los efectos producidos por otros agentes citotóxicos (busulfán, fludarabina y ciclofosfamida).
La irradiación cerebral previa o la irradiación craneospinal pueden contribuir a reacciones tóxicas graves (p. Ej. encefalopatía).
El aumento del riesgo de una neoplasia maligna secundaria con tiotepa, un carcinógeno conocido en humanos, debe explicarse al paciente.
No se recomienda el uso concomitante con vacunas vivas atenuadas (excepto las vacunas contra la fiebre amarilla), fenitoína y fosfenitoína.
Thiotepa no debe administrarse simultáneamente con ciclofosfamida cuando ambos medicamentos están presentes en el mismo tratamiento acondicionador. Se debe administrar Тепадина después de completar cualquier infusión de ciclofosfamida.
Durante el uso concomitante de tiotepa e inhibidores de CYP2B6 o CYP3A4, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente clínicamente.
Como la mayoría de los agentes alquilantes, la tiotepa puede afectar la fertilidad masculina o femenina. Los pacientes varones deben buscar la criopreservación de los espermatozoides antes de comenzar la terapia y no deben engendrar un hijo mientras reciben tratamiento y durante el año posterior a la interrupción del tratamiento.
La capacidad para conducir y utilizar máquinas. Es probable que ciertas reacciones adversas de tiotepa como mareos, dolor de cabeza y visión borrosa puedan afectar estas funciones.
Absorción
Thiotepa se absorbe de manera poco confiable del tracto gastrointestinal: la inestabilidad ácida evita que la tiotepa se administre por vía oral.
Distribución
Thiotepa es un compuesto altamente lipofílico. Después de la administración intravenosa, las concentraciones plasmáticas de la sustancia activa se ajustan a un modelo de dos compartimentos con una fase de distribución rápida. El volumen de distribución de tiotepa es grande y se ha informado que oscila entre 40.8 l / m2 a 75 l / m2, indicando distribución al agua corporal total. El volumen aparente de distribución de tiotepa parece independiente de la dosis administrada. La fracción no unida a las proteínas en el plasma es del 70-90%; Se ha informado una unión insignificante de tiotepa a gamma globulina y una unión mínima a la albúmina (10-30%).
Después de la administración intravenosa, la exposición al medicamento contra el LCR es casi equivalente a la lograda en plasma; La proporción media de AUC en LCR a plasma para tiotepa es de 0,93. El LCR y las concentraciones plasmáticas de TEPA, el primer metabolito activo informado de tiotepa, exceden las concentraciones del compuesto original.
Biotransformación
Thiotepa sufre un metabolismo hepático rápido y extenso y se pueden detectar metabolitos en la orina dentro de 1 hora después de la infusión. Los metabolitos son agentes alquilantes activos, pero el papel que desempeñan en la actividad antitumoral de la tiotepa aún no se ha dilucidado. Thiotepa sufre desulfuración oxidativa a través de las familias de isoenzimas CYP2B y CYP3A del citocromo P450 al metabolito principal y activo TEPA (trietilenfosforamida). La cantidad total excretada de tiotepa y sus metabolitos identificados representan el 54-100% de la actividad alquilante total, lo que indica la presencia de otros metabolitos alquilantes. Durante la conversión de conjugados GSH a conjugados de N-acetilcisteína, se forman GSH, cisteinilglicina y conjugados de cisteína. Estos metabolitos no se encuentran en la orina y, si se forman, probablemente se excretan en la bilis o como metabolitos intermedios que se convierten rápidamente en teriotepa-mercaptura.
Eliminación
El aclaramiento total de tiotepa varió de 11.4 a 23.2 l / h / m2 La vida media de eliminación varió de 1.5 a 4.1 horas. Los metabolitos identificados TEPA, monoclorotepa y teriotepa-mercapturato se excretan en la orina. La excreción urinaria de tiotepa y TEPA está casi completa después de 6 y 8 horas respectivamente. La recuperación urinaria media de tiotepa y sus metabolitos es del 0,5% para el medicamento sin cambios y la monoclorotepa, y del 11% para TEPA y el tercapturato de tiotepa.
Linealidad / no linealidad
No hay evidencia clara de saturación de los mecanismos de eliminación metabólica a altas dosis de tiotepa.
Poblaciones especiales
Población pediátrica
La farmacocinética de la dosis alta de tiotepa en niños entre 2 y 12 años de edad no parece variar de las reportadas en niños que reciben 75 mg / m2 o adultos que reciben dosis similares.
Insuficiencia renal
No se han evaluado los efectos de la insuficiencia renal en la eliminación de tiotepa.
Insuficiencia hepática
No se han evaluado los efectos de la insuficiencia hepática sobre el metabolismo y la eliminación de tiotepa.
Preparación de Тепадина
Se deben considerar los procedimientos para la manipulación y eliminación adecuadas de medicamentos contra el cáncer. Todos los procedimientos de transferencia requieren un estricto cumplimiento de las técnicas asépticas, preferiblemente empleando una campana de seguridad de flujo laminar vertical.
Al igual que con otros compuestos citotóxicos, se debe tener precaución en el manejo y preparación de soluciones Тепадина para evitar el contacto accidental con la piel o las membranas mucosas. Pueden ocurrir reacciones tópicas asociadas con la exposición accidental a tiotepa. De hecho, se recomienda el uso de guantes para preparar la solución para perfusión. Si la solución de tiotepa entra en contacto accidentalmente con la piel, la piel debe lavarse inmediata y completamente con agua y jabón. Si tiotepa entra en contacto accidentalmente con las membranas mucosas, deben enjuagarse completamente con agua.
Reconstitución
Se debe reconstituir con 10 ml de agua estéril para inyección.
Usando una jeringa equipada con una aguja, extraiga asépticamente 10 ml de agua estéril para inyección.
Inyecte el contenido de la jeringa en el vial a través del tapón de goma.
Retire la jeringa y la aguja y mezcle manualmente mediante inversiones repetidas.
Solo se deben utilizar soluciones incoloras, sin partículas. Las soluciones reconstituidas ocasionalmente pueden mostrar opalescencia; tales soluciones aún pueden ser administradas.
Dilución adicional en la bolsa de infusión
La solución reconstituida es hipotónica y debe diluirse más antes de la administración con 500 ml de cloruro de sodio 9 mg / ml (0.9%) solución inyectable (1000 ml si la dosis es superior a 500 mg) o con un volumen apropiado de cloruro de sodio 9 mg / ml (0.9%) para obtener una concentración final de Тепадина entre 0.5 y 1 mg / ml.
Administración
La solución de infusión de Тепадина debe inspeccionarse visualmente para detectar partículas antes de la administración. Las soluciones que contienen un precipitado deben desecharse.
Antes y después de cada infusión, la línea del catéter permanente debe enjuagarse con aproximadamente 5 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%).
La solución de infusión debe administrarse a pacientes que utilicen un equipo de infusión equipado con un filtro en línea de 0.2 µm. El filtrado no altera la potencia de la solución.
Eliminación
Tепадина es para un solo uso.
Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.